HIF-1α及其靶基因在宮頸癌中的表達

王 芳，尹立勇，婁 娟，顧 濤，付占昭(.河北省秦皇島市第一醫(yī)院腫瘤科，河北 秦皇島 066000；2.河北省秦皇島市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 秦皇島 066000；. 河北省秦皇島市婦幼保健院婦產(chǎn)科，河北 秦皇島 066000)

·論 著·

HIF-1α及其靶基因在宮頸癌中的表達

王 芳1，尹立勇2*，婁 娟3，顧 濤1，付占昭1
(1.河北省秦皇島市第一醫(yī)院腫瘤科，河北 秦皇島 066000；2.河北省秦皇島市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 秦皇島 066000；3. 河北省秦皇島市婦幼保健院婦產(chǎn)科，河北 秦皇島 066000)

目的檢測缺氧誘導(dǎo)因子1α(hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α)及其靶基因葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1(glucose transporter protein-1，GLUT-1)和血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)在宮頸癌組織中的表達并分析其臨床病理意義。方法選取宮頸癌組織(54例)和正常宮頸上皮組織(10例)，采用免疫組織化學(xué)SP法檢測其HIF-1α、GLUT-1及VEGF表達的陽性率，并分析HIF-1α與GLUT-1、VEGF表達的相關(guān)性。結(jié)果宮頸癌中HIF-1α、GLUT-1、VEGF陽性表達率高于對照組(P<0.05)。有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者宮頸癌組織HIF-1α、GLUT-1、VEGF表達陽性率高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者(P<0.05)；中低分化者宮頸癌組織GLUT-1表達陽性率高于高分化者；臨床分期Ⅲ、Ⅳ期者宮頸癌組織GLUT-1表達陽性率高于臨床分期Ⅰ期者(P<0.05)。HIF-1α與GLUT-1、VEGF的表達呈正相關(guān)(rs=0.280、0.320，P<0.05)。結(jié)論HIF-1α、GLUT-1和VEGF高表達提示宮頸癌具有更高的侵襲性，聯(lián)合檢測可作為評估宮頸癌惡性程度以及預(yù)測臨床放療效果的可靠指標。

宮頸腫瘤;缺氧誘導(dǎo)因子1α;血管內(nèi)皮生長因子類

宮頸癌在女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中是最常見的惡性腫瘤之一，在全世界范圍內(nèi)宮頸癌的發(fā)病率呈上升且年輕化趨勢。我國宮頸癌的發(fā)病率更是居高不下，嚴重危及婦女健康[1]。宮頸癌的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和耐藥是影響患者生活質(zhì)量、導(dǎo)致患者死亡的主要原因。宮頸癌的浸潤、轉(zhuǎn)移與腫瘤的體積密切相關(guān)，推測可能與體積較大的腫瘤組織中存在乏氧微環(huán)境有關(guān)。惡性腫瘤細胞的迅速增殖及腫瘤血管的生成，常導(dǎo)致實體腫瘤中呈缺氧狀態(tài)，為適應(yīng)缺血缺氧的環(huán)境，腫瘤必須具備2個條件：大量新生血管生成和糖酵解活性增強。缺氧誘導(dǎo)因子1(hypoxia inducible factor 1，HIF-1)是唯一一個能夠在特異性乏氧狀態(tài)下發(fā)揮活性的轉(zhuǎn)錄因子，HIF-1是由HIF-1α和HIF-1β組成的一個異二聚體結(jié)構(gòu)[2-3]。有研究表明，HIF-1α是HIF-1的氧調(diào)節(jié)亞單位，決定HIF-1的活性，在調(diào)節(jié)微環(huán)境中的氧平衡起主要作用，通過調(diào)控下游的多個靶基因，包括葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1(glucose transporter protein-1,GLUT-1)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、多耐藥基因1(multidrug resistance-1，MDR-1)等基因，共同參與促進腫瘤的血管增生、轉(zhuǎn)移、耐藥等惡性行為[4-5]。GLUT-1和VEGF作為促進糖酵解活性增強和促血管生成的兩大主要因素，在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)，HIF-1α在多種實體瘤如乳腺癌、肺癌中表達上調(diào)，促進腫瘤細胞遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移，從而獲得侵襲性表型[6-7]。HIF-1α是否可作為評估宮頸癌臨床風(fēng)險的有效指標，已成為當前宮頸癌相關(guān)研究的熱點。本研究采用免疫組織化學(xué)SP法檢測HIF-1α、GLUT-1及VEGF在宮頸癌組織中的表達，并結(jié)合相關(guān)臨床病理特征進行統(tǒng)計學(xué)分析，旨在探討HIF-1α及其靶基因與宮頸癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2009年1月—2012年12月河北省秦皇島市第一醫(yī)院初治宮頸癌患者的瘤體活組織檢查及手術(shù)切除標本(54例)，年齡32～70歲，中位年齡45歲。根據(jù)宮頸癌國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟分期(2009年)標準進行臨床分期：Ⅰ期10例，Ⅱ期29例，Ⅲ期10例，Ⅳ期5例；宮頸癌組織學(xué)類型：鱗狀細胞癌45例，腺癌9例；組織學(xué)分化程度：高分化13例，中低分化41例；宮頸癌伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者20例，宮頸癌無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者34例。同時選因子宮肌瘤行全子宮切除的正常宮頸上皮組織標本(10例)作為對照，年齡29～47歲，中位年齡39歲。

