血脂水平異常與結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的相關(guān)性研究

張銳

[摘要] 目的 探討血脂水平異常與結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的關(guān)系 。方法 回顧性分析2008年6月～2016年3月寶雞市中醫(yī)醫(yī)院普外科及肛腸科收治的336例結(jié)直腸癌患者的臨床資料，分析比較結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移組（52例）及非肝轉(zhuǎn)移組（284例）患者的一般臨床資料及初次血脂水平，分析結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移與血脂水平及異常血脂類型之間的關(guān)系。 結(jié)果 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移組的腫瘤浸潤(rùn)深度、是否有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫瘤分化程度與無(wú)肝轉(zhuǎn)移組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），兩組初次CEA水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；肝轉(zhuǎn)移組的血脂水平高于非肝轉(zhuǎn)移組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；多元Logistic回歸分析顯示：高三酰甘油血癥及高膽固醇血癥均為結(jié)直腸癌發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P < 0.05），且與高密度脂蛋白及低密度脂蛋白的異常無(wú)關(guān)（P > 0.05）。 結(jié)論 高膽固醇及三酰高甘油水平可能促進(jìn)結(jié)直腸癌的肝轉(zhuǎn)移。

[關(guān)鍵詞] 血脂異常；結(jié)直腸癌；肝轉(zhuǎn)移；高甘油三脂血癥；高膽固醇血癥

[中圖分類號(hào)] R735.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）06（b）-0092-04

Study on relationship between abnormality of blood lipid level and liver metastasis of colorectal

ZHANG Rui

Department of General Surgery， Chinese Medicine Hospital of Baoji City， Shaanxi Province， Baoji 721001， China

[Abstract] Objective To investigate the relationship between colorectal cancer patients with liver metastases and abnormal blood lipid levels. Methods From June 2008 to March 2016， in Department of General Surgery and Department of Anorectal Surgery， Chinese Medicine Hospital of Baoji City， the clinical data of 336 patients with colorectal cancer were analyzed retrospectively. They were divided into coloractal cancer with liver metastases group （52 cases） and colorectal cancer without liver metastases group （284 cases）. The clinical data and initial blood lipid levels of colorectal cancer were analyzed and compared， the relationship of colorectal cancer with liver metastases patients and lipid levels， abnormal blood lipids was analyzed statistically. Results There were statistically significant differences in the depth of tumor invasion， regional lymph node metastasis and tumor differentiation degree between the two groups （P < 0.05）. There was no statistically significant differences in the primary CEA level between the two groups （P > 0.05）. The blood lipid levels of colorectal cancer with liver metastases group were higher than the colorectal cancer without liver metastases group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Multivariate Logistic regression analysis showed that hypertriglyceridemia and hypercholesterolemia were both independent risk factors with liver metastasis in colorectal cancer （P < 0.05）， but it had no association with high density lipoprotein and low density lipoprotein （P > 0.05）. Conclusion High cholesterol and high triglyceride levels may promote liver metastasis in colorectal cancer.

[Key words] Abnormal blood lipid； Colorectal cancer； Liver metastases； High glycerin three greases； High cholesterol

結(jié)直腸癌是世界范圍內(nèi)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一[1]，已成為第二大威脅人類健康的腫瘤疾病[2-3]，在我國(guó)的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。結(jié)腸癌于進(jìn)展期及晚期時(shí)常有遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移，由于結(jié)直腸的靜脈回流系統(tǒng)為經(jīng)門(mén)靜脈回流至肝臟，故結(jié)直腸癌易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，15%～25%的結(jié)直腸癌患者在初診時(shí)即有肝轉(zhuǎn)移表現(xiàn)，而大約20%的結(jié)直腸癌患者在術(shù)后發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的最終發(fā)生率為50%[4-6]。國(guó)內(nèi)學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為12.45%[7]。肝轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌的常見(jiàn)死因，是影響患者長(zhǎng)期生存的非常顯著的獨(dú)立因素[8]。肝轉(zhuǎn)移可切除時(shí)，手術(shù)治療是最佳的治療方案，但約2/3患者因并發(fā)其他疾病或轉(zhuǎn)移灶的原因而不能切除，此類患者的5年生存率極低，中位生存期僅5～10個(gè)月[9]。血脂主要是指體內(nèi)血總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白及高密度脂蛋白的指標(biāo)水平，其中血總膽固醇及三酰甘油有一項(xiàng)升高即為高脂血癥。高脂血癥通過(guò)影響膽汁代謝，改變腸道通透性、固有免疫及腸道菌群，進(jìn)而誘發(fā)慢性炎癥，從而促進(jìn)了結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展[10]。同時(shí)國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究提示結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移與血脂水平異常亦存在相關(guān)性。近期亦有多項(xiàng)研究提示血脂水平異常與結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移存在關(guān)聯(lián)，本研究通過(guò)回顧性分析結(jié)直腸癌患者的臨床資料，探討血脂水平異常與結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析寶雞市中醫(yī)醫(yī)院普外科及肛腸科2008年6月～2016年3月336例結(jié)直腸癌患者的臨床資料，年齡36～78歲，其中結(jié)腸癌患者228例，直腸癌患者108例。所有患者均通過(guò)腸鏡及病檢明確診斷，同時(shí)通過(guò)B超、CT、MRI及術(shù)中探查（術(shù)前影像學(xué)提示有肺轉(zhuǎn)移或腦轉(zhuǎn)移者不行手術(shù)治療）明確有無(wú)肝臟轉(zhuǎn)移，分為肝轉(zhuǎn)移組及非肝轉(zhuǎn)移組，其中肝轉(zhuǎn)移組52例，非肝轉(zhuǎn)移組284例，除外無(wú)法行腸鏡檢查取得病理資料者、長(zhǎng)期不能進(jìn)食者、惡病質(zhì)者、原發(fā)性血脂代謝異常及服用影響血脂代謝藥物的患者。

