乳腺癌靶向治療的臨床進(jìn)展和未來(lái)

徐兵河

乳腺癌靶向治療的臨床進(jìn)展和未來(lái)

徐兵河

徐兵河教授，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師?，F(xiàn)任國(guó)家癌癥中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科主任、國(guó)家抗腫瘤藥物臨床研究中心（GCP中心）副主任，兼任中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)常務(wù)理事、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)主任委員、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤藥物臨床研究專(zhuān)業(yè)委員會(huì)主任委員（候任）、北京乳腺病防治學(xué)會(huì)理事長(zhǎng)、國(guó)家藥典委員會(huì)委員、國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局新藥審評(píng)專(zhuān)家、國(guó)家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專(zhuān)項(xiàng)論證委員會(huì)成員，國(guó)家科技重大專(zhuān)項(xiàng)、國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)、中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)評(píng)審專(zhuān)家等職。擔(dān)任《中國(guó)腫瘤臨床與康復(fù)》副總編輯、《中華乳腺病雜志》副總編輯、Transla?tional Cancer Research副主編、The International Journal of Biological Markers等10余種國(guó)內(nèi)外期刊編委。以第一或通訊作者發(fā)表論文302篇，其中SCI論文78篇。主編《乳腺癌》等專(zhuān)著以及普通高等學(xué)校教材8部。獲得全國(guó)優(yōu)秀著作一等獎(jiǎng)以及中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)、中國(guó)藥學(xué)會(huì)、教育部、北京市等多項(xiàng)科技進(jìn)步獎(jiǎng)。

靶向治療是乳腺癌最重要的治療手段之一。近年來(lái)針對(duì)不同亞型乳腺癌開(kāi)發(fā)了越來(lái)越多的分子靶向治療藥物，這些藥物的臨床應(yīng)用改善了乳腺癌的治療效果，并不斷改變?nèi)橄侔┑呐R床實(shí)踐過(guò)程。如何克服腫瘤的耐藥性以及開(kāi)發(fā)出能夠超越傳統(tǒng)靶向藥物療效的新藥是今后的重要研究方向。

乳腺癌 人表皮生長(zhǎng)因子受體2 激素受體 靶向治療

乳腺癌的內(nèi)科治療包括化療、內(nèi)分泌治療和靶向治療。近年來(lái)，乳腺癌靶向治療成為臨床研究熱點(diǎn)，其臨床應(yīng)用顯著提高了乳腺癌的治療效果。

1 激素受體陽(yáng)性乳腺癌的內(nèi)分泌靶向治療

乳腺癌內(nèi)分泌治療效果與雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）密切相關(guān)，內(nèi)分泌藥物如他莫昔芬（tamoxifen，TAM）、氟維司群、第三代芳香化酶抑制劑（aromatase inhibi?tors，AIs）通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制ER、降解ER或抑制雌激素的合成而達(dá)到治療作用，因此內(nèi)分泌治療被認(rèn)為是最早的“靶向治療”。

近二十年以來(lái)，新的內(nèi)分泌治療藥物的開(kāi)發(fā)、內(nèi)分泌藥物聯(lián)合靶向藥物顯著提高了乳腺癌內(nèi)分泌治療效果。

TAnDEM研究比較了曲妥珠單抗聯(lián)合阿那曲唑與單用阿那曲唑治療ER和人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）的療效，結(jié)果顯示，聯(lián)合組總生存期顯著延長(zhǎng)。另一項(xiàng)相似的研究結(jié)果顯示，與單用來(lái)曲唑相比，來(lái)曲唑聯(lián)合拉帕替尼組患者的無(wú)進(jìn)展生存期（progressive free survival，PFS）明顯延長(zhǎng)［1］。BOLERO-2試驗(yàn)對(duì)724例絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性、HER-2陰性經(jīng)其他AI治療進(jìn)展的MBC患者，隨機(jī)分為依西美坦聯(lián)合依維莫司組及單藥依西美坦組。結(jié)果顯示，兩組中位無(wú)進(jìn)展生存期（median progressive free survival，mPFS）分別為11.0、4.1個(gè)月（P＜0.001）［2］。

