觀察芪藶強(qiáng)心膠囊早期防治糖尿病伴射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭的療效

周琳 李嘉俊 任繼剛

觀察芪藶強(qiáng)心膠囊早期防治糖尿病伴射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭的療效

周琳 李嘉俊 任繼剛

目的 觀察芪藶強(qiáng)心膠囊干預(yù)糖尿病伴早期射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭(HFpEF)的臨床療效。方法 選擇成都市第六人民醫(yī)院2014-02—2016-02收治的112例糖尿病伴早期HFpEF的患者，將其隨機(jī)分為兩組，其中對(duì)照組56例給予常規(guī)西藥抗心衰治療，觀察組56例再加用芪藶強(qiáng)心膠囊。分別于治療前、治療12周時(shí)分析和比較兩組的總有效率及早期二尖瓣最大血流速度(EV)、晚期二尖瓣最大血流速度(AV)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)及醛固酮、明尼蘇達(dá)評(píng)分(MLHFQ)及Lee氏評(píng)分等指標(biāo)。結(jié)果 治療后兩組比較，觀察組總有效率高于對(duì)照組(91.1%比71.4%)，且心衰早期(A、B期)有效率更高(95.1%比70.0%)(P＜0.05)；觀察組患者的EV及LVEF較對(duì)照組有改善，AV、醛固酮、Lee氏評(píng)分及明尼蘇達(dá)評(píng)分均較對(duì)照組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論 芪藶強(qiáng)心膠囊可改善糖尿病伴早期HFpEF患者的臨床癥狀及其左室舒張功能。

芪藶強(qiáng)心膠囊；射血分?jǐn)?shù)保留的心衰；血管緊張素；醛固酮

射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(HFpEF)主要指的是左心室收縮功能正?；蚵晕⑾陆担氖抑鲃?dòng)松弛及心肌順應(yīng)性減少或處于頓抑狀態(tài)，導(dǎo)致心室充盈不夠及充盈壓增高引起心力衰竭的臨床綜合征，嚴(yán)重時(shí)可危及患者的生命安全，但目前尚缺乏能改善預(yù)后的藥物及措施。在舒張性心衰出現(xiàn)臨床癥狀之前，往往會(huì)有一個(gè)較長(zhǎng)時(shí)間的舒張功能低下，合并糖尿病時(shí)舒張功能低下的發(fā)生率會(huì)明顯增加，隨著疾病的進(jìn)展，會(huì)逐漸出現(xiàn)左心室肥厚和左心功能不全，這個(gè)時(shí)期進(jìn)行保護(hù)和治療是舒張性心衰治療的重要時(shí)期，但卻因心衰癥狀的不典型易被忽視而導(dǎo)致病情惡化。慢性心衰中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識(shí)[1]指出在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上，加用中醫(yī)治療可改善患者臨床癥狀和生活質(zhì)量，減少再住院率；因中藥具有潛在的防止或逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)作用，在早期原發(fā)病辨治的基礎(chǔ)上結(jié)合補(bǔ)益心氣法以延緩心衰的發(fā)生發(fā)展，直至晚期臨床均可考慮選擇應(yīng)用芪藶強(qiáng)心膠囊等藥物改善心功；但迄今專門針對(duì)HFpEF缺乏廣泛而更具說服力的臨床研究，尤其針對(duì)HFpEF及合并糖尿病時(shí)是否具有相應(yīng)的療效和安全性尚未可知。本研究旨在探討中藥配方芪藶強(qiáng)心膠囊輔助治療糖尿病患者合并HFpEF的臨床療效，選擇左室舒張功能及血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮、生活質(zhì)量評(píng)分作為評(píng)估指標(biāo)，以期提供能早期干預(yù)避免病情惡化改善癥狀的一種新途徑。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料 我院2014-02—2016-02期間就診的早期心衰(屬于階段A、B或C期)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的112例患者，將其分為兩組。觀察組56例，A、B期為41例，C期為15例；男27例，女29例；年齡65～80歲，平均(72.27±13.25)歲。對(duì)照組56例，A、B期為40例，C期為16例；男24例，女32例；年齡68～80歲，平均(74.29±14.10)歲。兩組患者一般資料包括血糖、血壓、血脂并發(fā)冠心病、NYHA(1928年美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì))心功能分級(jí)及肝腎功等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，符合《中國(guó)慢性心力衰竭診斷和治療指南2014》HFpEF的標(biāo)準(zhǔn)：①有典型心衰的癥狀和體征。②LVEF正?；蜉p度下降≥45%，左室大小正常，超聲心動(dòng)圖有舒張功能異常證據(jù)。③排除心瓣膜疾病、心包疾病、肥厚型心肌病、限制性(浸潤(rùn)性)心肌病等。符合糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，排除空腹血糖＞9 mmol/L。