1.2 方法 試劑：兔抗人HIF-1α多克隆抗體(工作濃度1∶30，武漢博士德生物工程有限公司)，即用型兔抗人VEGF多克隆抗體(福建邁新生物技術(shù)有限公司)，即用型兔抗人GLUT-1單克隆抗體(福建邁新生物技術(shù)有限公司)，SP法試劑盒(福建邁新生物技術(shù)有限公司)。HIF-1α、GLUT-1及VEGF染色均采用SP法，染色步驟按照試劑盒說明書進行，經(jīng)脫蠟、水化、抗原修復(fù)(枸櫞酸緩沖液微波熱修復(fù))，二氨基聯(lián)苯胺法顯色后(在顯微鏡下掌握染色程度)，蘇木精復(fù)染，常規(guī)脫水、透明、干燥、封片。陰性對照：均以磷酸鹽緩沖液代替一抗。陽性對照：已知的宮頸癌陽性切片。

1.3 結(jié)果判定 所有切片均由2位病理科醫(yī)師采用雙盲法讀片。在高倍視野(×400)下隨機選取10個視野，采用二級計分法[8]，綜合判定染色的強度及陽性染色的范圍。①以定位明確、染色明顯者為陽性細胞，計數(shù)每個視野中的陽性細胞數(shù)和總細胞數(shù)，計算陽性細胞百分率：陽性細胞數(shù)<5%，計0分；陽性細胞數(shù)5%～25%，計1分；陽性細胞數(shù)>25%～50%，計2分；陽性細胞數(shù)>50%～75%，計3分；陽性細胞數(shù)>75%，計4分。②染色強度：陰性為0分；淡黃色1分；棕黃色為2分；棕褐色為3分。將2項得分相加：0～1分為-；2～3分為+；4～5分為++；6～7分為+++。本研究中-為陰性，+～+++為陽性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 14.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗；相關(guān)性采用Spearman相關(guān)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組HIF-1α、GLUT-1、VEGF表達陽性率比較 HIF-1α主要表達于細胞核及細胞漿，呈棕黃色顆粒(圖1)。GLUT-l主要表達于細胞膜，在宮頸癌組織中，染色呈灶狀或散在性分布，構(gòu)成深淺不等的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，可見鄰近壞死區(qū)的癌細胞染色加深(圖2)。VEGF陽性表達于細胞漿，呈棕黃色顆粒狀(圖3)。54例宮頸癌中HIF-1α、GLUT-1、VEGF陽性表達率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 2組HIF-1α、GLUT-1、VEGF表達陽性率比較Table 1 The positive expression rate of HIF-1α、GLUT-1 and VEGF between the two groups (例數(shù)，%)

圖1 HIF-1α在宮頸癌組織中的表達(SP ×40) 圖2 GLUT-1在宮頸癌組織中的表達(SP ×40) 圖3 VEGF在宮頸癌組織中的表達(SP ×40)
Figure 1 Expression of HIF-1α in cervical cancer(SP ×40) Figure 2 Expression of GLUT-1 in cervical cancer(SP ×40) Figure 3 Expression of VEGF in cervical cancer(SP ×40)

2.2 不同類型宮頸癌中HIF-1α、GLUT-1、VEGF表達陽性率比較 有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者宮頸癌組織HIF-1α、GLUT-1、VEGF表達陽性率高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者(P<0.05)；不同組織學(xué)分級、病理類型、臨床分期宮頸癌組織HIF-1α、VEGF表達陽性率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；中低分化者宮頸癌組織GLUT-1表達陽性率高于高分化者(P<0.05)；臨床分期Ⅲ、Ⅳ期者宮頸癌組織GLUT-1表達陽性率高于臨床分期Ⅰ期者(P<0.05)；不同病理類型宮頸癌組織GLUT-1表達陽性率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 不同類型宮頸癌HIF-1α、GLUT-1、VEGF表達陽性率比較Table 2 The comparison of the positive expression rate of HIF-1α、GLUT-1 and VEGF in different types of cervical cancer (例數(shù)，%)

