免疫受損人群的潛伏性結(jié)核感染篩查和預(yù)防性治療

阮巧玲 黃希田 劉雪峰 蔡麗敏 邵凌云 張文宏

?

·綜述·

免疫受損人群的潛伏性結(jié)核感染篩查和預(yù)防性治療

阮巧玲 黃希田 劉雪峰 蔡麗敏 邵凌云 張文宏

免疫受損人群的潛伏性結(jié)核感染(latent tuberculosis infection，LTBI)篩查和預(yù)防是控制結(jié)核病的重要挑戰(zhàn)之一。免疫受損人群中，人類免疫缺陷病毒感染者、免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病患者、移植候選人及移植患者等是結(jié)核病易感人群，對高風險人群進行靶向LTBI篩查是進行預(yù)防性治療的前提。γ干擾素釋放試驗和結(jié)核菌素皮膚試驗在不同類型的免疫抑制人群中診斷潛伏性結(jié)核感染的能力存在異質(zhì)性，因此選擇合適的篩查策略尤其重要。對LTBI診斷試驗陽性者進行預(yù)防性治療可以降低發(fā)生活動性結(jié)核病的風險，而不同的免疫受損人群在LTBI預(yù)防性治療的方案和時間點有所不同，需要更為深入地進行探索。

免疫減弱宿主； 免疫缺陷綜合征； 潛伏性結(jié)核?。?多相篩查； 預(yù)防和防護用藥； 綜述

最新研究估計全世界約17億例潛伏性結(jié)核感染(latent tuberculosis infection，LTBI)患者，是活動性肺結(jié)核的巨大儲蓄池[1]。免疫受損人群是LTBI進展為活動性結(jié)核病的高危人群，因為處于潛伏狀態(tài)的結(jié)核分枝桿菌是否再活動，與宿主的免疫狀態(tài)，尤其與獲得性免疫反應(yīng)有直接相關(guān)性[2]。免疫受損人群包括：人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染者、免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病(immune-mediated inflammatory diseases，IMID)患者(尤其是使用生物制劑者)、移植候選人及移植患者等。對于免疫受損人群，LTBI患者再活動的風險不但取決于疾病的免疫抑制類型和免疫缺陷程度，也取決于既往結(jié)核分枝桿菌的暴露和當?shù)亓餍星闆r；此外，與患者并發(fā)的臟器疾病和藥物治療亦相關(guān)[3]。對高風險人群進行靶向LTBI篩查和預(yù)防性治療，可以降低發(fā)生活動性結(jié)核病的風險[4-5]。

免疫受損人群的LTBI篩查

LTBI的診斷尚無金標準，目前廣泛接受的兩種免疫學(xué)診斷方法為結(jié)核菌素皮膚試驗(tuberculin skin test，TST)和γ干擾素釋放試驗(interferon-gamma release assay，IGRA)。兩種方法都是檢測宿主對結(jié)核分枝桿菌抗原的細胞免疫反應(yīng)，陽性結(jié)果提示有結(jié)核分枝桿菌暴露。兩類檢測方法都存在局限性，尤其是TST，與卡介苗和非結(jié)核分枝桿菌之間存在交叉反應(yīng)，因此診斷特異度不如IGRA。IGRA能夠定量體外檢測T細胞對結(jié)核分枝桿菌特異性抗原刺激的免疫反應(yīng)，目前有兩種商品化試劑盒：結(jié)核感染T細胞酶聯(lián)免疫斑點試驗(T-SPOT.TB)和全血γ干擾素釋放法(QFT)。在一般人群中，IGRA的敏感度和特異度均高于TST[6]。但在不同類型的免疫受損人群中，IGRA的表現(xiàn)有很大異質(zhì)性，這取決于患者免疫受損的機制和程度。