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組 根據(jù)《中國(guó)慢性心力衰竭診斷和治療指南2014》予常規(guī)西藥療法：服培哚普利2～4 mg(施維雅天津制藥有限公司)，1次/d，血壓控制目標(biāo)≤130/80 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)；琥珀酸美托洛爾片11.875 mg(1/4片)～47.5 mg(1片)(阿斯利康制藥有限公司)，1次/d，由心電holter評(píng)估目標(biāo)心率為平均55～65次/min；螺內(nèi)酯片20 mg，1次/d；呋塞米10～20 mg，1次/d。

1.2.2 觀察組 在上述治療的基礎(chǔ)上，加芪藶強(qiáng)心膠囊(批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z20040141，石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))，溫水送服4粒，3次/d，持續(xù)治療12周。

1.2.3 評(píng)價(jià)指標(biāo) 兩組患者治療前和治療12周由專人進(jìn)行心臟超聲(GEVivid7)測(cè)定二尖瓣血流頻譜舒張?jiān)缙贓峰值、舒張晚期A峰值(m/s)及用Simpson法測(cè)定LVEF，并同期放射免疫法測(cè)定空腹AngⅡ、醛固酮，最后評(píng)價(jià)兩組Lee氏評(píng)分及生活質(zhì)量明尼蘇達(dá)評(píng)分(Minnesota Living With Heart Failure Questionnaire，MLHFQ)。

1.3 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)1993年衛(wèi)生部頒發(fā)《新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中有關(guān)“心血管藥物臨床研究指導(dǎo)原則”進(jìn)行評(píng)定。治療后心功能改善2級(jí)，無明顯心衰體征和癥狀為顯效；心功能改善1級(jí)，不到2級(jí)為有效；達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)為無效；有效加顯效為總有效率。

1.4 安全性 治療前后監(jiān)測(cè)肝腎功等不良反應(yīng)。1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件處理參數(shù)，計(jì)量資料以(±s)表示。計(jì)數(shù)資料比較用t檢驗(yàn)，計(jì)量資料比較用卡方檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較(表1) 觀察組總有效率91.1%，對(duì)照組總有效率71.4%。

2.2 兩組治療后EV、AV及AngⅡ、醛固酮比較(表2)

2.3 兩組明尼蘇打評(píng)分及Lee氏評(píng)分比較(表3)

2.4 安全性評(píng)價(jià)兩組患者觀察期間對(duì)一般情況的檢查，以及血、尿、便常規(guī)，肝、腎功能和心電圖等實(shí)驗(yàn)室檢查，均未發(fā)現(xiàn)與試驗(yàn)藥物有關(guān)的不良反應(yīng)，顯示了較好的安全性。

表1 兩組患者心衰不同分期的臨床有效率比較(%)

表2 兩組治療前后EV、AV及AngⅡ、醛固酮比較

表3 兩組MLHFQ評(píng)分及Lee評(píng)分比較

3 討論

流行病學(xué)調(diào)查顯示HFpEF約占心衰的20%～60%[2]，死亡率與收縮期心力衰竭(Heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)相似。腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)同樣參與HFpEF的發(fā)病，盡管如此J-DHF[3]研究卻未證實(shí)對(duì)HFrEF行之有效的藥物ACEI、β阻滯劑、醛固酮拮抗劑等可改善HFpEF患者的預(yù)后。Cioffi G等[4]嘗試應(yīng)用不同劑量的多巴胺增加心臟功能，結(jié)果心排量、EF值并無改善，還進(jìn)一步加重心力衰竭，說明正性肌力藥物無效。臨床試驗(yàn)中血管擴(kuò)張劑也并不像HFrEF觀察到的結(jié)果可以改善癥狀，可能與HFpEF患者收縮末期壓力-容量線性斜率較陡，對(duì)血管擴(kuò)張劑治療導(dǎo)致的容量變化和血壓降低顯著敏感有關(guān)。

