妊娠期糖尿病患者非對(duì)稱(chēng)性二甲基精氨酸與血管內(nèi)皮功能障礙關(guān)系的研究

孟冉　徐俊松　許娟

[摘要] 妊娠糖期尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）是妊娠婦女較常見(jiàn)的圍產(chǎn)期并發(fā)癥，可導(dǎo)致各種孕婦、胎兒近期和遠(yuǎn)期并發(fā)癥，從而影響母嬰健康，其發(fā)病機(jī)理是多因素的。非對(duì)稱(chēng)性二甲基精氨酸（asymmetry dimethylarginine，ADMA）是一種內(nèi)源性一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）抑制物，是內(nèi)皮功能障礙的一個(gè)重要預(yù)測(cè)因子。研究表明，GDM母體、胎盤(pán)均存在著血管內(nèi)皮功能障礙，ADMA與GDM患者內(nèi)皮功能障礙有關(guān)，但具體的作用機(jī)制尚不明確，研究?jī)烧咧g的關(guān)系，將為GDM的預(yù)防及診治帶來(lái)新的契機(jī)。

[關(guān)鍵詞] 妊娠期糖尿??；非對(duì)稱(chēng)性二甲基精氨酸；一氧化碳合酶；一氧化碳；內(nèi)皮功能障礙

[中圖分類(lèi)號(hào)] R714.25 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2017）18-0161-04

Study on the relationship between asymmetric dimethylarginine and vascular endothelial dysfunction in gestational diabetes mellitus patients

MENG Ran XU Junsong XU Juan

Department of Cadre Ward， No.117 Military Hospital of PLA， Hangzhou 310013， China

[Abstract] Gestational diabetes mellitus （GDM） is a common perinatal complication in pregnant women， which can lead to the short-term and long-term complications of pregnant women and fetuses， thus affecting the health of mother and child. And its pathogenesis is multifactorial. The asymmetric dimethylarginine（ADMA） is an inhibitor of endogenous nitric oxide synthase（NOS）， which is an important predictor of endothelial dysfunction. Studies have shown that vascular endothelial dysfunction is existed in GDM maternal and placenta， and ADMA is associated with endothelial dysfunction in GDM patients， but the specific mechanism of action is not clear. The study of the relationship between the two will bring new opportunity for prevention and treatment of GDM.

[Key words] Gestational diabetes mellitus； Asymmetric dimethylarginine； Carbon monoxide synthase； Carbon monoxide； Endothelial dysfunction

非對(duì)稱(chēng)性二甲基精氨酸（asymmetry dimethylarginine，ADMA）是內(nèi)源性一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）抑制劑的一種，其作用機(jī)制為抑制NOS活性減少一氧化氮（nitric oxide，NO）生成，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙。有研究表明，GDM患者存在血管內(nèi)皮功能障礙，且與血漿ADMA濃度升高具有密切關(guān)系[1]。但ADMA導(dǎo)致GDM患者血管內(nèi)皮功能障礙的具體機(jī)制尚不明確。截至目前，研究發(fā)現(xiàn)，ADMA可通過(guò)抑制NOS誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、致炎、促平滑肌凋亡、促血栓形成等機(jī)制進(jìn)一步導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，而氧化應(yīng)激、慢性炎癥等又是GDM的發(fā)病機(jī)制。因此，ADMA與GDM患者內(nèi)皮功能障礙有關(guān)。本文對(duì)相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行了綜述分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 妊娠期糖尿病的概述

美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)的相關(guān)規(guī)定指出：GDM是妊娠期間首次發(fā)現(xiàn)或發(fā)生的糖代謝異常，在全部妊娠中占7%。研究表明，GDM患者在產(chǎn)后5～16年內(nèi)患2型糖尿病的幾率為60%[2]。Bellamy L等[3]指出GDM患者患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)是血糖正常孕婦的7.5倍。

