膽囊癌肝切除范圍的選擇及其臨床意義

吉磊 王劍明

·綜述與講座·

膽囊癌肝切除范圍的選擇及其臨床意義

吉磊 王劍明

膽囊癌是膽道系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，惡性程度高，易侵襲轉(zhuǎn)移，預(yù)后之差令人扼腕。根治性手術(shù)是其獲得治愈的唯一可能。目前我國各級醫(yī)生對膽囊癌根治性手術(shù)的認(rèn)識較為混亂。本文立足美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)最新第8版膽囊癌TNM分期，回顧文獻(xiàn)，并結(jié)合個(gè)人經(jīng)驗(yàn)，對膽囊癌肝切除范圍的合理選擇做一詳細(xì)闡釋，旨在提高各級醫(yī)生對膽囊癌規(guī)范化肝切除的認(rèn)識，進(jìn)而改善該疾病的預(yù)后。

膽囊癌； 肝切除； T分期； 影像學(xué)； 3D評估； 病理學(xué)

我國膽囊癌發(fā)病率占同期膽道疾病的0.4%～3.8%，位列消化道腫瘤發(fā)病率的第6位，患者5年總生存率僅為5.0%，預(yù)后極差[1]。根治性手術(shù)是原發(fā)性膽囊癌患者獲得治愈可能的唯一方法。膽囊癌根治術(shù)主要包括3大要點(diǎn)[2]，即基于T分期-肝切除范圍的選擇、基于淋巴結(jié)活組織檢查-淋巴結(jié)清掃范圍的選擇和基于膽囊管切緣病理學(xué)-肝外膽管切除范圍的選擇，其中以肝切除范圍的選擇最為混亂，根本原因是膽囊解剖學(xué)位置的特殊性。膽囊是位于肝下方、左右半肝(Cantlie線)之間的梨形囊狀器官，橫跨肝Ⅳb、Ⅴ段，除膽囊床及膽囊管外的臟器部分孤懸肝外。不考慮膽囊癌T分期及生物學(xué)特性，單純切除腫瘤(膽囊切除或膽囊+肝楔形切除)，手術(shù)難度小，并發(fā)癥少，為許多外科醫(yī)生所偏愛，但大多數(shù)情況下，此類切除并不能做到根治(R0)進(jìn)而改善患者的預(yù)后，殊不可取。

一、膽囊癌肝切除范圍的選擇基于T分期

美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)癌癥分期系統(tǒng)是目前應(yīng)用最廣泛的腫瘤分期系統(tǒng)。2017年發(fā)布的第8版膽囊癌TNM分期采納了最新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，在T分期及N分期上對第7版做出了較大修訂，為膽囊癌的可切除性及切除范圍的選擇提供了更精準(zhǔn)的評估方法。原發(fā)性腫瘤(T)是AJCC分期標(biāo)準(zhǔn)中最重要的因素，它決定了手術(shù)方式的選擇(表1)。膽囊癌的臨床診斷及T分期的準(zhǔn)確評估主要依賴術(shù)前影像學(xué)及術(shù)中術(shù)后病理學(xué)檢查。

1.影像學(xué)：影像學(xué)上，膽囊癌主要表現(xiàn)為膽囊壁局限或彌漫性增厚、腔內(nèi)腫塊或腫塊同時(shí)侵犯膽囊及肝臟或毗鄰臟器。彩色多普勒超聲檢查是篩查膽囊癌最常用的方法[3]。對進(jìn)展期膽囊癌，彩色多普勒超聲可以明確腫瘤對膽管樹及周圍血管的侵犯情況，從而幫助T分期的評估。多排螺旋CT及磁共振成像(MRI)檢查靈敏度及特異度均較高，診斷準(zhǔn)確率>80.0%，可以較為清晰地顯示膽囊壁侵犯程度、毗鄰臟器受累及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況[4-5]。內(nèi)鏡超聲(EUS)檢查經(jīng)十二指腸球部和降部直接掃描膽囊，不僅可以精確顯示膽囊腔內(nèi)乳頭狀高回聲或低回聲團(tuán)塊及其浸潤囊壁結(jié)構(gòu)和深度，以及肝臟、膽道受侵犯的情況，還可通過細(xì)針穿刺獲得病理學(xué)標(biāo)本幫助診斷[5]。最新的CH-EUS技術(shù)可對膽囊息肉定性診斷[7]。正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET)檢查對膽囊癌靈敏度高，可發(fā)現(xiàn)膽囊癌早期病變，并可檢出直徑≤1.0 cm的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)和轉(zhuǎn)移病灶[8]。T1和T2期多為隱匿性膽囊癌，術(shù)前影像學(xué)分期較困難，其分期主要依靠術(shù)中快速冰凍切片病理學(xué)及術(shù)后病理學(xué)檢查；T3和T4期根據(jù)術(shù)前影像學(xué)檢查結(jié)果可作出臨床分期，且影像學(xué)檢查中需明確提示腫瘤侵犯肝臟范圍。