1.2 方法

統(tǒng)計(jì)兩組患者年齡、性別、原發(fā)腫瘤部位、腫瘤浸潤(rùn)深度、有無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分化程度及初次CEA值，比較兩組的差異；兩組患者均于術(shù)前或首次放化療前空腹經(jīng)肘靜脈采取血樣，分離血清后采用酶學(xué)方法檢測(cè)血三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白（HDL-C）及低密度脂蛋白（LDL-C），據(jù)檢測(cè)值比較兩組差異；統(tǒng)計(jì)學(xué)分析肝轉(zhuǎn)移組結(jié)直腸癌患者與血脂水平及異常血脂類型之間的關(guān)系。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 17.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。使用多元Logistic回歸分析肝轉(zhuǎn)移組結(jié)直腸癌患者與不同血脂類型的關(guān)系。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的一般臨床資料比較

兩組的年齡、性別、原發(fā)腫瘤部位差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；而兩組的腫瘤浸潤(rùn)深度、是否有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫瘤分化程度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；兩組初次CEA水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者血脂水平及結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的單因素分析

肝轉(zhuǎn)移組初次的TG、TC水平高于非肝轉(zhuǎn)移組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；而初次HDL-C、LDL-C水平兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）；肝轉(zhuǎn)移組的高脂血癥患者比例高于非肝轉(zhuǎn)移組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者血脂水平及結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的多因素分析

多元Logistic回歸分析結(jié)果顯示：高TG血癥及高膽固醇血癥均為結(jié)直腸癌發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P < 0.05）；而HDL-C、LDL-C的異常與結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)（P > 0.05）。見(jiàn)表3。

3 討論

因結(jié)直腸的解剖特點(diǎn)，肝臟是結(jié)直腸癌最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位。是否發(fā)生肝轉(zhuǎn)移是影響結(jié)直腸癌患者遠(yuǎn)期療效的一個(gè)重要因素。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移有許多臨床危險(xiǎn)因素，許多學(xué)者進(jìn)行了相關(guān)的研究，多種臨床和病理因素可能對(duì)結(jié)直腸癌發(fā)生肝轉(zhuǎn)移存在潛在的影響，如性別、年齡、原發(fā)腫瘤的部位、腫瘤的浸潤(rùn)深度、原發(fā)腫瘤的最大直徑、是否有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤的分化程度、初次CEA水平及血脂水平等。本研究中提示：腫瘤的浸潤(rùn)深度、是否有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤的分化程度及血脂水平均與患者腫瘤發(fā)生肝轉(zhuǎn)移明顯相關(guān)，而性別、年齡、原發(fā)腫瘤的部位、初次CEA水平與腫瘤肝轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)，這與國(guó)內(nèi)外眾多學(xué)者的研究結(jié)果相似[11]。由于結(jié)直腸腸壁的毛細(xì)血管起自黏膜層內(nèi)，由內(nèi)向外成放射狀穿過(guò)肌層，與漿膜層下的血管匯合，因而有侵襲性的腫瘤細(xì)胞一旦浸潤(rùn)至黏膜層下，即有進(jìn)入血液的機(jī)會(huì)，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[12]。一般認(rèn)為，惡性腫瘤只有發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，才會(huì)進(jìn)一步發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移表明機(jī)體內(nèi)有侵襲性的腫瘤細(xì)胞已脫離了原發(fā)部位，進(jìn)入淋巴液中，也就有到達(dá)遠(yuǎn)處臟器而發(fā)生轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)。有文獻(xiàn)[13]報(bào)道，結(jié)直腸癌發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的與腫瘤的分化程度及組織學(xué)分型密切相關(guān)，分化程度越低，發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的概率越高，預(yù)后越差，究其原因?yàn)榉只畹哪[瘤細(xì)胞惡性程度較高、侵襲性及增殖能力均較強(qiáng)。