*P<0.05與臨床分期Ⅰ期比較(χ2檢驗)

2.3 宮頸癌中HIF-1α與GLUT-1、VEGF表達的相關(guān)性 41例HIF-1α陽性患者中，GLUT-1陽性34例，VEGF陽性32例，Spearman相關(guān)分析顯示，HIF-1α與GLUT-1、VEGF表達呈正相關(guān)，但相關(guān)性不大，見表3。

表3 宮頸癌中HIF-1α與GLUT-1、VEGF表達的相關(guān)性Table 3 The correlation between the expression of HIF-1α and GLUT-1，VEGF in cervical cancer (例數(shù))

3 討 論

宮頸癌是世界范圍女性常見的第二大腫瘤[8]，我國宮頸癌的發(fā)病率已位居世界第二，雖然宮頸癌的治療技術(shù)和治療手段已有顯著提高，但我國宮頸癌的病死率仍呈現(xiàn)升高趨勢，其中腫瘤微環(huán)境在宮頸癌放化療抵抗中發(fā)揮一定的作用[9]。宮頸癌屬于實體腫瘤，大部分實體惡性腫瘤在其生長及發(fā)展過程中均會造成腫瘤局部的乏氧微環(huán)境，在這種微環(huán)境下，腫瘤內(nèi)部的血供氧供不足，內(nèi)皮細胞難以進入腫瘤組織形成新的血管，導(dǎo)致實體腫瘤的中央低氧情況更為嚴重。腫瘤細胞可以通過氧感受器和某些相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，啟動內(nèi)源性保護機制，以對抗低氧損傷。在這個過程中，轉(zhuǎn)錄因子HIF-1發(fā)揮著中樞紐帶的作用[10]，HIF-1的氧調(diào)節(jié)亞單位HIF-1α是直接感受低氧的感受器，微環(huán)境的低氧提高HIF-1α的含量，通過啟動腫瘤細胞內(nèi)的相關(guān)信號傳導(dǎo)調(diào)節(jié)下游的多種靶基因，造成腫瘤細胞在缺氧微環(huán)境中得到適應(yīng)并快速增殖，繼而引起腫瘤細胞的侵襲性增高，與此同時也增加了腫瘤細胞對放射線的抵抗性[11]。已有研究證實HIF-1α在卵巢上皮性癌、腎透明細胞癌等多種癌組織中呈過表達[12-14]，而且HIF-1α的表達與腫瘤的一些病理特征存在相關(guān)性，HIF-1α參與了促進腫瘤侵襲、腫瘤血管和淋巴管形成[15]。目前國內(nèi)外關(guān)于HIF-1α在宮頸癌中的表達及其與病理特征關(guān)系的研究結(jié)果不盡一致。Cheng等[16]報道宮頸癌臨床Ⅲ～Ⅳ期組表達明顯高于臨床Ⅰ～Ⅱ期組。李陽等[17]研究發(fā)現(xiàn)HIF-1α表達與宮頸癌患者的臨床分期、癌組織浸潤深度、組織學(xué)分級及區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，宮頸癌組織中HIF-1α表達陽性率高于正常宮頸上皮，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者宮頸癌組織HIF-1α表達陽性率高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者(P<0.05)，不同組織學(xué)分級、病理類型、臨床分期宮頸癌組織HIF-1α、VEGF表達陽性率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。HIF-1α在腫瘤鄰近的正常組織中表達水平較低，而在腫瘤浸潤邊緣及壞死明顯區(qū)域的表達水平增高，由此可見，HIF-1α的異常高表達可能與宮頸癌的發(fā)生、浸潤及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

半數(shù)以上進展期宮頸癌患者的原發(fā)病灶內(nèi)呈現(xiàn)低氧狀態(tài)，低氧條件刺激下使腫瘤細胞產(chǎn)生了缺氧相關(guān)基因及蛋白，在糖酵解、能量代謝、血管生成、凋亡、浸潤和轉(zhuǎn)移等方面產(chǎn)生一系列變化，以適應(yīng)局部缺氧微環(huán)境，其中包含重要的兩大途徑，一是增加糖酵解速率，另一個是促進腫瘤血管形成，HIF-1α在這些過程中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用[18]。目前HIF-1α、GLUT-1及VEGF作為組織缺氧的內(nèi)源性生物學(xué)標記物受到廣泛關(guān)注。