一、HIV感染者

HIV感染者是LTBI再活動風險最高的人群，發(fā)展為活動性結(jié)核病的年發(fā)病風險接近10%[7]，接受抗HIV治療可以降低患結(jié)核病的風險，但發(fā)病率仍高于普通人群2倍[8]。HIV感染者常出現(xiàn)TST試驗無反應(yīng)，或TST陽性者的硬結(jié)直徑小于非HIV感染者[9]，提示TST試驗在HIV感染者中診斷LTBI可能并不可靠。QFT是全血細胞體外試驗，與TST一樣受到外周血細胞計數(shù)的影響。對于有相同結(jié)核感染風險的患者，HIV感染者的QFT陽性率低于非HIV感染者，并且與CD4+T細胞計數(shù)相關(guān)[10]。由于LTBI的診斷無金標準，因此IGRA在HIV患者中診斷活動性結(jié)核病的敏感度可以作為其診斷LTBI敏感度的替代指標。有研究發(fā)現(xiàn)，兩種IGRA檢測方法在HIV并發(fā)活動性結(jié)核病患者中的敏感度存在異質(zhì)性，T-SPOT.TB受免疫抑制的影響似乎更?。辉谥?、低收入國家，T-SPOT.TB檢測的敏感度為72%(95%CI： 62%～81%)優(yōu)于QFT(61%；95%CI：47%～75%)[11]。這可能與T-SPOT.TB操作過程中采用相同數(shù)量的外周血單個核細胞進行試驗，受患者外周血CD4+T細胞數(shù)的影響較小。有研究發(fā)現(xiàn)，對于疑似TST假陰性的HIV感染者，在接受抗HIV病毒治療發(fā)生免疫重建之后，TST結(jié)果可以轉(zhuǎn)陽。雖然該機制尚未完全闡明，但是可以推測IGRA也會有類似的表現(xiàn)。因此，美國疾病預(yù)防控制中心推薦對初始IGRA陰性且CD4+T細胞計數(shù)<200個/mm3的HIV感染者在接受抗HIV病毒治療且CD4+T細胞≥200個/mm3之后，再次檢測LTBI[12]。

不確定結(jié)果是IGRA在篩查LTBI時需要注意的另一重要問題。對于T-SPOT.TB檢測的不確定結(jié)果是指A 孔或者 B 孔結(jié)果為5、6或7個點；對于QFT檢測來說，陽性對照孔≤0.5 IU/ml或陰性對照孔>8.0 IU/ml。在HIV感染者中，不確定結(jié)果占所有采用QFT篩查結(jié)果的8.2%，占所有采用T-SPOT.TB篩查結(jié)果的5.9%；而在結(jié)核病高發(fā)地區(qū)則更高，QFT和T-SPOT.TB的不確定結(jié)果分別高達12.0%和7.7%；另外，對于CD4+T細胞計數(shù)<200個/mm3的患者，QFT和T-SPOT.TB篩查中不確定結(jié)果分別高達11.6%和11.4%[13]。

二、免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病患者

免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病包括類風濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、炎癥性腸病等，可能因為疾病本身或者相關(guān)的治療導(dǎo)致免疫受損，相比一般人群發(fā)展為活動性結(jié)核病的風險升高。接受不同生物制劑后發(fā)生活動性結(jié)核病的風險不同(表1)。對于長期接受腫瘤壞死因子(TNF-α)拮抗劑治療者，監(jiān)測LTBI患者發(fā)展為活動性結(jié)核病和新感染的結(jié)核病意義重大，接受TNF-α拮抗劑前對LTBI患者進行抗結(jié)核藥物預(yù)防性治療可以降低65%活動性結(jié)核病的發(fā)病風險[14]。

在免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病患者中，IGRA和TST診斷LTBI的研究相對樣本量均較小，不同研究之間的異質(zhì)性較大。目前，并沒有明確的證據(jù)表明IGRA在篩查LTBI方面優(yōu)于TST。Ruan等[18]研究納入的樣本涵蓋來自10個國家，共1940例風濕性疾病患者在接受生物制劑治療前進行LTBI篩查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TST和IGRA的一致性在不同研究中差異較大，QFT和T-SPOT.TB與TST的一致性分別為72%和75%；既往接種卡介苗可引起TST陽性率明顯增加，而對于結(jié)核病密切接觸者、出生或長期居住在結(jié)核病流行地區(qū)、肺部影像學(xué)異常的高危人群進行IGRA檢測的陽性率明顯增加；糖皮質(zhì)激素的使用會導(dǎo)致TST陽性率明顯下降，而對IGRA陽性率下降影響并不明顯；緩解病情的抗風濕藥(DMARDs)對兩種方法檢測的陽性率均無明顯影響，因此IGRA受生物制劑外的免疫抑制藥物的影響似乎小于TST。另一項針對于已經(jīng)接受免疫抑制劑治療的炎癥性腸病患者的系統(tǒng)綜述，則發(fā)現(xiàn)接受免疫抑制藥物，尤其是糖皮質(zhì)激素治療后QFT和TST檢測的陽性率均明顯降低[19]。但是，不同類型免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病和不同類型免疫抑制藥物對于LTBI患者免疫診斷的影響尚缺少深入的分析和更高質(zhì)量的研究。目前，雖然沒有明確證據(jù)表明IGRA和TST在免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病人群中篩查LTBI的優(yōu)越性，但是現(xiàn)有的相關(guān)指南更傾向于推薦IGRA或者IGRA與TST聯(lián)合使用，對于接種過BCG的患者則更推薦IGRA[18]。