內(nèi)分泌治療療效真正的突破是CDK4/6抑制劑的臨床應(yīng)用。2016年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)和歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)陸續(xù)公布了PALO?MA-2［3］和 MONALEESA-2［4］兩大重磅Ⅲ期臨床研究的結(jié)果。這兩項(xiàng)研究分別比較了CDK4/6抑制劑pal?bociclib、ribociclib聯(lián)合來(lái)曲唑與單用來(lái)曲唑治療HR陽(yáng)性、HER-2陰性絕經(jīng)后MBC的療效。結(jié)果顯示，與來(lái)曲唑單藥對(duì)比，CDK4/6抑制劑聯(lián)合來(lái)曲唑治療較大幅度地提高了mPFS。palbociclib聯(lián)合來(lái)曲唑一線治療將mPFS延長(zhǎng)10.3個(gè)月（mPFS分別為24.8、14.5個(gè)月，P＜0.001）；ribociclib聯(lián)合來(lái)曲唑在兩年的中期隨訪時(shí)尚未達(dá)到mPFS，較對(duì)照組來(lái)曲唑單藥（mPFS為14.7個(gè)月）降低腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)44%（HR=0.56，P＜0.000 1）。在中位隨訪18個(gè)月后，ribociclib組和安慰劑組的PFS率分別為63.0%與42.2%［5］。

ER下調(diào)劑氟維司群多年來(lái)一直用于MBC的二線治療。有研究比較了氟維司群和阿那曲唑一線治療462例絕經(jīng)后ER陽(yáng)性乳腺癌患者的療效［6］，結(jié)果顯示，氟維司群和阿那曲唑組患者的mPFS分別為16.6、13.8個(gè)月（P=0.048 6），在無(wú)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的亞組中，氟維司群較阿那曲唑治療mPFS延長(zhǎng)了近10個(gè)月（22.3個(gè)月vs.13.8個(gè)月），降低腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)達(dá)41%。而在有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者中，兩組之間無(wú)顯著差異。

約30%HR陽(yáng)性乳腺癌對(duì)內(nèi)分泌治療原發(fā)耐藥，而幾乎全部患者在后續(xù)治療中會(huì)繼發(fā)耐藥。如何逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌治療耐藥已成為近年來(lái)研究焦點(diǎn)。有研究報(bào)告了氟維司群聯(lián)合CDK4/6抑制劑palbociclib治療HR+晚期乳腺癌的隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期研究［7］，并在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了研究結(jié)果［8］。521例入組患者均為輔助內(nèi)分泌治療耐藥，結(jié)果顯示，氟維司群聯(lián)合palbociclib較單藥氟維司群組顯著改善PFS（9.2個(gè)月vs.3.8個(gè)月，P＜0.000 1），聯(lián)合組較對(duì)照組臨床獲益率（CBR）也顯著提高（34%vs.19%，P=0.000 4）。繼palbociclib聯(lián)合來(lái)曲唑研究之后，PALOMA 3研究再次證明CDK4/6抑制劑與內(nèi)分泌藥物聯(lián)合可能成為逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥的新模式。

2 HER-2陽(yáng)性乳腺癌的靶向治療

1986年，加州大學(xué)洛杉磯分校的腫瘤學(xué)家Slamon通過(guò)HER-2-DNA探針，發(fā)現(xiàn)在部分乳腺癌標(biāo)本中存在HER-2基因高度擴(kuò)增，并發(fā)現(xiàn)擴(kuò)增的乳腺癌往往侵襲性更強(qiáng)，更容易轉(zhuǎn)移，臨床預(yù)后差，隨后這一結(jié)果發(fā)表在1987年的Science雜志上。1988年，基因泰克公司的科學(xué)家成功地生產(chǎn)了HER-2鼠源性抗體；1990年，生產(chǎn)出完全人源化的HER-2抗體，被命名為曲妥珠單抗。1992年，Slamon開(kāi)始了曲妥珠單抗的臨床試驗(yàn)。1995年，基因泰克公司發(fā)起了3項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)以驗(yàn)證曲妥珠單抗的療效，其中最為關(guān)鍵的是H0648g試驗(yàn)，469例MBC患者隨機(jī)分配到曲妥珠單抗聯(lián)合化療（多柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺或紫杉醇）組或單用化療組。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組的療效顯著優(yōu)于單獨(dú)化療組?？偩徑饴视?2%提高到50%，中位生存期由20.3個(gè)月延長(zhǎng)至25.1個(gè)月［9］?；诖搜芯?，同年9月25日美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了曲妥珠單抗用于治療HER-2陽(yáng)性MBC，這是第一個(gè)用于治療實(shí)體腫瘤的分子靶向藥物。