GLUT-1是一種機體細胞被動轉(zhuǎn)運葡萄糖的載體蛋白，廣泛分布于機體內(nèi)組織細胞中，是葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白家族中最重要的成員之一，通過促進葡萄糖分子穿過細胞膜的脂質(zhì)雙分子層而實現(xiàn)細胞對葡萄糖的攝取，從而維持細胞的葡萄糖代謝。研究發(fā)現(xiàn)在乳腺癌、前列腺癌、食管癌和結(jié)腸癌等惡性腫瘤中GLUT-1表達上調(diào)[19]。本研究結(jié)果表明，中低分化者宮頸癌組織GLUT-1表達陽性率高于高分化者，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者宮頸癌組織GLUT-1表達陽性率高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，臨床分期Ⅲ、Ⅳ期者宮頸癌組織GLUT-1表達陽性率高于臨床分期Ⅰ期者。其原因可能為：腫瘤細胞的主要能量來源為葡萄糖，隨著腫瘤的快速生長，組織內(nèi)耗氧量增加導(dǎo)致局部乏氧，無氧條件下細胞進行糖酵解提供的三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)有限，需要大量表達GLUT-1來滿足其對葡萄糖的需求；同時在這種乏氧狀態(tài)下通過激活HIF-1α 介導(dǎo)乏氧反應(yīng)基因調(diào)控GLUT-1 的表達，加速腫瘤細胞對葡萄糖的攝取及轉(zhuǎn)運，補充糖酵解的原料，促進ATP生成，為腫瘤生長提供所需的能量[20-23]，這一過程也正符合腫瘤糖代謝的“Warburg”效應(yīng)[24]，即惡性腫瘤細胞主要通過無氧糖酵解的途徑獲取能量，無氧糖酵解過程中的某些中間產(chǎn)物還可以合成核酸、脂肪酸等營養(yǎng)物質(zhì)促進腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移。表明GLUT-1可能與HIF-1α共同參與了宮頸癌細胞的能量代謝，促進了宮頸癌的發(fā)生發(fā)展。

惡性腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移不僅依靠能量的供給，還有賴于血管的生成，以使腫瘤組織獲得充足的營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣。VEGF是刺激腫瘤血管生長的最關(guān)鍵的細胞生長因子[25]，可以刺激血管內(nèi)皮細胞的分裂和增殖，增加腫瘤微血管的通透性，促進腫瘤血管的生成、侵襲和轉(zhuǎn)移[26-27]。有研究顯示，在缺氧狀態(tài)下宮頸癌Hela細胞中的VEGF表達水平可顯著增高，同時發(fā)現(xiàn)VEGF基因轉(zhuǎn)錄起始點上游區(qū)域存在一個關(guān)鍵的缺氧反應(yīng)元件(hypoxia response element，HRE)[28]。有學(xué)者推測，在腫瘤缺氧微環(huán)境中，表達增高的HIF-1經(jīng)HRE誘導(dǎo)了下游VEGF的高表達。還有研究表明，在缺氧條件下的宮頸癌細胞中，HIF-1α通過細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)VEGF表達，主要包括兩方面調(diào)節(jié)作用：一是介導(dǎo)了VEGF mRNA的穩(wěn)定性增加；二是介導(dǎo)了VEGF的轉(zhuǎn)錄活性增強[29-30]。并且VEGF的過表達提示腫瘤的預(yù)后更差。李霞[31]研究結(jié)果顯示，在宮頸鱗狀細胞癌組織中HIF-1α、VEGF均有過度表達，尤其在腫瘤浸潤及壞死區(qū)附近的細胞HIF-1α表達增強，同時VEGF也呈更高表達。也有研究表明，HIF-1α和VEGF的高表達，誘導(dǎo)新生血管生成，預(yù)示著腫瘤細胞的高侵襲性[32]。Hsu等[33]的研究認為腫瘤細胞的增殖和轉(zhuǎn)移主要是依賴于血管生成。本研究發(fā)現(xiàn)在宮頸癌組織中VEGF表達陽性率為79.63%，伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者宮頸癌VEGF表達率較高。其他相關(guān)研究得出，VEGF可通過誘導(dǎo)淋巴管內(nèi)皮細胞分裂和增殖，促進腫瘤淋巴管形成，是腫瘤細胞經(jīng)淋巴道轉(zhuǎn)移的重要原因[34]。表明VEGF與宮頸癌的淋巴轉(zhuǎn)移有關(guān)。Liu等[35]對19例顱咽管瘤患者進行HIF-1α mRNA和VEGF mRNA的檢測，發(fā)現(xiàn)VEGF的表達與HIF-1α顯著相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，HIF-1α和VEGF在宮頸癌組織中的表達呈正相關(guān)，雖然相關(guān)性不大，但說明HIF-1α可能通過誘導(dǎo)VEGF過度表達促進宮頸癌多血管體系形成，在宮頸癌的生長、浸潤及轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。