表1 對接受不同生物制劑治療的IMID患者發(fā)生活動性結(jié)核病的風險及LTBI篩查建議

IGRA不確定結(jié)果，對于準備接受包括TNF-α拮抗劑在內(nèi)的免疫抑制劑治療的免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病患者來說同樣是一個難題。對這類患者進行重復(fù)IGRA檢測可以提高敏感度，但是從流行病學(xué)角度來說，臨床和影像學(xué)評估也是系統(tǒng)篩查的重要組成部分。另外，不同的長期隨訪研究發(fā)現(xiàn)，開始治療后再重復(fù)進行IGRA檢測的意義存在爭議，IGRA的陰轉(zhuǎn)和陽轉(zhuǎn)不一定與臨床結(jié)局相關(guān)[20-21]。

三、移植候選人和移植受體

實體器官移植患者的結(jié)核病風險是一般人群的20～74倍，而骨髓移植者的風險則是一般人群的2倍[22]，所以篩查和治療LTBI的干預(yù)措施意義重大。移植患者患活動性結(jié)核病，其可能來源于受體或者供體的潛伏性感染再激活或者再暴露于結(jié)核分枝桿菌感染?，F(xiàn)有的相關(guān)指南推薦移植候選人和移植受體(包括實體器官移植和骨髓干細胞移植)的患者，在移植前要接受LTBI篩查[22-23]。移植受體的結(jié)核病風險不但取決于結(jié)核分枝桿菌的流行情況，與移植器官和免疫抑制水平同樣相關(guān)。因此，推薦根據(jù)當?shù)睾蛡€體LTBI的風險進行結(jié)核病的靶向篩查為最佳策略。

對于接受實體器官移植的患者來說，IGRA檢測的敏感度似乎優(yōu)于TST，兩者的一致性較差或一般，而兩種IGRA(T-SPOT.TB和QFT)檢測方法之間的一致性較好[24-26]。IGRA不確定結(jié)果在實體器官移植患者中的比率較低，約占1%～7%[27]。對于骨髓干細胞移植的患者來說，現(xiàn)有的相關(guān)指南推薦對有危險因素(如結(jié)核暴露史)的患者進行活動性結(jié)核病篩查，并聯(lián)合IGRA和TST進行LTBI篩查。對于骨髓干細胞移植的患者來說，之前化療可能會影響LTBI篩查試驗的敏感度[28]。大量的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，IGRA的診斷準確性優(yōu)于TST，提示IGRA陽性可能與結(jié)核分枝桿菌的暴露關(guān)系更加密切。另外，T-SPOT.TB的敏感度可能優(yōu)于TST[29]。在骨髓干細胞移植人群中，IGRA檢測的不確定結(jié)果比率相對較高[3]。除了對TST或者IGRA結(jié)果為陽性的患者檢查之外，全面篩查所有的結(jié)核病危險因素同樣是決定是否啟動預(yù)防性治療的重要步驟；如患者有未經(jīng)治療的結(jié)核病病史，或影像學(xué)檢查提示為未治愈的結(jié)核病，或與活動性結(jié)核病患者有接觸史，都是啟動預(yù)防性治療的指征[30]。

免疫受損人群的LTBI預(yù)防性治療

一、HIV感染者

HIV感染者可從LTBI預(yù)防性治療中獲益，接受預(yù)防性治療組與采用安慰劑組比較，發(fā)生活動性結(jié)核病的風險下降32%，尤其對于TST陽性的患者[31]。2011年WHO[32]發(fā)布指南推薦對HIV感染的成年人和青少年進行TST篩查，對TST陽性和沒有條件進行TST篩查者，無論這些患者免疫抑制狀態(tài)如何，至少采用6個月的異煙肼單藥進行預(yù)防性治療，并且認為異煙肼單藥預(yù)防性治療不會增加其結(jié)核分枝桿菌的耐藥水平。