2002年，HERA、BCIRG-006、NSABP B-31和N-9831等4項(xiàng)大型的國(guó)際多中心研究啟動(dòng)，以觀察曲妥珠單抗對(duì)于HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者術(shù)后輔助治療的療效。超過(guò)13 000例患者參與，結(jié)果表明曲妥珠單抗1年輔助治療能夠顯著降低患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，帶來(lái)生存獲益［10］。此后又進(jìn)行了曲妥珠單抗新輔助治療的一系列探索，其中NOAH研究是一項(xiàng)曲妥珠單抗新輔助治療Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究。235例HER-2陽(yáng)性局部晚期乳腺癌和炎性乳腺癌患者隨機(jī)分入曲妥珠單抗聯(lián)合化療或單純化療組。結(jié)果顯示，化療聯(lián)合曲妥珠單抗能顯著提高病理完全緩解率（pathologic complete response，PCR）（38.5%vs.19.5%）和3年無(wú)事件生存率（event-free survival，EFS）（71%vs.56%）［11］。

從HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌的解救治療到可手術(shù)乳腺癌的輔助治療，再到新輔助治療，曲妥珠單抗與多種藥物聯(lián)合均顯示可改變HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者的預(yù)后。從而奠定了其在HER-2陽(yáng)性乳腺癌治療中“金標(biāo)準(zhǔn)”的地位。

HER-2陽(yáng)性早期乳腺癌，即使接受含有曲妥珠單抗方案輔助治療仍有部分患者會(huì)發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。Chan等［12］報(bào)告了曲妥珠單抗1年后序貫來(lái)那替尼1年對(duì)比單用曲妥珠單抗1年用于HER-2陽(yáng)性乳腺癌術(shù)后輔助治療的Ⅲ期臨床研究（ExteNET研究）結(jié)果。中位隨訪24個(gè)月，兩組患者無(wú)浸潤(rùn)乳腺癌生存期分別為70個(gè)月和109個(gè)月（P=0.009 1），2年無(wú)浸潤(rùn)性乳腺癌生存率分別為93.0%和91.6%。該研究5年無(wú)侵襲性疾病生存（IDFS）和總生存期（OS）結(jié)果值得期待，如能延續(xù)生存優(yōu)勢(shì)，曲妥株單抗序貫來(lái)那替尼有望成為第一個(gè)抗HER-2雙靶向輔助治療方案。

拉帕替尼是一種可逆的小分子HER1/HER-2雙重抑制劑，能同時(shí)抑制受體自身磷酸化，阻斷下游信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。有研究發(fā)現(xiàn)［13］，拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱較單獨(dú)應(yīng)用卡培他濱可使中位疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）和PFS明顯延長(zhǎng)。但拉帕替尼在晚期乳腺癌一線治療和輔助治療與曲妥珠單抗頭對(duì)頭比較的臨床試驗(yàn)中，均未取得陽(yáng)性結(jié)果。COMPLETE試驗(yàn)結(jié)果顯示［14］，曲妥珠單抗+紫杉醇一線治療優(yōu)于拉帕替尼+紫杉醇，PFS分別為11.4個(gè)月和8.8個(gè)月（P=0.003）。

Harbeck等［15］比較了阿法替尼聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱（na?velbine，NVB）與繼續(xù)曲妥珠單抗聯(lián)合NVB的療效，該研究入組的是曲妥珠單抗輔助治療后12個(gè)月復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或晚期一線曲妥珠單抗治療6個(gè)月內(nèi)進(jìn)展的HER-2陽(yáng)性MBC患者。24個(gè)月的中期分析結(jié)果顯示，阿法替尼聯(lián)合NVB與曲妥珠單抗聯(lián)合NVB組的mPFS相似（5.5個(gè)月vs.5.6個(gè)月），阿法替尼組中位生存期（median overall survival，mOS）更短（20.5個(gè)月vs.28.6個(gè)月，HR=1.48），且耐受性更差。由于阿法替尼聯(lián)合NVB治療安全性及療效評(píng)估更差，該研究提前終止。該研究結(jié)果提示，曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的方案仍是曲妥珠單抗治療進(jìn)展的HER-2陽(yáng)性MBC的重要選擇之一。

