神經(jīng)節(jié)苷脂治療對小兒HFMD并中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的改善及腦組織損傷修復作用

常 明，張亞莉，張瑾瑜

（陜西安康市中心醫(yī)院神經(jīng)科 ，安康 725000）

神經(jīng)節(jié)苷脂治療對小兒HFMD并中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的改善及腦組織損傷修復作用

常 明，張亞莉，張瑾瑜

（陜西安康市中心醫(yī)院神經(jīng)科 ，安康 725000）

目的：探討神經(jīng)節(jié)苷脂治療小兒HFMD（手足口?。┎⒅袠猩窠?jīng)系統(tǒng)損傷對神經(jīng)系統(tǒng)及腦組織損傷的修復作用。方法：使用隨機數(shù)字表法將90例HFMD患兒分為常規(guī)組和研究組（每組45例），兩組均實施退熱、吸氧、抗病毒、降顱壓等常規(guī)治療，常規(guī)組加用胞二磷膽堿，研究組加用神經(jīng)節(jié)苷脂，比較兩組患兒臨床癥狀及體征、腦電圖、NSE（神經(jīng)元特異性烯醇化酶）等指標的變化。結(jié)果：研究組患兒的發(fā)熱、肢體抖動、皮疹、驚顫消失時間分別為（2.85±0.35）d、（2.21±0.36）d、（3.02±0.21）d、（2.61±0.45）d，均顯著短于常規(guī)組；治療后，兩組的NSE水平均顯著降低，研究組治療后的NSE水平為（19.62±4.16）μg/L，顯著低于常規(guī)組；研究組患兒的治愈率、總有效率分別為46.67%、84.44%，常規(guī)組分別為28.89%、64.44%，組間比較均有顯著性差異；研究組患兒的腦電圖恢復正常率為62.22%，顯著高于對照組，平均住院時間為（8.63±1.46）d，顯著短于對照組。結(jié)論：對伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的小兒HFMD應用神經(jīng)節(jié)苷脂進行治療，能夠發(fā)揮神經(jīng)細胞及腦組織保護作用功能，迅速、有效地緩解神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，減輕腦組織損傷，促進腦組織修復，提高治療效果。

小兒手足口??；中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害；神經(jīng)節(jié)苷脂；腦組織損傷

手足口?。℉FMD）是臨床發(fā)病率較高的一種傳染性疾病，兒童是本病的主要患病人群。手足口病主要通過攝入被污染的飲食感染，可通過密切接觸或呼吸道進行傳染，由于兒童的免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟，所以更易感染發(fā)?。?］。CoxA16（柯薩奇病毒A16型）、EV71（腸道病毒71型）是手足口病的主要致病因素，本病現(xiàn)已列入了丙類傳染病之列。多項臨床研究發(fā)現(xiàn)［2-3］，手足口病病毒還可能侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，增加患兒的死亡風險。目前，對于HFMD尚無有效的病因治療手段，臨床主要采用對癥、支持治療，營養(yǎng)神經(jīng)，恢復臟器功能等治療手段，但臨床療效往往不甚理想。神經(jīng)節(jié)苷脂是一類有著復雜基團的酸性鞘糖脂，是神經(jīng)細胞膜的主要組成部分，目前已有研究證實其對外周神經(jīng)損傷、腦組織損傷有著良好的修復作用。但是目前將神經(jīng)節(jié)苷脂用于小兒HFMD治療的研究還較少。我院對伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的小兒HFMD患者應用神經(jīng)節(jié)苷脂進行治療，取得了較為滿意的效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 研究對象選取我院在2015年3月～2016年3月收治的90例小兒手足口病伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的患者作為研究對象。使用隨機數(shù)字表法分為常規(guī)組和研究組（每組45例）：常規(guī)組男26例、女19例，年齡0.5～5歲，平均（2.0±1.1）歲，病程1～3d，平均（2.8 ±0.6）d，其中嗜睡12例、易驚27例、肢體抖動23例、Kemig征陽性8例，Brudzinski征陽性9例；研究組男30例、女15例，年齡0.5～4.5歲，平均（2.3±1.0）歲，病程1～4d，平均（2.5±0.7）d，其中嗜睡13例、易驚26例、肢體抖動24例、Kemig征陽性9例，Brudzinski征陽性10例。兩組患者的一般資料對比無顯著性差異（P>0.05），有可比性。