表1 原發(fā)性腫瘤定義(T分期)及AJCC第8版修訂部分

2.3D評估： 以薄層CT和MRI圖像數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)的三維可視化技術(shù)(3D)對膽囊癌術(shù)前診斷及T分期具有重要的臨床指導(dǎo)意義[9]。計(jì)算機(jī)三維成像可準(zhǔn)確呈現(xiàn)腫瘤及腹腔各臟器的立體結(jié)構(gòu)，精確評估腫瘤對肝臟、膽道、動(dòng)靜脈及其毗鄰臟器的侵犯情況，并可進(jìn)行虛擬手術(shù)規(guī)劃，計(jì)算需行大范圍肝切除手術(shù)患者的肝臟預(yù)留體積，從根本上提高膽囊癌術(shù)前診斷及T分期的準(zhǔn)確率及手術(shù)治療的有效性。我們團(tuán)隊(duì)對一術(shù)前診斷為膽囊癌預(yù)行手術(shù)的患者，聯(lián)合薄層CT及MRI檢查后行3D評估，3D評估提示腫瘤位于膽囊頸部，侵犯肝臟(<2 cm)、膽總管上段及膽囊動(dòng)脈，未侵犯門靜脈，分期為T3期(圖1)，遂于全麻下膽囊+肝S4b、S5段+肝外膽管切除+8、12組淋巴結(jié)清掃+肝管空腸Roux-en-Y吻合術(shù)，術(shù)中13a組淋巴結(jié)活檢陰性，術(shù)后病理經(jīng)常提示腺癌，所取淋巴結(jié)未見轉(zhuǎn)移，隨訪至今，無明顯復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

3.病理學(xué)檢查：對術(shù)前診斷不明確者，可依靠術(shù)中超聲、快速冰凍切片、淋巴結(jié)活檢或經(jīng)皮穿刺細(xì)胞學(xué)檢查、診斷性腹腔鏡探查對是否存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移進(jìn)行評估，若病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)不典型增生或懷疑有惡變者，需擴(kuò)大取材行病理學(xué)檢查以指導(dǎo)手術(shù)方式。我們曾收治1例因“膽囊結(jié)石”外院行腹腔鏡膽囊切除術(shù)的患者[10]，膽囊標(biāo)本未用標(biāo)本袋而直接從臍部穿刺孔取出。術(shù)后2年發(fā)現(xiàn)臍部質(zhì)韌包塊，細(xì)胞學(xué)檢查診斷為轉(zhuǎn)移性腺癌，而當(dāng)?shù)卦懩覙?biāo)本已丟失。本院病理科再次會診當(dāng)?shù)?年前從膽囊取材的病理學(xué)組織切片，結(jié)果提示膽囊黏膜上皮呈腺瘤性增生，局灶腺上皮中度不典型增生。來我院后對患者進(jìn)行全身檢查尋找原發(fā)灶，但仍未發(fā)現(xiàn)。考慮可能為原手術(shù)醫(yī)院未對膽囊標(biāo)本擴(kuò)大取材而遺漏了膽囊癌的病理學(xué)診斷。我們判斷原發(fā)灶來源于膽囊，遂行二次手術(shù)。術(shù)中No.13a淋巴結(jié)活檢陰性，行膽囊癌淋巴結(jié)清掃+腹壁轉(zhuǎn)移灶切除+腹壁切口無張力修補(bǔ)術(shù)。術(shù)后病理學(xué)檢查提示中分化腺癌?；颊咝g(shù)后隨訪2年余無復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