帕妥珠單抗是第2個(gè)以HER-2為靶點(diǎn)的人源化單克隆抗體，可與HER-2胞外區(qū)（ECDⅡ）結(jié)合，抑制二聚體形成，阻斷信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。CLEOPATRA［16］為帕妥珠單抗、曲妥珠單抗與多西他賽聯(lián)合化療治療HER-2陽(yáng)性MBC的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)。結(jié)果顯示，曲妥珠單抗+多西他賽（TH）組和曲妥珠單抗+多西他賽+帕妥珠單抗（THP）組患者的PFS分別為12.4個(gè)月與18.7個(gè)月（HR=0.69，P＜0.000 1），TH組mOS為37.6個(gè)月，THP組mOS尚未到達(dá)（HR=0.66，P=-0.000 8）。2012年6月FDA批準(zhǔn)多西他賽聯(lián)合曲妥珠單抗和帕妥珠單抗方案用于HER-2陽(yáng)性MBC的一線治療。

抗體藥物耦聯(lián)物是一類(lèi)新型的抗腫瘤藥物，由細(xì)胞毒藥物、單克隆抗體以及連接結(jié)構(gòu)組成。其代表性藥物trastuzumab emtansine（T-DM1）由曲妥珠單抗、SMMC連接以及化療藥物美坦新（maytansine）派生物（DM1）組成。EMILIA試驗(yàn)［17］是T-DM1關(guān)鍵性的Ⅲ期研究，目的在于評(píng)價(jià)T-DM1對(duì)比拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱治療既往接受紫杉醇和曲妥珠單抗治療失敗的HER-2陽(yáng)性MBC患者的安全性和有效性。結(jié)果表明，T-DM1單藥治療較拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱顯著延緩疾病進(jìn)展，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。mPFS分別為9.6個(gè)月與6.4個(gè)月（P＜0.001），mOS分別為30.9個(gè)月和25.1個(gè)月（P＜0.001），客觀有效率分別為43.6%和30.8%（P＜0.001）。T-DM1組患者3～4級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生率較拉帕替尼組低（41%vs.57%），而血小板減少和血清轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率在T-DM1組要高，腹瀉、惡心、嘔吐、皮疹的發(fā)生率則在拉帕替尼組高。基于該研究結(jié)果，2013年2月美國(guó)FDA批準(zhǔn)該藥上市，用于治療既往接受過(guò)曲妥珠單抗及紫杉醇治療失敗的HER-2陽(yáng)性MBC患者的二線治療。

2015年ASCO報(bào)告了MARIANNEⅢ期臨床研究結(jié)果［18］。1 095例患者被隨機(jī)分為曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類(lèi)（HT）、T-DM1或T-DM1聯(lián)合帕妥珠單抗（TDM1+P）3組治療。每組中都有約31%的患者在（新）輔助治療時(shí)接受過(guò)抗HER-2靶向治療。結(jié)果顯示，T-DM1+P組的PFS并不優(yōu)于HT組和T-DM1組（15.2個(gè)月vs.13.7個(gè)月vs.14.1個(gè)月），各組間的總生存率相近。該研究表明，T-DM1尚不能成為HER-2陽(yáng)性晚期乳腺癌一線治療標(biāo)準(zhǔn)藥物。

依維莫司是哺乳動(dòng)物西羅莫司（雷帕霉素）靶點(diǎn)（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑。臨床上主要用于移植后的器官排異排斥反應(yīng)，但其在乳腺癌治療中也能發(fā)揮重要作用。2013年ASCO會(huì)議報(bào)告的BOLERO-3研究［19］是一項(xiàng)Ⅲ期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的多中心臨床研究，該研究比較每周曲妥珠單抗+長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合或不聯(lián)合依維莫司治療曲妥珠單抗耐藥的晚期乳腺癌的療效。結(jié)果顯示，依維莫司聯(lián)合曲妥珠單抗+化療組較不含依維莫司組降低腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)22%（P=0.006 7），OS結(jié)果因隨診時(shí)間較短，尚未顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但兩組患者的OS曲線表現(xiàn)了明顯的分離趨勢(shì)。研究者認(rèn)為，依維莫司聯(lián)合每周給藥的曲妥珠單抗+長(zhǎng)春瑞濱方案是合理的治療選擇，可以在臨床上推薦；但還不能肯定該研究能否為患者帶來(lái)總生存獲益；對(duì)于激素受體陽(yáng)性，或未經(jīng)曲妥珠單抗治療的患者，含依維莫司的方案并不能使患者顯著獲益，因此針對(duì)這類(lèi)人群在選擇含依維莫司方案治療時(shí)，尚需慎重。