GDM與妊娠合并DM一樣，對(duì)孕婦、胎兒和新生兒產(chǎn)生嚴(yán)重的影響，母體的高血糖水平可造成機(jī)體發(fā)生缺血、缺氧病變，影響胎盤(pán)的生長(zhǎng)，從而導(dǎo)致胎兒生長(zhǎng)發(fā)育各方面受到限制，出現(xiàn)心臟等各器官解剖結(jié)構(gòu)和功能的變化。中晚孕期GDM患者的胎兒心臟解剖結(jié)構(gòu)及功能均發(fā)生改變，血糖控制欠佳者，這種改變更早、更顯著。對(duì)GDM胎兒出生后的心功能隨訪(fǎng)研究顯示，出生2～3個(gè)月后，新生兒的心臟結(jié)構(gòu)與功能會(huì)出現(xiàn)改善，但不能達(dá)到正常[4]。GDM一方面會(huì)造成羊水過(guò)多、巨大兒、胎兒受限、胎兒宮內(nèi)窘迫、死胎等不良影響，另一方面也會(huì)導(dǎo)致新生兒出現(xiàn)代謝性疾病。GDM確切的發(fā)病機(jī)制還不十分清楚，但據(jù)目前研究所示，可能是遺傳易感性、胰島素抵抗、慢性炎癥、氧化應(yīng)激等多方面共同作用而引起的。

2 ADMA與內(nèi)皮功能不全

ADMA廣泛存在于機(jī)體的細(xì)胞和組織中，是NOS競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑的一種。人體內(nèi)80%的ADMA由其限速水解酶-二甲基精氨酸二甲胺水解酶（DDAH）代謝滅活[5]。在機(jī)體內(nèi)，一或兩個(gè)甲基團(tuán)可使精氨酸殘基上蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶（PRMTs）被催化生成ADMA。研究發(fā)現(xiàn)，兩種活性形式的PRMTs中，對(duì)多種蛋白質(zhì)起作用，且分布較為廣泛，可以催化生成NG-單甲基-L-精氨酸（L-NMMA）和ADMA的被稱(chēng)為Ⅰ型PRMT；而另一種活性形式底物只有髓磷脂堿性蛋白（myelin basic protein），L-NMMA和對(duì)稱(chēng)性二甲基精氨酸（SDMA）是其催化產(chǎn)物的被稱(chēng)為Ⅱ型PRMT。陽(yáng)離子氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（Y+）存在于細(xì)胞膜上，它可被L-精氨酸和L-NMMA、ADMA、SDMA同時(shí)競(jìng)爭(zhēng)，因此會(huì)使細(xì)胞內(nèi)L-精氨酸的攝取減少。在血漿中，SDMA對(duì)NOS并沒(méi)有抑制效應(yīng)，但是亦有研究表明，通過(guò)對(duì)一氧化氮合酶的解偶聯(lián)以及增加內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激，SDMA也可以影響一氧化氮的生成[6]。最近研究[7]表明，α-酮基-δ-二甲基鳥(niǎo)嘌呤戊酸可由ADMA通過(guò)腎臟的AGXT2（二甲基精氨酸丙酮轉(zhuǎn)移酶）代謝生成，NO合成受到AGXT2的影響（AGXT2抑制ADMA）。

在正常狀態(tài)下，環(huán)磷鳥(niǎo)苷依賴(lài)的血管舒張作用是由NO（內(nèi)皮細(xì)胞合成）擴(kuò)散到血管平滑肌的底層細(xì)胞引起的[8]。由此可知，ADMA為一種使動(dòng)因子。ADMA可以抑制NOs的活性、導(dǎo)致氧化應(yīng)激的發(fā)生、炎癥反應(yīng)的發(fā)生、加速血栓形成以及平滑肌的凋亡，最終導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的紊亂[9]。由此可知，ADMA對(duì)內(nèi)皮的損傷發(fā)生機(jī)制較想象中更為復(fù)雜。