1.1.2 納入標準符合《手足口病診療指南》［4］中的手足口病診斷標準；有易驚、煩躁、嗜睡、昏迷、肢體抖動、譫妄、惡性嘔吐等神經(jīng)系統(tǒng)損害癥狀；研究通過醫(yī)院倫理委員會批準；患兒家長知情了解。

1.1.3 排除標準乙型腦炎病毒、EB病毒等其他病毒引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害。

1.2 方法

1.2.1 常規(guī)組患兒入院后，進行心電圖、心肌酶、血氣、血糖等相關檢查，并實施心電監(jiān)護，采取降顱壓、吸氧、退熱、抗病毒等常規(guī)治療措施。在此基礎上，加用胞二磷膽堿（長春大政藥業(yè)科技有限公司，國藥準字H22026208），將1.25mg/kg胞二磷膽堿注射液與50m l濃度為5%的葡萄糖液混合后，靜脈滴注，每日1次，持續(xù)用藥1周為1療程。

1.2.2 研究組患兒入院后，采取常規(guī)治療措施（方法與常規(guī)組相同）。在此基礎上，加用神經(jīng)節(jié)苷脂（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20046213），將1.0mg/kg神經(jīng)節(jié)苷脂與50m l濃度為5%的葡萄糖液混合后，靜脈滴注，每日1次，持續(xù)用藥1周為1療程。

1.3 觀察指標（1）治療期間，觀察兩組患兒臨床癥狀、體征的變化情況。記錄、比較兩組患兒主要臨床癥狀（肢體抖動、皮疹、發(fā)熱、驚顫）的消退時間。（2）治療前及治療1周后，分別采集兩組患兒的靜脈血，運用酶聯(lián)免疫吸附法進行NSE（神經(jīng)元特異性烯醇化酶）檢測。（3）治療前、后分別進行腦電圖檢查，記錄治療后腦電圖恢復正常的病例數(shù)。

1.4 療效評價療效標準參考《手足口病診療指南》相關內(nèi)容擬定：根據(jù)患兒治療前、后的癥狀、體征變化進行療效評價，評價標準：治療后，無新發(fā)皮疹，體溫恢復正常，精神癥狀消失，白細胞計數(shù)低于12×109/L，為治愈；治療后，神經(jīng)及精神系統(tǒng)癥狀顯著好轉(zhuǎn)，體溫降至37.5℃以下且至少能夠持續(xù)1d，腦電圖完全或基本正常為好轉(zhuǎn)；患兒治療后的神經(jīng)及精神系統(tǒng)癥狀無改善，腦電圖異常為無效。治愈率=治愈例數(shù)/總例數(shù)×100%；總有效率=（治愈例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)）/總例數(shù)×100%。兒童白細胞計數(shù)正常范圍：5.0× 109～12.0×109/L；NSE正常范圍：＜13μg/m l。體溫降至35.9℃～37.2℃（腋下）即可判定為發(fā)熱消失；末次肢體抖動發(fā)生后24h內(nèi)未再發(fā)，判定為肢體抖動消失；末次驚顫發(fā)生后24h內(nèi)未再發(fā)，判定為驚顫消失；無新發(fā)皮疹，原皮疹明顯消退判定為皮疹消失。

1.5 統(tǒng)計學方法運用SPSS20.0軟件處理研究數(shù)據(jù)，計數(shù)、計量資料分別用%、±s表示，數(shù)據(jù)比較進行χ2檢驗和t檢驗，P<0.05，差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 癥狀消失時間研究組患兒的發(fā)熱、肢體抖動、皮疹、驚顫消失時間分別為（2.85±0.35）d、（2.21±0.36）d、（3.02±0.21）d、（2.61±0.45）d，均顯著短于常規(guī)組，P<0.05。見表1。