心臟彩超所應(yīng)用的早期二尖瓣最大血流速度與晚期最大血流速度之比(E/A)是近年來彩超診斷早期舒張期功能障礙的重要指標(biāo)。本試驗(yàn)選擇的明尼蘇達(dá)評(píng)分聯(lián)合Lee氏評(píng)分更能較客觀和系統(tǒng)的反映患者生活質(zhì)量和臨床癥狀的改善情況。糖尿病近年來發(fā)病率高、致殘率高、生活質(zhì)量低下，糖尿病極易導(dǎo)致左室舒張功能受損，糖尿病性心肌病早期以舒張性心力衰竭為表現(xiàn)，是與冠心病和瓣膜疾病無關(guān)的特異性糖尿病相關(guān)性心臟疾病，常規(guī)治療效果和預(yù)后均較差，早期干預(yù)可能改善及延緩病情進(jìn)展提高生活質(zhì)量，但目前缺乏行之有效的改善早期舒張性心衰的藥物。

芪藶強(qiáng)心膠囊是一種基于中醫(yī)先進(jìn)的絡(luò)病理論，汲取歷代前賢治療心衰的用藥經(jīng)驗(yàn)而開發(fā)出的中藥配方，用于治療心臟衰竭。近年來不少學(xué)者利用芪藶強(qiáng)心膠囊在收縮性心力衰竭的治療中取得了肯定的療效，Li-xinli牽頭進(jìn)行的一項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)芪藶強(qiáng)心膠囊能顯著降低HFrEF患者的Pro-BNP并改善六分鐘步行距離和明尼蘇打評(píng)分[5]，2014中國(guó)心衰指南里也建議可使用其來輔助治療心衰[6]，但該藥在HFpEF應(yīng)用研究甚少。近年Ye Y等[7]觀察到高血壓大鼠模型應(yīng)用芪藶強(qiáng)心膠囊，可減弱AngⅡ-Ⅰ型受體(AT1-R)、β-腎上腺素能受體(β-AR)的表達(dá)及抑制介導(dǎo)心肌肥厚的細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)磷酸化過程，Zhou J等[8]發(fā)現(xiàn)芪藶強(qiáng)心膠囊抑制鈣依賴磷酸酶活化下調(diào)活性T細(xì)胞核因子(NFAT3)轉(zhuǎn)化，減少了AngⅡ介導(dǎo)的白介素6(IL-6)的合成，進(jìn)而抑制大鼠心肌成纖維細(xì)胞(RCFs)合成心肌彈力纖維，芪藶強(qiáng)心膠囊通過上述機(jī)制抑制大鼠心肌肥厚和重塑，改善其心臟舒張功能?，F(xiàn)代研究表明一些單味中藥和中成藥具有潛在的防止或逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)作用[9]。

本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示芪藶強(qiáng)心膠囊降低糖尿病合并心衰患者血清AngⅡ和醛固酮水平，分析與該藥其絡(luò)息成積的機(jī)制阻斷心衰時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌的激素激活以及防止了心室的重新構(gòu)建，降低室壁厚度及心臟指數(shù)，多途徑抑制心室重構(gòu)，改善心室結(jié)構(gòu)和功能的生物學(xué)基礎(chǔ)，與RASS、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活導(dǎo)致心室重構(gòu)為慢性心衰重要病理生理環(huán)節(jié)概念相吻合，從而改善患者的舒張功能。中藥黃芪對(duì)糖尿病患者具有增加胰島素敏感性和降低血糖的作用。本研究采用中西醫(yī)結(jié)合治療既有西藥直達(dá)病所，也有中藥從絡(luò)病學(xué)觀點(diǎn)、從病因病機(jī)出發(fā)辨證論治，體現(xiàn)了中西醫(yī)聯(lián)合用藥的特點(diǎn)和中藥復(fù)方多環(huán)節(jié)、多途徑、多靶點(diǎn)的整體治療優(yōu)勢(shì)。值得關(guān)注的是本研究中納入對(duì)象更多的為階段B期的患者，數(shù)據(jù)分析顯示芪藶強(qiáng)心膠囊輔助治療能改善無癥狀或代償期的早期心衰患者的臨床癥狀及其左室舒張功能，延緩病情的進(jìn)展，改善患者的生活質(zhì)量，優(yōu)于單純西藥常規(guī)治療，且該藥服用方便，未發(fā)現(xiàn)與之相關(guān)的不良反應(yīng)，顯示了較好的安全性?？赡転榘樘悄虿〉腍FpEF患者早期干預(yù)提供了一種相對(duì)簡(jiǎn)便有效的方法，但因樣本量較小，未將中醫(yī)證型作為獨(dú)立的干預(yù)因素，其具體機(jī)制尚有待于進(jìn)一步的研究證實(shí)。

[1]陳可冀，吳宗貴，朱明軍.慢性心力衰竭中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識(shí)[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2016，36(2)：142-145.