2.1 ADMA抑制NOS的活性、誘導(dǎo)氧化應(yīng)激的作用

至今研究表明，ADMA在動(dòng)脈粥樣硬化等多種心血管疾病的病理生理過(guò)程中扮演著重要角色，但具體的發(fā)病機(jī)制尚未充分明確。Boger RH等[10]研究表明，血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)時(shí)，超氧陰離子生長(zhǎng)速度表現(xiàn)為濃度依賴(lài)性增加，推測(cè)這種現(xiàn)象與ADMA誘導(dǎo)的NOS失偶聯(lián)存在一定的相關(guān)性。但也有研究指出，將小鼠的股薄肌與人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞均在ADMA中培育，結(jié)果顯示超氧化物生成明顯增多[11]。增高的ADMA可以通過(guò)NOS失偶聯(lián)產(chǎn)生更多的自由基，而自由基增多發(fā)生的氧化應(yīng)激又可以使體內(nèi)ADMA水平增高，這樣就導(dǎo)致惡性循環(huán)的發(fā)生，進(jìn)一步導(dǎo)致內(nèi)皮功能的損傷與相關(guān)疾病發(fā)生及發(fā)展速度的加快。有研究發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激時(shí)，ADMA在PRMT上調(diào)以及DDAH下調(diào)情況下可以不斷聚集于細(xì)胞內(nèi)。鼠或人類(lèi)內(nèi)皮細(xì)胞在進(jìn)行體外培養(yǎng)時(shí)，氧化應(yīng)激使PRMT的活性增強(qiáng)、DDAH的活性降低，出現(xiàn)ADMA聚集現(xiàn)象。ADMA水平增高的原因可能是活性氧族ROS產(chǎn)物的增加[12]。氧化應(yīng)激與ADMA相互影響導(dǎo)致內(nèi)皮功能異常[13]。除此之外，L-精氨酸的活性降低、L-NMMA與LDL（低密度脂蛋白）水平升高的條件下，超氧陰離子自由基生成也會(huì)增多。

2.2 ADMA致炎作用

在疾病發(fā)生的早期就已經(jīng)存在慢性炎癥反應(yīng)，各類(lèi)炎癥因子在炎癥反應(yīng)的全過(guò)程充分發(fā)揮媒介作用，造成疾病的發(fā)展和轉(zhuǎn)歸不斷發(fā)生變化。單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞黏附到受損害的血管內(nèi)皮是早期炎癥狀態(tài)的始動(dòng)環(huán)節(jié)。新近研究發(fā)現(xiàn)，NO生成或釋放減少可能與血管內(nèi)皮炎癥密切相關(guān)。臨床研究指出，傳統(tǒng)炎癥因子（TNF-α、IL-6、CRP等）與ADMA的水平之間存在著密切聯(lián)系。研究表明，在糖尿病患者體內(nèi)，表達(dá)水平增高的TNF-α通過(guò)自分泌與旁分泌，加重炎癥反應(yīng)與氧化損傷，導(dǎo)致胰島功能下降，最終使機(jī)體出現(xiàn)胰島素抵抗、血糖水平升高等臨床癥狀[14]。高血糖狀態(tài)可以誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放TNF-α，而被釋放出的TNF-α能夠抑制DDAH的活性，使ADMA不斷聚集，最終加重患者內(nèi)皮功能的損傷程度；DDAH活性逆轉(zhuǎn)促炎細(xì)胞因子TNF-α誘發(fā)的ADMA增加可聚集胰島素或者脂聯(lián)素[15]。早些年的研究發(fā)現(xiàn)，在體外培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞中，ADMA可活化NF-κB，升高M(jìn)CP-1的血漿水平，從而促進(jìn)單核細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，而給予MCP-1抗體可以逆轉(zhuǎn)ADMA的促炎作用[16]。高脂血癥的患者血漿中ADMA水平升高會(huì)導(dǎo)致單核細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附性不斷增加[17]。已有報(bào)道指出，GDM患者的血漿中h-CRP水平較血糖水平正常的孕婦顯著增高[18]。既往研究均表明ADMA可作為一種全新的炎癥因子參與機(jī)體“炎癥因子瀑布”反應(yīng)，但截至目前，ADMA致炎的具體機(jī)制以及信號(hào)傳導(dǎo)途徑尚未明了。

2.3 ADMA促平滑肌凋亡

血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）生物學(xué)活性與ADMA相互影響的報(bào)道甚少。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，不同劑量的ADMA孵育成功的小牛胸主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中，DNA的合成與VSMC的增殖均明顯表現(xiàn)為時(shí)間依賴(lài)性的增加[19]，具體機(jī)制可能是ADMA抑制NOS減少NO合成，增加氧自由基生成。能夠誘導(dǎo)機(jī)體出現(xiàn)氧化應(yīng)激是同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）的特性，其還能改變VSMC、巨噬細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞（炎癥反應(yīng)的發(fā)生時(shí)），具有減弱血管內(nèi)皮的舒張作用，同時(shí)還可不斷增殖VSMC、使其不斷改變表型，甚至凋亡或壞死[20]。