表1 兩組患兒的主要癥狀消失時間比較（d）

2.2 NSE變化兩組患兒治療前的NSE水平比較無顯著差異（P>0.05），治療后，兩組的NSE水平均顯著降低，且研究組治療后的NSE水平為（19.62±4.16）μg/L，顯著低于常規(guī)組，P<0.05。見表2。

表2 兩組患兒治療前、后的NSE水平變化（μg/L）

2.3 臨床療效研究組患兒的治愈率、總有效率分別為46.67%、84.44%，常規(guī)組分別為28.89%、64.44%，組間比較均有顯著性差異（P<0.05）。見表3。

表3 兩組患兒的臨床療效比較［n（%）］

2.4 腦電圖恢復正常、住院時間治療后，研究組患兒有28例的腦電圖恢復正常，占62.22%，常規(guī)組患兒有17例的腦電圖恢復正常，占37.78%。研究組患兒的腦電圖恢復正常率顯著高于對照組，χ2=18.678，P<0.05。研究組患兒的平均住院時間為（8.63±1.46）d，對照組為（11.34±2.42）d，組間比較有顯著性差異（t=6.432，P<0.05）。

3 討論

小兒手足口病可經(jīng)皰疹液、皮膚接觸或呼吸道傳播，傳染性極強，且傳播迅速，在兒童集中的公共場所很容易暴發(fā)流行［5］。目前，已證實的可引起手足口病的腸道病毒種類逾20種，臨床以CoxA16和EV71最為多見。前者引起的手足口病以手、足、口病變?yōu)橹?，后者引起的手足口病則具有嗜神經(jīng)特性，EV71可在消化道和咽部定植、繁殖，并可經(jīng)脊柱靜脈叢傳播到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對腦干產(chǎn)生損害［6］。另一方面，EV71感染還會對脊髓、延髓、小腦、大腦等部位造成損傷，但較少損傷頸內(nèi)動脈供血腦組織。EV71對神經(jīng)系統(tǒng)的損害機制為：病毒感染神經(jīng)細胞后，誘發(fā)急性脫髓鞘病變，促使神經(jīng)細胞局部變性、壞死，炎癥細胞浸潤周圍血管，還會引起血管炎性反應，從而影響腦組織的血供，引發(fā)腦組織缺血、缺氧、壞死，造成不可逆的神經(jīng)細胞損傷［7］。

一般來說，手足口病會在發(fā)病后1～5d發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)損傷，病情輕微者可無顯著的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，病情嚴重者則會有心率、血壓變化，四肢抖動、意識障礙等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，治療難度較大，病死率顯著升高。因此，臨床應當盡早診斷手足口病患兒有無顱內(nèi)感染，并及時采取有效的治療措施，以避免神經(jīng)系統(tǒng)損傷加重，改善患兒預后［8-9］。臨床對小兒手足口病尚無有效的病因治療措施，對于癥狀輕微者，臨床主要采用對癥支持治療，如充分休息，做好皮膚護理、口腔護理等，而針對伴有神經(jīng)系統(tǒng)損傷的重癥患兒，要在實施對癥支持治療的同時，密切觀察神經(jīng)系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)癥狀變化。