宮頸癌細胞迅速增殖狀態(tài)下導(dǎo)致腫瘤中央?yún)^(qū)域出現(xiàn)壞死、缺氧微環(huán)境的改變，激活了腫瘤組織中HIF-1α、HIF-1α誘導(dǎo)VEGF的表達，刺激血管內(nèi)皮細胞增殖及血管形成；被激活的HIF-1α，可介導(dǎo)GLUT-1的高表達，提高糖酵解速率并加快腫瘤細胞能量代謝，從而加速宮頸癌細胞的生長、浸潤和轉(zhuǎn)移，這種反復(fù)循環(huán)的信號傳導(dǎo)模式造成了惡性腫瘤的無限增殖特性，促進更多的瘤血管生長、瘤細胞增殖及瘤組織輻射耐受性增強。食管癌細胞在缺氧條件下，HIF-1α和VEGF蛋白表達上調(diào)，放射敏感性降低。一項宮頸癌患者研究顯示HIF-1α的高表達與放療的局部控制率低及腫瘤相關(guān)死亡風(fēng)險增加有關(guān)[36]。其機制可能為HIF-1α誘導(dǎo)GLUT-1及VEGF的高表達使腫瘤對放療產(chǎn)生抵抗。故檢測三者的表達可預(yù)測宮頸癌的發(fā)生，并可判斷腫瘤惡性程度、預(yù)后及放療效果，可為臨床醫(yī)生及早診斷和有效治療提供依據(jù)。

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(本文編輯：趙麗潔)

Expression of HIF-1α and correlated target genes in cervical cancer

WANG Fang1, YIN Li-yong2*, LOU Juan3, GU Tao1, FU Zhan-zhao1
(1.DepartmentofOncology,theFirstHospitalofQinhuangdaoCity,HebeiProvince，Qinhuangdao066000,China； 2.DepartmentofNeurology，theFirstHospitalofQinhuangdaoCity,HebeiProvince，Qinhuangdao066000,China； 3.DepartmentofGynaecologyandObstertrics,MaternityandChildCareCenterofQinhuangdaoCity,HebeiProvince，Qinhuangdao066000,China)

Objective To evaluate the expression of hypoxia inducible factor-1α(HIF-1α) , glucose transporter protein-1(GLUT-1) and vascular endothelial growth factor(VEGF) in cervical cancer and to investigate the relationships between their expressions and the clinicopathological characteristics. Methods The expression levels of HIF-1α, GLUT-1 and VEGF were detected in 54 cases of cervical cancer by SP immunohistochemieal methods, compared with 10 cases of normal cervical epithelium tissue. The correlation between the expression of HIF-1α, GLUT-1 and GLUT-1，VEGF in cervical cancer was analyzed. Results The positive expression rates of HIF-1α, GLUT-1 and VEGF in cervical cancer tissues were higher than control group(P<0.05). The positive expression rates of HIF-1α, GLUT-1 and VEGF in cervical cancer with lymph node matastasis were significantly higher than those in no lymph node matastasis group(P<0.05). The expression of GLUT-1 was positively related to lymph node matastasis, histological grades and clinical stages(P<0.05). Positive correlation existed between the expression of HIF-1α and GLUT-1,VEGF in cervical cancer(rs=0.280, 0.320,P<0.05). Conclusion The high expression of HIF-1α, GLUT-1 and VEGF shows that the invasion of cervical cancer is even higher. Combined detection of the three indicators can be used to accurately assess the prognosis in cervical cancer and evaluate the clinical effects of radiotherapy.

uterine cervical neoplasms; hypoxia-inducible factor-1α; vascular endothelial growth factors

2017-03-02；

2017-04-05

王芳(1982-)，女，河北秦皇島人，河北省秦皇島市第一醫(yī)院主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，從事腫瘤內(nèi)科疾病診治研究。

*通訊作者。E-mail：wf20061202@sohu.com

R735.7

A

1007-3205(2017)07-0764-06

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.07.005