2.4 ADMA促血栓形成

近年來(lái)，有關(guān)ADMA對(duì)血小板影響機(jī)制的相關(guān)研究較多。研究表明與血小板黏附、聚集相關(guān)的血管性血友病因子（von willebrand factor，vWF）和血栓素A2（Thromboxane A2，TXA2）的代謝產(chǎn)物與ADMA水平之間存在密切聯(lián)系[21]。也有相關(guān)報(bào)道表明，血小板凝集是因?yàn)檠“逯蠰-精氨酸的轉(zhuǎn)運(yùn)被ADMA抑制，從而使血小板中NO生成減少；ACS患者（急性冠脈綜合征）的血漿中ADMA水平顯著升高，而且ADMA升高水平與ACS的發(fā)生與預(yù)后有密切關(guān)聯(lián)[22]。還有研究表明，ADMA可能通過(guò)上調(diào)組織因子（tissue factors，TF）基因表達(dá)來(lái)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞TF活性增加從而啟動(dòng)凝血系統(tǒng)。

3 GDM內(nèi)皮功能障礙

GDM患者存在血管內(nèi)皮功能障礙，不僅存在于母體血管，還存在于胎盤(pán)血管、胎兒血管中。內(nèi)皮功能障礙與高血糖狀態(tài)、缺血缺氧有密切聯(lián)系。血糖濃度的波動(dòng)可導(dǎo)致血管內(nèi)皮依賴(lài)性舒張功能障礙，GDM患者生產(chǎn)后即使血糖恢復(fù)至正常水平也會(huì)發(fā)生心血管疾病。Mittermayer F等[23]研究表明在GDM患者產(chǎn)后14～16周時(shí)血漿ADMA水平比正常孕婦產(chǎn)后血漿ADMA水平高。然而在此后2.75年的隨訪(fǎng)研究中顯示，血漿ADMA 水平是降低的，但ADMA水平的降低與糖耐量的變化無(wú)關(guān)[24]。對(duì)于內(nèi)皮功能障礙是發(fā)生在妊娠期糖尿病之前還是之后尚未有定論，但Joanna L等[25]的報(bào)道指出：GDM患者結(jié)束妊娠后即便未再發(fā)生血糖升高的現(xiàn)象，高血糖水平對(duì)血管功能仍然產(chǎn)生長(zhǎng)遠(yuǎn)的影響，GDM會(huì)導(dǎo)致妊娠后發(fā)生心血管疾病的機(jī)率大大增加，這也表明：GDM是促使母體子宮動(dòng)脈及全身動(dòng)脈內(nèi)皮功能異常的重要因素。

在正常人胎盤(pán)靜脈和動(dòng)脈及原代培養(yǎng)的人臍帶靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVECs）中，NO合成是增加的。在GDM患者妊娠過(guò)程中，胎兒出現(xiàn)生長(zhǎng)發(fā)育受限是由人體血中的胎盤(pán)素水平發(fā)生一系列的變化引起，而造成這種結(jié)果的原因是NO的合成、NO的生物利用度出現(xiàn)了變化[25]。胎兒的各個(gè)器官出現(xiàn)結(jié)構(gòu)與功能的變化，包括胎兒或胎盤(pán)的微血管、大血管的內(nèi)皮功能異常。即使在沒(méi)有神經(jīng)分布的血管內(nèi)[26]，如胎盤(pán)和臍帶末段，當(dāng)NO調(diào)節(jié)血管舒張反應(yīng)能力減弱時(shí)也會(huì)出現(xiàn)內(nèi)皮功能障礙，因?yàn)檠艿氖婵s反應(yīng)是由內(nèi)皮細(xì)胞合成和分泌的血管收縮因子和血管舒張因子來(lái)調(diào)節(jié)的。因此，血管床是否正常決定了孕婦和胎兒是否患病。有研究也表明，妊娠糖尿病患者子宮肌層動(dòng)脈表現(xiàn)出內(nèi)皮功能損害時(shí)，其血糖度為5 mmol/L。

4 小結(jié)與展望

ADMA是造成血管內(nèi)皮功能失衡的一種危險(xiǎn)因子，大量研究[5，6]表明其能夠作為一個(gè)預(yù)測(cè)內(nèi)皮功能障礙的重要因子。血清ADMA檢測(cè)有希望成為診斷GDM并判斷病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)。因此，進(jìn)一步探討ADMA在GDM患者的致內(nèi)皮功能失調(diào)機(jī)制、研制特異性降低或拮抗ADMA的藥物并進(jìn)行大規(guī)模臨床試驗(yàn)，為GDM的預(yù)防及診治帶來(lái)新的契機(jī)，同時(shí)有利于預(yù)防GDM產(chǎn)后糖尿病及心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。

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（收稿日期：2017-03-21）