神經(jīng)節(jié)苷脂是存在于脊椎動物細胞膜上的神經(jīng)糖鞘脂類，神經(jīng)系統(tǒng)中分布著大量的神經(jīng)節(jié)苷脂，其具有抑制興奮性氨基酸神經(jīng)毒性，抑制谷氨酸受體過度激活及缺氧后一氧化氮等細胞毒性物質(zhì)的生成，發(fā)揮神經(jīng)細胞保護作用［10］。另一方面，神經(jīng)節(jié)苷脂還能夠抑制鈣離子ATP酶、鉀離子ATP酶活性，清除自由基，減緩神經(jīng)細胞凋亡。此外，神經(jīng)節(jié)苷脂也會參與神經(jīng)突觸的形成和樹突的生長，并且其能穿透血腦屏障，發(fā)揮類似于神經(jīng)生長因子的生理效應，有效修復神經(jīng)系統(tǒng)損傷。神經(jīng)節(jié)苷脂在帕金森病、腦卒中等神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療中的應用較為廣泛，并且實踐證實其具有顯著療效［11-12］。本次研究結(jié)果顯示應用神經(jīng)節(jié)苷脂的研究組患兒，臨床治愈率、總有效率均顯著高于常規(guī)組。這一結(jié)果說明神經(jīng)節(jié)苷脂能夠有效提高小兒HFMD的治療效果，提示神經(jīng)節(jié)苷脂用于治療小兒HFMD并中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害也具有顯著療效。

NSE是由神經(jīng)細胞分泌的一種蛋白酶，是臨床用于判定神經(jīng)細胞損傷的主要特異性指標［13］。在本次研究中，對研究組患兒應用了神經(jīng)節(jié)苷脂，結(jié)果顯示研究組治療后的NSE水平顯著低于常規(guī)組，提示神經(jīng)節(jié)苷脂的應用，有效提高了神經(jīng)系統(tǒng)損傷修復效果。研究結(jié)果還顯示，研究組的發(fā)熱、肢體抖動、皮疹、驚顫消失時間均顯著短于常規(guī)組，這一結(jié)果與國內(nèi)相關文獻報道結(jié)果相符，說明神經(jīng)節(jié)苷脂能夠有效改善HFMD伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害患兒的臨床癥狀，這是因為神經(jīng)節(jié)苷脂能夠發(fā)揮神經(jīng)細胞保護作用，從而使神經(jīng)系統(tǒng)損傷相關癥狀明顯減輕。結(jié)果還顯示研究組的腦電圖恢復正常率顯著高于對照組，平均住院時間顯著短于對照組。這一結(jié)果與國內(nèi)多篇文獻報道［14-15］相符，說明神經(jīng)節(jié)苷脂能夠有效修復神經(jīng)系統(tǒng)及腦組織損傷，加快患兒康復進程，從而縮短住院時間。

綜上所述，對伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的小兒HFMD應用神經(jīng)節(jié)苷脂進行治療，能夠發(fā)揮神經(jīng)細胞保護作用，迅速、有效地緩解神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，減輕腦組織損傷，促進受損腦組織修復，使腦電圖恢復正常，其臨床療效確切，值得推廣應用。

［1］ 王玉梅. 神經(jīng)節(jié)苷脂治療小兒手足口病并中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的療效［J］. 中國實用神經(jīng)疾病雜志, 2015, (11): 110-111.

［2］ 趙國平. 小兒手足口病治療方法探討［J］. 中國社區(qū)醫(yī)師 (醫(yī)學專業(yè)), 2012, 14(20): 132-133.

［3］ 崔峻, 溫小尋. 奧苷聯(lián)合人免疫球蛋白在治療早期重癥手足口病中的療效觀察［J］. 現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生, 2013, 29(17): 2661-2661.

［4］ 中華人民共和國衛(wèi)生部. 手足口病診療指南 (2010年版) ［J］. 國際呼吸雜志, 2010, 30(24): 1473-1475.

［5］ 韓傳映, 蔣剛健, 陳鑫, 等. 鼠神經(jīng)生長因子對危重型小兒手足口病患者體液免疫的影響［J］. 中國生化藥物雜志, 2015, (5): 134-136.

［6］ 柯江維, 陳強, 段榮, 等. 神經(jīng)內(nèi)分泌免疫學敏感性指標監(jiān)測對小兒手足口病病情判斷的價值［J］. 實用醫(yī)學雜志, 2014, (6): 909-912.

［7］ 羅紅芳, 龍月婷, 梁建華, 等. 單磷酸阿糖腺苷聯(lián)合黃芪注射液對小兒手足口病患者血清cTnI, IL-1β, IL-10及TNF-α水平的影響［J］.中國生化藥物雜志, 2015, (9): 121-123.