二、肝切除范圍的選擇

1.T1期：T1期膽囊癌侵犯黏膜固有層，屬于早期膽囊癌，其5年生存率為85.9%，術(shù)前診斷極為困難。相比進(jìn)展期膽囊癌，對T1期膽囊癌的研究較少，但隨著膽囊癌總體研究的深入、術(shù)中快速冰凍切片病理學(xué)及術(shù)后病理學(xué)檢查技術(shù)的提高，越來越多的T1期膽囊癌以腹腔鏡膽囊切除術(shù)后意外膽囊癌的形式浮出水面。T1期膽囊癌根據(jù)其侵犯層次的不同，分為T1a期和T1b期。T1a期膽囊癌侵犯黏膜固有層，據(jù)國內(nèi)鄒聲泉等[11]及國外Lee 等[12]報(bào)道，T1a期膽囊癌行單純膽囊切除術(shù)即可達(dá)到根治，不需行肝切除。患者術(shù)后5年生存率接近100%，術(shù)后復(fù)發(fā)僅為個(gè)案病例報(bào)道。T1b期膽囊癌侵犯膽囊肌層，其是否行肝臟切除仍有爭議，Wakai等堅(jiān)持T1b期膽囊癌極少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或神經(jīng)侵犯，且在保證切緣陰性的情況下，行單純膽囊切除術(shù)，其術(shù)后5年生存率與T1a期膽囊癌無明顯差異，聯(lián)合肝臟楔形切除并不能提高其遠(yuǎn)期生存率，遂對于T1b期膽囊癌，行單純膽囊切除可得到根治效果。Isambert等[13]則認(rèn)為，膽囊床側(cè)膽囊沒有漿膜層，腫瘤細(xì)胞可通過膽囊靜脈回流入肝造成肝床微轉(zhuǎn)移。但T1b期腫瘤肝床微轉(zhuǎn)移距離不超過16 mm，故行距膽囊床2 cm以上的肝楔形切除術(shù)以達(dá)根治目的，且德國學(xué)者Goetze等[14]的回顧研究表明，72例T1b期膽囊癌中，23例行肝楔形切除，49例未行肝楔形切除，行肝切除組患者5年生存率明顯優(yōu)于未行肝切除組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。綜上，T1a期膽囊癌行單純膽囊切除術(shù)，患者預(yù)后較為理想，但手術(shù)質(zhì)量的控制十分重要，術(shù)中要確保膽囊完整，以防膽汁漏出，播散轉(zhuǎn)移。對于T1b期膽囊癌，為達(dá)到根治目的，建議行膽囊聯(lián)合距膽囊床2 cm以上的肝楔形整塊切除(en-bloc)。

a.腫瘤與肝臟及膽道的關(guān)系；b.腫瘤與動(dòng)脈系統(tǒng)的關(guān)系；c.腫瘤與門靜脈系統(tǒng)的關(guān)系；d、合成圖

2.T2期：T2期膽囊癌侵犯肌層周圍結(jié)締組織，但未突破漿膜層或侵犯肝臟，其5年生存率為56.7%。AJCC最新第8版膽囊癌TNM分期相較第7版，T分期的修訂主要體現(xiàn)在T2期——根據(jù)腫瘤所在膽囊位置的不同，將T2期分為T2a期(腫瘤侵犯腹膜側(cè)肌層周圍結(jié)締組織，但沒有超出漿膜(臟層腹膜))和T2b期(侵犯肝側(cè)肌周結(jié)締組織，但沒有進(jìn)入肝臟)。Shindoh等[15]的多中心隨機(jī)對照研究表明，腫瘤所在膽囊位置是影響膽囊癌進(jìn)展及術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要因素，T2a期膽囊癌血管和(或)神經(jīng)受累概率遠(yuǎn)低于T2b期膽囊癌，且行根治術(shù)后1、3、5年生存率明顯優(yōu)于T2b期膽囊癌，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖2)。T2b期膽囊癌，類似于分類前的T2期，Goetze等[16]報(bào)道，此期膽囊癌細(xì)胞經(jīng)膽囊靜脈回流入肝范圍平均距膽囊床2～5 cm，且至少有一個(gè)方向范圍>4 cm，僅行肝楔形切除不能達(dá)到R0切除，應(yīng)至少行肝S4b+S5切除方可達(dá)到根治目的。而對T2a期膽囊癌，目前獨(dú)立研究較少，我們建議為保證根治效果，仍應(yīng)行膽囊聯(lián)合肝S4b+S5切除。