3 三陰性乳腺癌的靶向治療

三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TN?BC）存在DNA損傷修復(fù)異常?；蚪M的完整性和細(xì)胞的存活依賴于DNA的修復(fù)，而多聚ADP-核糖聚合酶-1（poly ADP-ribosepolymerase-1，PARP-1）是細(xì)胞增殖和DNA修復(fù)的重要酶，參與DNA單鏈斷裂的修復(fù)，尤其在乳腺癌功能失調(diào)，同源重組修復(fù)途徑缺陷的腫瘤細(xì)胞中發(fā)揮重要作用。因此將PARP-1抑制劑用于乳腺癌基因缺陷細(xì)胞后可致細(xì)胞死亡。理論上講，PARP-1抑制劑聯(lián)合鉑類(lèi)對(duì)TNBC有協(xié)同作用。但既往有關(guān)PARP抑制劑iniparib的Ⅲ期研究結(jié)果較差。目前inibparib和其他PARP-1抑制劑，如BSI-201、AZD2281等主要集中在BRAC1/2基因突變的乳腺癌中進(jìn)行研究。

4 展望

隨著乳腺癌分子生物學(xué)的研究進(jìn)展，針對(duì)不同亞型乳腺癌涌現(xiàn)了越來(lái)越多的分子靶向治療藥物，這些藥物的臨床應(yīng)用大大提高了乳腺癌的治療效果，并不斷改變?nèi)橄侔┑呐R床實(shí)踐。

針對(duì)HER陽(yáng)性乳腺癌，開(kāi)發(fā)能夠超越曲妥珠單抗的新型靶向治療藥物或方案，進(jìn)一步克服或逆轉(zhuǎn)HR陽(yáng)性乳腺癌內(nèi)分泌治療的耐藥性，發(fā)揮不同藥物的協(xié)同抗腫瘤作用，以及深入研究TNBC的發(fā)病機(jī)制與分子亞型，探索針對(duì)不同分子亞型的治療方法，這些都是未來(lái)乳腺癌靶向治療的重要研究方向。

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[17]Pegram MD,Blackwell K,Miles D,et al.Primary results from EMILIA,a phaseⅢstudy of trastuzumab emtansine(T-DM1)versus capecitabine(X)and lapatinib(L)in HER-2-positive locally advanced or metastatic breast cancer(MBC)previously treatedwithtrastuzumab(T)and a taxane[J].J Clin Oncol,2012,30(14 Suppl):98.

[18]Ellis PA,Barrios CH,Eiermann W,et al.PhaseⅢ,randomized study of trastuzumab emtansine(T-DM1){+/-}pertuzumab(P)vs trastuzumab+taxane(HT)for first-line treatment of HER-2-positive MBC:primary results from the MARIANNE study[J].J Clin Oncol,2015,33(suppl):Abstract 507.

[19]O'Regan R,Ozguroglu M,Andre F,et al.PhaseⅢ,randomized,doubleblind,placebo-controlled multicenter trial of daily everolimus plus weekly trastuzumab and vinorelbine in trastuzumab-resistant,advanced breast cancer(BOLERO-3)[J].J Clin Oncol,2013,31(15 Suppl):505.

（2017-02-03收稿）

（2017-03-24修回）

（編輯：鄭莉 校對(duì)：孫喜佳）

Clinical progress and future of targeted therapy for breast cancer

Binghe XU

Binghe XU;E-mail:xubinghe@csco.org.cn

Targeted therapy is one of the most important treatments for breast cancer.In recent years,an increasing number of targeted therapeutic drugs have been developed for different subtypes of breast cancer.The clinical application of these drugs has greatly improved the efficacy and changed the clinical practice for breast cancer.Overcoming drug resistance and developing new drugs that can go beyond the efficacy of traditional targeted drugs are two of the most important research directions in the future.

breast cancer,human epidermal growth factor receptor-2,hormonal receptor,targeted therapy

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.13.121

國(guó)家癌癥中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院、北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科（北京市100021）

徐兵河 xubinghe@csco.org.cn

Department of Medical Oncology,National Cancer Center/Cancer Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing 100021,China