血管緊張素轉(zhuǎn)化酶基因多態(tài)性與妊娠糖尿病的關(guān)系

林玉玲

（河南省南陽市中心醫(yī)院 內(nèi)分泌科，河南 南陽 473000）

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶基因多態(tài)性與妊娠糖尿病的關(guān)系

林玉玲

（河南省南陽市中心醫(yī)院 內(nèi)分泌科，河南 南陽 473000）

目的 探討血管緊張素轉(zhuǎn)化酶基因多態(tài)性與妊娠糖尿病（GDM）及妊娠結(jié)局的關(guān)系。方法采用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性（PCR-RFLP）技術(shù)對(duì)136例GDM孕婦（GDM組），118例糖耐量異常孕婦（GIGT組）及106例糖耐量正常孕婦（GNGT組）血管緊張素轉(zhuǎn)化酶插入（I）/缺失（D）多態(tài)性位點(diǎn)進(jìn)行分析，隨訪分析血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）（I/D）基因單核苷酸多態(tài)性與相應(yīng)妊娠結(jié)局的關(guān)系。結(jié)果GDM組DD型頻率及D等位基因頻率高于GNGT組，而I I型低于GNGT組（P＜0.05）。GDM組中ID、DD基因型FPG、Fins、ACE及HOMA-IR均高于I I型（P＜0.05）。GDM組ID、DD型妊娠結(jié)局中胎膜早破、早產(chǎn)兒、新生兒呼吸窘迫綜合征、新生兒低血糖及新生兒高膽紅素血癥例數(shù)均高于II型（P＜0.05）。DD基因型，D等位基因頻率為GDM的危險(xiǎn)因素。DD基因型為妊娠不良結(jié)局的危險(xiǎn)因素。結(jié)論ACE（I/D）基因單核苷酸DD型是GDM和妊娠不良結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

妊娠糖尿??；妊娠結(jié)局；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶；基因多態(tài)性

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是指妊娠期孕婦首次發(fā)生不同程度的糖代謝異常，嚴(yán)重危及母兒健康，與多種不良妊娠結(jié)局有關(guān)，如妊娠高血壓巨大兒、早產(chǎn)兒及新生兒低血糖等密切相關(guān)[1]。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（angiotensin converting enzyme，ACE）與妊娠期高血壓，以及不良妊娠結(jié)局密切相關(guān)[2]。ACE基因的第16內(nèi)含子中含有1個(gè)287 bp的DNA片段存在插入（Insertion，I）或缺失（Deletion，D）多態(tài)性[3]。已經(jīng)有報(bào)道證實(shí)[4]，ACE（I/D）多態(tài)性與2型糖尿病、糖尿病腎病密切相關(guān)，同時(shí)與GDM妊娠中晚期血脂水平有一定關(guān)系。本研究旨在探討ACE（I/D）多態(tài)性與GDM，以及不良妊娠結(jié)局的關(guān)系，以期為早期預(yù)防GDM及不良妊娠結(jié)局的發(fā)生提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2014年4月-2015年6月在河南省南陽市中心醫(yī)院接受常規(guī)產(chǎn)前檢查的孕24～28周妊娠婦女，行 50 g糖篩查（glucose screening，GCT），1 h血糖在≥7.8mmol/L行100g糖耐量試驗(yàn)（oral glucose tolerance test，OGTT），檢測(cè)空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)PG）、1、2 及 3 h 血糖（blood glucose，PG）含量，參照樂杰主編的《婦產(chǎn)科學(xué)》（第7版）和2011年ADA有關(guān)于GDM的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①FPG≥5.3 mmol/L；②1 h PG≥10.0 mmol/L；③2 h PG≥8.6 mmol/L；④3 h PG≥7.8 mmol/L，當(dāng)滿足≥2項(xiàng)者則診斷為GDM，不滿足要求者則為非GDM孕婦。其中，診斷為GDM患者136例（GDM組）。年齡25～38歲，平均（27.69±4.02）歲；分娩孕周 39～42 周，平均（38.87±2.21）周。妊娠期糖耐量異常（gestational impaired glucose tolerance，GIGT）患者118例（GIGT組）。年齡26～37歲，平均（26.83±3.61）歲；分娩孕周 39～43周，平均（39.01±1.95）周。糖耐量正常孕婦組（gestational non glucose tolerance，GNGT）患者106例（GNGT組）。年齡25～38歲，平均（27.96±3.99）歲；分娩孕周 39～43周，平均（39.39±2.07）周。所有受試對(duì)象均已經(jīng)排除其他妊娠合并癥以及心、腦、肝、腎及肺等慢性病史患者，簽訂知情同意書。所有研究對(duì)象行常規(guī)產(chǎn)檢至到分娩，由專人隨訪記錄相應(yīng)妊娠結(jié)局。