［8］ Zeng, H. , Wen, F. , Gan, Y. et al. MRI and associated clinical characteristics of EV71-induced brainstem encephalitis in children with hand-foot-mouth disease［J］. Neuroradiology, 2012, 54(6): 623-630.

［9］ 賈艷敏, 冉濤, 趙偉, 等. 小兒手足口病采用喜炎平聯(lián)合阿昔洛韋治療的臨床療效觀察及對細胞因子的影響［J］. 河北醫(yī)藥, 2015, (23): 3584-3586.

［10］ Xu, Z. , Shen, H. , Wang, Z. et al. The population-based health effect of hand, foot and mouth disease in children in shanghai［J］. The Pediatric infectious disease journal, 2014, 33(5): 448-452.

［11］ Li, S. , Cai, C. , Feng, J. , et al. Peripheral T lymphocyte subset imbalances in children with enterovirus 71-induced hand, foot and mouth disease［J］. Virus Research: An International Journal of Molecular and Cellular Virology, 2014, 180: 84-91.

［12］ 冉濤, 賈艷敏, 趙偉, 等. 喜炎平聯(lián)合阿昔洛韋治療小兒手足口病的療效及對細胞因子的影響［J］. 河北醫(yī)藥, 2015, (22): 3480-3481.

［13］ 徐嘉昌, 談華, 徐立群, 等. 小兒手足口病時心肌鈣蛋白T及神經(jīng)元特異性烯醇化酶水平的變化及實驗意義［J］. 中國實驗診斷學, 2013, 17(7): 1237-1239.

［14］ 孫改蓮, 孟雅婧. 玉屏風聯(lián)合利巴韋林治療小兒手足口病輕癥療效觀察［J］. 中國臨床醫(yī)生, 2014, (8): 75-76.

［15］ 趙俊華. 超敏C反應蛋白定量檢測在小兒手足口病中的臨床意義［J］. 中國實驗診斷學, 2014, (5): 816-817.

Treatment of pediatric HFMD ganglioside and the im provement of the central nervous system damage and injury of brain tissue repair

Chang Ming, Zhang Ya-li, Zhang Jin-yu
(Department of Neurology, Ankang Central Hospital of Shaanxi, Ankang 725000, China)

Objective To study the ganglioside in the treatment of pediatric HFMD (FMD) and the central nervous system injury on the nervous system and brain tissue damage repair. M ethods Using a random number table method 90 cases of children with HFMD can be divided into normal group and the group (45 cases in each group), two groups are implementing antifebrile, oxygen, antiviral, intracraninal pressure conventional treatments, such as conventional group with cytidine diphosphate choline, the team used ganglioside, compared two groups of children with clinical symptoms and signs, eeg, NSE specificity enolization enzyme (neurons), and other indicators of change. Results The group of children with fever, limb jitter, rashes, jing fibrillation disappeared time respectively (2.85 + 0.35), (2.21-0.36) d, d (3.02 + 0.21), (2.61-0.45), d, d were significantly shorter in the conventional group; After treatment, two groups of the level of NSE was significantly reduced, the team after treatment of NSE levels for mu g/L (19.62 + 4.16), significantly lower than normal group; Team with the cure rate and total effectiverate of 46.67%, 84.44% respectively, the conventional group were 28.89%, 64.44%, comparison between groups have significant difference; Team with eeg ZhengChangLv recovery was 62.22%, significantly higher than the control group, the average hospitalization time was (8.63 + 1.46) d, significantly shorter than the control group. Conclusion Children with HFMD application with the central nervous system damage for ganglioside treatment, can play a role of nerve cells and brain protection function, quickly and effectively alleviate symptoms of nervous system, relieve brain tissue damage, promote tissue repair, improve the effect of treatment.

children with hand; foot and mouth disease; the central nervous system damage; ganglioside; brain tissue damage

R725.1

A

1673-016X（2017）03-0125-04

2017-01-06

常明，E-mail：m ingya1006@163.com