β—環(huán)糊精包合冰片的制備工藝探析

馬莎+蔡艷

摘 要：本研究主要是為了使包合物中最為有效的成分龍腦的穩(wěn)定性能夠提高，因此，研究將龍腦的包合率作為評(píng)價(jià)的指標(biāo)，采用正交試驗(yàn)的方法進(jìn)行設(shè)計(jì)，并對(duì)膠體磨合法的最佳工藝進(jìn)行一定的優(yōu)化。通過(guò)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析并利用熱質(zhì)量分析法進(jìn)行驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)冰片在經(jīng)過(guò)包合以后的確形成了包合物，并且其熱穩(wěn)定性也得到了極大地提升。因此，可得出結(jié)論，通過(guò)對(duì)制備工藝進(jìn)行優(yōu)化，可有效提高龍腦的包合率和冰片的穩(wěn)定性。

關(guān)鍵詞：冰片；β-環(huán)糊精；包合物

引言：

冰片可用于醒腦開(kāi)竅，因此，常將其制成藥物，但由于其揮發(fā)性過(guò)強(qiáng)，往往會(huì)造成極大的損失，為使其穩(wěn)定性能夠得到提高，人們一直在研究β-環(huán)糊精包合冰片的制備工藝，并取得了一定成果，但這些研究結(jié)果僅能在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。本文就介紹了一種新的制備方法，并且能夠有效應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)中

一、材料

（一）儀器

島津GC-2010氣相色譜儀；立式膠體磨，型號(hào)為JTMAB50；熱重分析儀器；超聲波清洗器，型號(hào)為KQ-400DB；真空低溫持續(xù)干燥機(jī)，型號(hào)為MJ1000ZG1-L4500；電熱恒溫狀態(tài)下的鼓風(fēng)干燥箱。

（二）藥品及試劑

龍腦的對(duì)照物；水楊酸甲酯的對(duì)照品；β-環(huán)糊精；冰片，必須有60.3%的龍腦含量；除此以外，其他的試劑都是分析純。

二、方法與結(jié)果

（一） 包合物中龍腦含量測(cè)定

1.系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)

需要準(zhǔn)備FID的檢測(cè)器以及毛細(xì)管柱，毛細(xì)管柱的溫度應(yīng)為150攝氏度，樣本的進(jìn)入口的溫度為220攝氏度，而檢測(cè)器的溫度應(yīng)為250攝氏度，另外需要氮?dú)夂蜌錃?，整個(gè)分析時(shí)間為8分鐘，龍腦和水楊酸甲酯保留的時(shí)間分別是6分鐘和8分鐘，水楊酸甲酯的理論上的板數(shù)不應(yīng)當(dāng)?shù)陀?0000[1].

2.制備標(biāo)準(zhǔn)曲線

將水楊酸甲酯定量稱取1.1533克，放置在容量瓶中，容量瓶的體積為250毫升，然后在其中加入無(wú)水乙醇進(jìn)行溶解，稀釋到一定刻度將其搖勻并作為內(nèi)標(biāo)溶液。將龍腦的對(duì)照品定量稱取115.28毫克，放置在容量瓶中，容量瓶的體積為25毫升，然后在其中加入無(wú)水乙醇進(jìn)行溶解，稀釋到一定刻度將其搖勻并作為對(duì)照品溶液。將對(duì)照品的溶液分成1，2，3，4，5和10毫升，并放置于對(duì)應(yīng)的容量瓶中，在其中加入1毫升的內(nèi)標(biāo)溶液，然后用乙酸乙酯進(jìn)行稀釋?zhuān)瑩u勻之后進(jìn)樣1 L，進(jìn)行測(cè)定。繪制坐標(biāo)曲線，橫坐標(biāo)為龍腦的濃度，縱坐標(biāo)為龍腦和水楊酸甲酯的面積比值，曲線繪制好之后進(jìn)行線性回歸方程的計(jì)算，方程是：Y=0.9024X+0.0028，r的值為0.9998，如果龍腦的濃度范圍在0.4611～2.3056之間，則表示線性關(guān)系良好[2]。

3.平均校正因子測(cè)定

進(jìn)樣5次相同濃度的對(duì)照品溶液，經(jīng)過(guò)計(jì)算的出所測(cè)的濃度的RSD和平均校正因子的濃度分別是2.5%和2.2%。

4.重復(fù)試驗(yàn)

將試品的溶液取5份通過(guò)樣品測(cè)定法對(duì)其進(jìn)行操作，可得出RSD的值為1.8%。

5.回收率試驗(yàn)

將樣品適量進(jìn)行定量稱取，其濃度已知，在其中加入定量的龍腦對(duì)照品，進(jìn)行測(cè)定，測(cè)定方法是樣品測(cè)定法[3]，平均回收率和RSD的值分別為97.1%和2.5%。

6.冰片含量測(cè)定

將等待測(cè)定的包合物定量稱取0.5克，放置在錐形瓶之內(nèi)，然后在其中加入2毫升的內(nèi)標(biāo)溶液和20毫升的乙醇，搖勻以后對(duì)其質(zhì)量進(jìn)行稱取并放置在超聲內(nèi)30分鐘，隨后將其取出進(jìn)行冷卻，用乙醇對(duì)失去的質(zhì)量進(jìn)行補(bǔ)足，過(guò)濾之后得到的就是供試品溶液，然后吸取1μL并在其中加入氣相色譜儀，對(duì)包合物中龍腦的含量進(jìn)行測(cè)定和計(jì)算。

（二）膠體磨包合冰片正交試驗(yàn)