與包含吡嗪酰胺、利福平或者利福噴丁的預(yù)防性治療方案相比，異煙肼單藥預(yù)防在療效上差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但是不良反應(yīng)較少[33]。因此，WHO推薦異煙肼300 mg/d單藥作為首要推薦方案。HIV感染者的LTBI預(yù)防性治療通常采用6～12個月的異煙肼單藥，2種方案的預(yù)防性治療效果差異無統(tǒng)計學(xué)意義[31]。在結(jié)核病流行率中等的地區(qū)，既往研究發(fā)現(xiàn)6個月的預(yù)防性治療對于HIV感染者LTBI預(yù)防性治療似乎已經(jīng)足夠[34]。而對于結(jié)核病高負擔地區(qū)的治療，6～12個月的異煙肼單藥預(yù)防性治療的有效性可能僅局限在治療期間，服藥結(jié)束后預(yù)防效果下降，不能預(yù)防再感染。一項Meta分析研究對異煙肼持續(xù)性預(yù)防性治療(至少36個月)和標準6個月預(yù)防性治療的效果進行了比較，發(fā)現(xiàn)前者發(fā)生活動性結(jié)核病的風險相較后者下降了38%；尤其在TST陽性的患者中，下降了49%，而不良反應(yīng)沒有明確增加[35]。這提示結(jié)核病高發(fā)地區(qū)的HIV感染者可能從持續(xù)的預(yù)防性治療中獲益。

二、免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病患者

免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病包含了一大類疾病，包括類風濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、炎癥性腸病等，TNF-α拮抗劑的應(yīng)用越來越廣泛，越來越多的患者需要進行LTBI預(yù)防性治療。

預(yù)防性治療的時間點選擇對該人群非常重要，一般推薦在開始使用TNF-α拮抗劑前3～4周開始進行LTBI預(yù)防性治療，歐洲及美國推薦預(yù)防性治療4周后開始TNF-α拮抗劑治療是安全的[36-37]。目前，對于不同LTBI預(yù)防性治療方案在使用不同類型TNF-α拮抗劑的患者中的有效性仍缺乏針對性研究，包括WHO指南在內(nèi)大多數(shù)的指南認為針對其他人群的預(yù)防性治療方案，包括異煙肼單藥、利福平單藥或者聯(lián)合異煙肼均可以選擇[5, 38]。有研究認為3個月異煙肼聯(lián)合利福平方案在該人群中不良反應(yīng)低，完成率高，因而更為推薦[39]。中國2009年推出了英夫利昔單抗治療前結(jié)核預(yù)防與管理專家建議，推薦治療前進行結(jié)核預(yù)防性治療至少4周，方案包括異煙肼300 mg/d單藥治療3～6個月，異煙肼300 mg/d聯(lián)合利福平450 mg/d治療3～6個月，以及異煙肼600 mg/次聯(lián)合利福噴丁600 mg/次，每周2次，治療3～6個月[40]。

三、移植候選人和移植患者

移植患者LTBI預(yù)防性治療方案的選擇受到多種因素影響，包括當?shù)亟Y(jié)核分枝桿菌的耐藥情況、藥物毒性、藥物之間的相互作用和患者依從性等。實體器官移植患者開始進行LTBI預(yù)防性治療的最佳時間點尚不明確。部分臨床醫(yī)生傾向于移植前進行預(yù)防性治療以降低藥物之間相互作用的風險，但是也有部分醫(yī)生傾向于移植后開始進行預(yù)防性治療，因為開始使用抗排異藥物之后LTBI再激活的概率更高，從而產(chǎn)生藥物間相互作用，尤其是利福霉素類藥物。常用的預(yù)防性治療方案包括9個月的異煙肼(通常與維生素B6共服)或者4個月的利福平單藥方案，另外也有專家認為在排除禁忌征保證安全的情況下，氟喹諾酮類藥物也是預(yù)防性治療的備選藥物。