本研究中重點(diǎn)就血脂水平異常與結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的關(guān)系進(jìn)行了研究，結(jié)果提示結(jié)直腸癌發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的患者中高脂血癥所占的比率要高于無(wú)肝轉(zhuǎn)移者，高脂血癥與結(jié)直腸癌發(fā)生肝轉(zhuǎn)移存在密切的關(guān)系，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究同樣提示結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移與血脂水平異常存在相關(guān)性，而其確切的機(jī)制尚不清楚。有文獻(xiàn)顯示[14]，高膽固醇血癥是結(jié)直腸癌發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，膽固醇的增高可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)，且腫瘤分期越高的腫瘤，其對(duì)膽固醇的需求也就越高。據(jù)Notarnicola等[15]研究結(jié)果提示，伴高膽固醇血癥的結(jié)直腸癌患者更容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。國(guó)外有研究提示[16-17]，結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展與高TG血癥呈正的相關(guān)性，高TG可能是導(dǎo)致結(jié)直腸癌發(fā)生及轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。本研究中結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移組患者的TG、TC水平均高于非肝轉(zhuǎn)移組（P < 0.05），肝轉(zhuǎn)移組的高脂血癥患者的比例高于非肝轉(zhuǎn)移組（P < 0.05），提示高TG血癥及高膽固醇血癥均與結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系，這與以上研究相符。

結(jié)直腸癌發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的患者血清TG及的水平升高可以用多種機(jī)制來(lái)解釋。血清TG的升高誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生胰島素抵抗，刺激線粒體活化性氧簇產(chǎn)生等途徑引起細(xì)胞損傷，促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)化和繁殖[18-19]。當(dāng)結(jié)直腸癌細(xì)胞快速繁殖時(shí)，其對(duì)脂質(zhì)需求增加，導(dǎo)致脂質(zhì)的代謝平衡被破壞，體內(nèi)合成的膽固醇增加；同時(shí)較高的血脂水平滿足了腫瘤細(xì)胞不斷增高的繁殖需求，促進(jìn)癌細(xì)胞的增長(zhǎng)繁殖，加速了結(jié)直腸癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[20-23]。有研究提示[24]，惡性腫瘤細(xì)胞的低密度脂蛋白受體呈下調(diào)狀態(tài)，而此時(shí)，3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶（HMG-CoA還原酶）的活性是增高的，此酶的活性增高使得體內(nèi)經(jīng)由HMG-CoA還原酶途徑合成膽固醇處于活躍狀態(tài)，這種膽固醇的合成對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖具有促進(jìn)作用。他汀類藥物的主要作用靶點(diǎn)為HMG-CoA還原酶，在結(jié)直腸癌患者中發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可以影響結(jié)直腸癌患者的預(yù)后。Ling等[25]研究發(fā)現(xiàn)，口服他汀類藥物可以降低結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率及腫瘤特異性死亡率。Verna等[26]研究發(fā)現(xiàn)，低密度脂蛋白能夠誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子，這些黏附分子有助于癌細(xì)胞黏附血管，并經(jīng)血管遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。在本研究中，多元回歸分析結(jié)果提示，高TG血癥和高膽固醇血癥均是結(jié)直腸癌發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P < 0.05），而高密度脂蛋白及低密度脂蛋白水平與肝轉(zhuǎn)移無(wú)明顯關(guān)系（P > 0.05），這與Verna等[26]的研究結(jié)果不符。此外，腫瘤的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移依賴于血管循環(huán)提供的足夠的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，隨腫瘤的增大，腫瘤組織充分的血液供應(yīng)需由腫瘤組織內(nèi)形成新的血管來(lái)保證。如果沒(méi)有血管生成，原發(fā)腫瘤一般不會(huì)超過(guò)2 mm[27]，血管生成是結(jié)直腸癌發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的必要因素。高TG血癥及高膽固醇血癥是否能促進(jìn)腫瘤血管的生成，目前尚無(wú)此類研究。而低密度脂蛋白的升高能否促進(jìn)結(jié)直腸癌患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移亦仍需進(jìn)一步研究。

通過(guò)上述結(jié)論及分析提示，腫瘤的浸潤(rùn)深度、是否有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫瘤的分化程度均與結(jié)直腸癌發(fā)生肝轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，高脂血癥對(duì)結(jié)直腸癌發(fā)生肝轉(zhuǎn)移具有促進(jìn)作用。因而在結(jié)直腸癌患者的診治過(guò)程中，應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的血脂水平，尤其關(guān)注TG及血TC，高水平的TG及血TC，有助于預(yù)測(cè)及評(píng)估影像學(xué)未發(fā)現(xiàn)的潛在肝轉(zhuǎn)移病灶。同時(shí)積極采取降脂治療，對(duì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的預(yù)防起到一定作用。對(duì)于高脂血癥促進(jìn)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的發(fā)病機(jī)制及低密度脂蛋白能否促進(jìn)肝轉(zhuǎn)移仍需進(jìn)一步研究。

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（收稿日期：2017-01-23 本文編輯：蘇 暢）