1.2 方法

1.2.1 一般臨床資料及生化指標(biāo)收集 由產(chǎn)科醫(yī)師詳細(xì)詢問并記錄受試對(duì)象的年齡、身高、體重、血壓及體重指數(shù)（body mass index，BMI）等。產(chǎn)檢時(shí)抽取外周靜脈血，測(cè)定生化指標(biāo)，主要有總膽固醇（total cholesterol，TC）及三酰甘油（triglyceride，TG）（氧化酶法）、FPG（日本日立株式會(huì)社日立76002全自動(dòng)生化指標(biāo)分析儀），空腹胰島素（fasting insulin，F(xiàn)ins）、穩(wěn)態(tài)胰島素評(píng)價(jià)指數(shù)（homeostasis model assessment-insulin resistance index，HOMA-IR）及穩(wěn)態(tài) β細(xì)胞功能評(píng)價(jià)指數(shù)（homeostasis model assessment-β cell function，HOMA-IR），血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（比色法）。

1.2.2 脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）提取 取血樣標(biāo)本2 ml，采用基因組DNA快速提純?cè)噭┖校绹?guó)Promega生物試劑公司）提取DNA，紫外分光光度計(jì)檢測(cè)DNA的濃度和純度，純度要求A260/A280≥1.8，置入-40℃冰箱冷凍保存?zhèn)溆谩?/p>

1.2.3 引物合成 按照相關(guān)文獻(xiàn)設(shè)計(jì)引物，由上海英駿生物科技工程有限公司合成。采用Light Scanner Primer Design軟件設(shè)計(jì)ACE（I/D）基因相應(yīng)位點(diǎn)引物，均采用小片段擴(kuò)增引物。聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction，PCR）正向引物：5'-CTGAGCA TGCGTAACTACGCTCGTGCATACGGTC-3'；反向引物：5'-TCGTACTAAACGCAGCACCGATCA-3'。

1.2.4 目的基因擴(kuò)增 PCR擴(kuò)增體系為25 L，其中含有5μl PCR Mix，2u taq酶，正、反向引物各0.5μl，1μl LC Green和1μl DNA模板，剩余加入雙蒸水。ACE（I/D）基因的擴(kuò)增反應(yīng)條件為：95℃預(yù)變性2 min，95℃變性 30 s，56℃退火 30 s，72℃延伸 45 s，94℃變性30 s，30℃退火30 s，共40個(gè)循環(huán)，完成后采用73℃延伸5 min，限制性內(nèi)切酶為BshFI。取PCR產(chǎn)物10 μl，在含有2%瓊脂糖凝膠上電泳，溴化乙錠染色，紫外線透射儀觀察PCR擴(kuò)增是否成功，鑒定其特異性。電泳中僅見490bp片段為II型（野生型），僅見190bp為DD型（純合型）。雜合子ID型中I等位基因不易被探知，易導(dǎo)致DD型基因頻率過高，因此以內(nèi)含子特異性引物再做一次PCR，正向引物：5'-CTGAGCATGCGTAACTACGCTCGTGCATACGGTC-3'；反向引物：5'-TCGTACTAAACGCAGCACCGATC A-3'。全部測(cè)序均由ABI 3100測(cè)序分析儀（美國(guó)ABI公司）完成。為進(jìn)一步準(zhǔn)確測(cè)定基因分型結(jié)果，隨機(jī)選取10%樣本采用直接測(cè)序法進(jìn)行驗(yàn)證。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，用方差分析，兩兩比較用SNK-q檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)。群體基因型用Hardy-Weinberg平衡檢驗(yàn)。影響因素的分析采用非條件的Logistic回歸分析，并經(jīng)多重檢驗(yàn)P值的Bonferroni進(jìn)行校正，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基因型及擴(kuò)增結(jié)果