[2]Hella PS，Pacini EL，Prasad A，et al.Echocardiographic indices do not reliably track changes in left-sided filling pressure in healthy subjects or patients with heart failure with preserved ejection fraction[J].Cire Cardiovascular Imaging，2011，4(5)：482-489.

[3]Yamamto K，Origasa H，Hori M.Effects of carvedilol on the heart failure with preserved ejection fraction：the Japaneses diastiolic heart failure study(J-DHF)[J].Eur J Heart fail，2013(15)：110-118.

[4]Cioffi G，Senni M，Tarantini L，et al.Analysis of circum ferential and longitudinal left ventricular systolic function in patients with non-ischemic chronic heart failure and preserved ejection fraction(from the CARRY-IN-HFpEF study)[J].Am J Cardiol，2012，3(109)：383-389.

[5]Li X，Zhang J，Huang J，et al.A Multicenter，Randomized，Double-Blind，Parallel-Group，Placebo-Controlled Study of the Effects of QiliQiangxin Capsules in Patients With Chronic Heart Failure[J].J Am Coll Cardiol，2013，62(12)：1065-1072.

[6]中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，中華心血管病雜志編輯委員會(huì).《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014》[J].中華心血管病雜志，2014，42(2)：98-122.

[7]Ye Y，Gong H，Wang X，et al.Combinationresearch with anti-hypertensive agents enhancesthe effect of Qiliqiangxin on chronic pressureoverload-induced cardiac hypertrophy and remodeling in male mice[J].J Cardiovasc Pharmaco，2015，65(6)：628-639.

[8]Zhou J，Jiang K，Ding X，et al.Qiliqiangxin inhibits angiotensin II-induced transdifferentiation of rat cardiac fibroblasts through suppressing interleukin-6[J].J Cell Mol Med，2015，19(5)：1114-1121.

[9]Zhou Y，Lin L，Ye Y，et al.QiliQiangxin inhibts the development of cardiac hypertrophy，remodeling，and dysfunction during 4 weeks of pressure overload in mice[J].J Cardiovasc Pharmacol，2012，59(3)：268-280.

Objective To observe the clinical effect of Qiliqiangxin capsules in the intervention of early heart failure with preserved ejection fraction(HFpEF)accompanied with diabetes.Methods A total of 112 sufferers with HFpEF accompanied with diabetes admitted to Chengdu No.6 Hospital from February 2014 to February 2016 were randomly divided into two groups.56 sufferers in the control group were treated with routine western medicine for anti-heart failure treatment，while 56 sufferers in the observation group were treated with additional Qiliqiangxin capsules.The total effective rate，EV，AV，AngⅡ，aldosterone level，MLHFQ score and Lee scale in both groups prior treatment and after 12 weeks of treatment were analyzed and compared.Results After treatment，the total effective rate of the observation group was higher than that of the control group with 91.1%and 71.4%，especially with a higher effective rate for early heart failure(stage A，B)with 95.1%and 70.0%(P＜0.05).Compared with the control group，EV and LVEF in the observation group got improved，and AV，aldosterone level，Lee scale，and MLHFQ score in the observation group reduced，with differences of statistical significance(P＜0.05).Conclusion Qiliqiangxin capsules can effectively improve the symptoms and left ventricular diastolic function of early heart failure with preserved ejection fraction(HFpEF)accompanied with diabetes.

Qiliqiangxin capsule；Heart failure with preserved ejection fraction；Angiotensin；Aldosterone

2016-07-09)

1005-619X(2017)01-0077-03

10.13517/j.cnki.ccm.2017.01.032

610051成都市第六人民醫(yī)院心血管內(nèi)科(周琳，任繼剛)；610041成都市第一人民醫(yī)院超聲科(李嘉俊)