圖2 行根治術(shù)與否對T2a及T2b期膽囊癌預(yù)后的影響

3.T3期：T3期膽囊癌突破漿膜層(臟層腹膜)，和(或)直接侵犯肝臟，和(或)侵犯肝外1個(gè)相鄰的臟器或組織結(jié)構(gòu)。我們臨床所見膽囊癌以T3期居多。對于T3期膽囊癌，Shirai等[17]指出，此期膽囊癌侵犯肝實(shí)質(zhì)主要途徑包括：(1)直接浸潤至鄰近膽囊床附近的肝實(shí)質(zhì)；(2)經(jīng)膽囊靜脈途徑進(jìn)入肝臟侵犯肝S4b和S5；(3)通過肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)經(jīng)肝門途徑沿淋巴管道和Glisson系統(tǒng)轉(zhuǎn)移至肝臟。

有日本學(xué)者研究表明，單純膽囊切除或聯(lián)合楔形切除并不能改善T3期膽囊癌患者的預(yù)后[18]。因此，對于T3期膽囊癌肝切除范圍的選擇應(yīng)包括：(1)對于T3N0期肝床受累<2 cm的膽囊癌，其侵犯肝臟僅有前兩條途徑而無肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，行肝S4b+S5切除術(shù)即可達(dá)到R0切除；(2)對于肝床受累>2 cm、腫瘤位于膽囊頸部、侵犯膽囊三角或合并肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，提示癌細(xì)胞沿淋巴管道或Glisson系統(tǒng)轉(zhuǎn)移至整個(gè)右半肝，需行右半肝，或右半肝聯(lián)合S4b段，甚至右三肝切除術(shù)。最后著重強(qiáng)調(diào)一點(diǎn)，只有在R0切除的前提下，以上肝切除范圍的選擇才有其臨床意義，即延長患者生存期，改善患者預(yù)后。

4.T4期：T4期膽囊癌侵犯門靜脈主干或肝動(dòng)脈或2個(gè)以上的肝外臟器或組織，屬于晚期膽囊癌，生存率極低。對于T4期膽囊癌是否應(yīng)行根治性手術(shù)，國內(nèi)外學(xué)者意見不一。歐美學(xué)者認(rèn)為，膽囊癌擴(kuò)大根治術(shù)手術(shù)難度大，并發(fā)癥發(fā)生率及院內(nèi)死亡率高，不應(yīng)推崇[16]；但Aoki等[19]及周光文等[20]認(rèn)為，此期膽囊癌行擴(kuò)大根治術(shù)(如肝胰十二指腸切除術(shù)等)有利于延長患者生存期，值得探索。有研究結(jié)果表明，T4期膽囊癌行擴(kuò)大根治術(shù)，切除率為65.8%，手術(shù)組患者5年生存率為13.7%，其中聯(lián)合肝胰十二指腸切除術(shù)后5年生存率為17.0%[2]；聯(lián)合門靜脈切除重建者1、3、5年生存率分別為48.0%、29.0%和6.0%；非手術(shù)組患者5年生存率為0，手術(shù)組預(yù)后明顯優(yōu)于非手術(shù)組。因此，膽囊癌患者行聯(lián)合臟器切除的擴(kuò)大根治術(shù)仍可能達(dá)到R0切除，能改善患者預(yù)后，肝切除范圍為右半肝或右三肝切除。

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(本文編輯：楊澤平)

Selection and clinical significance of the extent of hepatectomy for gallbladder cancer

JILei，WANGJianming.

(DepartmentofBiliaryandPancreaticSurgery，AffiliatedtoTongjiHospital，TongjiMedicalCollegeofHuazhongUniversityofScienceandTechnology，Wuhan430030，China)

Gallbladder cancer is the most common malignant neoplasm in biliary system，with a high degrade of malignancy，invasion and metastasis.The prognosis is heartbreaking.Radical surgery is the only possible way for curing.The current understanding of China's doctors at all levels on radical surgery of gallbladder cancer is chaotic.Based on the latest version eighth TNM staging of the American Joint Committee on Cancer(AJCC)of gallbladder cancer，making a review of the literature，combined with the author's personal experience，we have interpreted the reasonable selection of hepatectomy of gallbladder cancer，in order to improve the doctors at all levels to regulate the understanding of hepatectomy and the prognosis of gallbladder cancer.

gallbladder cancer； hepatectomy； T staging； Imaging； 3D evaluation； prognosis

10.3969/j.issn.1005-6483.2017.06.023

430030 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院膽胰外科

2017-03-21)