1.制備包合物的方法

在定量的水中加入一定的β-CD，搖勻之后將其倒入膠體磨中，用乙醇溶解的冰片進(jìn)行研磨，然后取出放置于低溫連續(xù)干燥機(jī)內(nèi)干燥一小時(shí)，對(duì)其質(zhì)量進(jìn)行稱取，就可得到白色包合物，將其碾碎，利用無(wú)水乙醇清洗，直至沒(méi)有冰片味道，將沒(méi)有被包合的冰片洗掉，放置在恒溫鼓風(fēng)干燥箱中，就可獲得待測(cè)的樣品[4]。

2.正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)

本次正交試驗(yàn)將評(píng)價(jià)指標(biāo)定位龍腦的包合率，對(duì)包合效果會(huì)產(chǎn)生影響的因素主要有：β-CD和冰片的比例、進(jìn)行研磨的時(shí)間和所加入的水的量，因此要進(jìn)行試驗(yàn)需要使用L9（34）正交表，選擇最優(yōu)工藝。通過(guò)對(duì)試驗(yàn)因素進(jìn)行分析，另外考慮到在包合物的影響因素中，加水量并不會(huì)構(gòu)成多達(dá)影響，因此，為了節(jié)約成本，加水量只需1.5倍就可以了，也就是說(shuō)，冰片和 -環(huán)糊精的之比為1：10，進(jìn)行研磨的時(shí)間為二十分鐘。

（三）包合驗(yàn)證試驗(yàn)

通過(guò)對(duì)三批工藝使用正交優(yōu)選條件進(jìn)行驗(yàn)證，其中龍腦的包合率分別為96.5%，98.6%，99.2%，平均值為98.1%，由此可說(shuō)明本研究的工藝參數(shù)是穩(wěn)定的、可行的。

（四）包合物鑒定

1.薄層色譜法

對(duì)包合物、冰片和β-環(huán)糊精的混合物定量稱取1克，在其中加入20毫升的乙醚，進(jìn)行20分鐘的超聲處理，過(guò)濾之后將乙醚液揮干，在殘?jiān)屑尤?毫升的乙酸乙酯進(jìn)行溶解，將其作為對(duì)照品溶液。另外取適量冰片，加入乙酸乙酯制成對(duì)照品溶液。將溶液點(diǎn)于硅膠G薄板層上，展開(kāi)劑使用的是甲苯，經(jīng)過(guò)展開(kāi)、晾干的操作之后，加入乙醇溶液，在105攝氏度的高溫下進(jìn)行烘干，直到斑點(diǎn)顯色十分清晰。將冰片與包合物的提取色譜進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)前者有相同顏色的兩個(gè)斑點(diǎn)，而后者沒(méi)有，由此可知冰片經(jīng)過(guò)包合以后形成了包合物[5]。

2.熱質(zhì)量分析法

對(duì)冰片中的包合物進(jìn)行驗(yàn)證主要采用的是熱質(zhì)量分析法，通過(guò)其可制成熱質(zhì)量曲線，從而對(duì)包片是否被包合進(jìn)行判斷。通過(guò)對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析，我們可以發(fā)現(xiàn)包合物確實(shí)已經(jīng)形成。另外，在包合之后，還極大地提高了其熱穩(wěn)定性。

三、討論

本研究對(duì) -CD包合物的制備采用的是膠體研磨法，比起水溶液法等制備方法來(lái)效果更加明顯，操作起來(lái)也更加簡(jiǎn)單方便。通過(guò)正交試驗(yàn)對(duì)β-CD的最佳工藝進(jìn)行了優(yōu)化，并且通過(guò)了三個(gè)試驗(yàn)結(jié)果的驗(yàn)證。最后的結(jié)果顯示，3批龍腦的包合率均十分之高，平均值達(dá)到了98.1%，這一結(jié)果與正交試驗(yàn)得到的結(jié)果是十分貼近的，由此可說(shuō)明此工藝是穩(wěn)定的、可行的，并且可以運(yùn)用到大型工業(yè)化的生產(chǎn)中，而不只是局限于實(shí)驗(yàn)室的小規(guī)模制備。

四、結(jié)束語(yǔ)

因?yàn)楸膿]發(fā)性過(guò)強(qiáng)，使得在藥物的制備及儲(chǔ)存中損失較大，而將其制成包合物以后，能夠極大地增強(qiáng)冰片的穩(wěn)定性。本文就對(duì)此進(jìn)行了研究。

參考文獻(xiàn)：

[1]夏開(kāi)元，閆如楠，楊維佳. 應(yīng)用β-環(huán)糊精保存牛黃解毒片中揮發(fā)油成分的實(shí)驗(yàn)研究[J].中成藥研究，2012，（9）：5-6.

[2]潘超，國(guó)大亮，趙宇. 京萬(wàn)紅凝膠中冰片包合物的制備工藝及放大實(shí)驗(yàn)研究[J].中華中醫(yī)藥雜志，2013，（10）：3115-3117.

[3]袁敏，趙仁勇，王平. 白石降壓膠囊中冰片β-環(huán)糊精包合工藝的研究及其包合物鑒定[J].齊魯藥事，2012，（4）：242-245.

[4]王小平，廖公鐵，侯世祥.蟾蜍冰片β-環(huán)糊精包合物的制備與鑒定[J].華西藥學(xué)雜志，2013，（12）：138-142.

[5]段麗萍，劉波，唐秀梅. 傷益凝膠中冰片β-環(huán)糊精包合物研究[J].云南中醫(yī)藥雜志，2013，（5）：1952-1955.