肝移植和腎移植在國內(nèi)廣泛開展，但是對于有肝炎或者終末期腎病的患者來說，移植前的預(yù)防性治療相對復(fù)雜，治療更加個體化。對接受預(yù)防性治療的患者，強烈推薦密切監(jiān)測藥物相關(guān)性肝損傷的臨床表現(xiàn)，治療期間每月復(fù)查肝功能。對于高?；颊撸貏e是年齡大和容易出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)者，需增加監(jiān)測頻率。肝移植患者因為出現(xiàn)異煙肼預(yù)防性治療相關(guān)肝損傷的風險高，而更短療程的利福平單藥治療發(fā)生肝損傷的不良反應(yīng)發(fā)生率低[41]，因此可能更適合等待肝移植者；也可以考慮采用氟喹諾酮類藥物進行預(yù)防性治療，但是長期用藥的不良反應(yīng)已經(jīng)有報道[42]。對于等待肝移植的患者，也有專家推薦僅對肝硬化代償期或者有條件密切監(jiān)測肝毒性的患者進行預(yù)防性治療，臨床醫(yī)生也更傾向于推遲預(yù)防性治療至肝移植術(shù)后。移植后的預(yù)防性治療方案與移植前相似，但是需要注意預(yù)防性治療藥物與抗排異藥物之間的相互作用。目前研究發(fā)現(xiàn)，異煙肼與鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的相互作用有限；此外，利福霉素通常不推薦用于移植后患者的LTBI預(yù)防性治療，因為利福霉素可降低包括他克莫司、環(huán)孢素A、霉酚酸酯、雷帕霉素在內(nèi)的移植后使用的免疫抑制劑的藥物濃度[42]。

對于該人群來說，最佳的預(yù)防性治療療程尚不明確。但是對于一些免疫抑制程度高、結(jié)核病風險高的患者推薦適當延長預(yù)防性治療的時間。實際上，由于不良反應(yīng)和藥物之間的相互作用，延長預(yù)防性治療的時間有時并不能實現(xiàn)，治療過程也可能會中斷；但是目前尚不明確療程中斷是否會增加患活動性結(jié)核病的風險。如果預(yù)防性治療在移植前開始，但是患者在移植前沒有完成預(yù)防性治療，推薦在移植后患者能夠耐受的情況下，盡快重新開始預(yù)防性治療[43]。

總 結(jié)

活動性結(jié)核病在免疫受損人群中(包括HIV感染者、接受生物制劑治療的IMID患者和移植患者)的發(fā)生率不斷升高，LTBI的預(yù)防性治療能夠降低活動性結(jié)核病的發(fā)病率。IGRA和TST在不同免疫受損人群中的檢測結(jié)果異質(zhì)性大，IGRA在一些特定的人群和特定的情況下優(yōu)于TST，但仍需要更多的研究證實IGRA在該人群中的診斷和預(yù)測價值。針對免疫受損人群，尤其是LTBI診斷試驗陽性者進行預(yù)防性治療的意義重大，不同的免疫受損人群在LTBI預(yù)防性治療的方案和時間點有所不同，希望未來有針對不同人群的更為深入的治療方案的探索和細化。

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(本文編輯：王然 李敬文)

Detection and preventive treatment of latent tuberculosis infection in immunocompromised patients

RUAN Qiao-ling*, HUANG Xi-tian, LIU Xue-feng, CAI Li-min, SHAO Ling-yun, ZHANG Wen-hong.

*Department of Infectious Disease, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China

ZHANG Wen-hong, Email: zhangwenhong@fudan.edu.cn

The latent tuberculosis infection (LTBI) detection and preventive treatment in the immuno-compromised patients is one of the key challenges of tuberculosis (TB) control. Immunocompromised patients, including the patients with human immunodeficiency virus (HIV) infection, the patients with immune-mediated inflammatory diseases, the transplant candidates and recipients, are especially susceptible to TB. A targeted detection of LTBI in these high-risk groups is a precondition for providing the preventive treatment of TB. The perfor-mance of the two immunodiagnostic tests (interferon-gamma release assay and tuberculin skin test) is highly variable among different immunocompromised groups, so the selection of an appropriate screening strategy is very important. Preventive treatment of LTBI can reduce the risk of TB development, but the treatment regimens and the time of treatment can be different among different categories of compromised patients, and further researches are needed.

Immunocompromised host； Immunologic deficiency syndromes； Latent tuberculosis； Multiphasic screening； Protective agents； Review

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.07.020

“十三五”國家科技重大專項(2017ZX10201302-004)

200040 上海， 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科(阮巧玲、邵凌云、張文宏)；溫嶺市第一人民醫(yī)院感染科(黃希田、劉雪峰、蔡麗敏)

張文宏，Email:zhangwenhong@fudan.edu.cn

2016-12-20)