ACE（I/D）位點(diǎn)酶切中呈現(xiàn)1條亮的且長(zhǎng)度為490 bp的條帶為II型；出現(xiàn)190和490 bp 2條亮帶的為ID型，出現(xiàn)190 bp 1條亮帶為DD型。隨機(jī)選取ACE（I/D）的PCR擴(kuò)增產(chǎn)物行基因測(cè)序，結(jié)果顯示堿基的改變與酶切結(jié)果一致。見附圖。

附圖 ACE（I/D）不同基因型電泳圖

2.2 3組臨床資料及生化指標(biāo)的比較

研究結(jié)果顯示，各組 FPG、TC、TG、Fins、ACE、HOMA-IR及HOMA-β水平，經(jīng)單因素方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=4.983、4.724、5.013、4.694、8.893、8.174 和 6.591，P=0.037、0.038、0.029、0.038、0.013、0.013 和 0.020）；GDM 組 FPG、TC、TG、Fins、ACE、HOMA-IR及HOMA-β水平水平與GNGT組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （t=3.452、3.901、5.117、3.895、7.207、7.119 和 6.229，P=0.027、0.027、0.019、0.026、0.000、0.000 和 0.008）；GDM 組 TG、ACE、HOMA-IR、HOMA-β與GIGT組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.993、2.978、6.112 和 5.993，P=0.038、0.039、0.007 和0.009）。見表 1。

2.3 不同組別患者ACE（I/D）基因頻率與等位基因頻率分布

3組患者基因型構(gòu)成比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.96，P=0.013），GDM 組 DD 型頻率為 49.26%（67/136）及D等位基因頻率為65.07%（177/242），GNGT組DD型頻率為9.43%（10/106）及D等位基因頻率為17.45%（37/212），經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=11.57和 10.82，P=0.000和 0.004）；GDM 組I I型頻率為19.12%（26/136）及I等位基因頻率為34.93%（95/242），GNGT組 II型頻率為 74.53%（79/106）及I等位基因頻率為 82.55%（175/212）（χ2=11.043 和 9.872，P=0.000 和 0.009）。見表 2。

2.4 GDM組ACE（I/D）不同基因型臨床指標(biāo)的比較

GDM 組中 ACE（I/D）3 種不同基因型 FPG、Fins、ACE、HOMA-IR水平的比較，經(jīng)單因素方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=5.243、5.986、6.044和 5.372，P=0.028、0.027、0.023 和 0.029）；DD 基 因 型 組 FPG、Fins、ACE及HOMA-IR水平與II基因型組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.469、5.391、6.231和 4.632，P=0.021、0.019、0.008、0.021）；ID 基因型 FPG、Fins、ACE及HOMA-IR水平與II基因型組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.542、4.021、4.762 和 3.113，P=0.027、0.022、0.021和0.021）。見表 3。

表1 3組臨床資料及生化指標(biāo)比較 （±s）

表1 3組臨床資料及生化指標(biāo)比較 （±s）

注：1）與 GNGT 組比較，P ＜0.05；2）與 GIGT 組比較，P ＜0.05

組別BMI/（kg/m2）FPG/（mmol/L）TC/（mmol/L）TG/（mmol/L）Fins/（mU/L）ACE/（u/L）HOMA-IR HOMA-β GNGT組（n=106） 25.11±1.76 4.45±0.42 4.76±0.69 1.39±0.20 10.09±0.73 22.84±9.36 2.90±0.23 332.69±39.54 GIGT組（n=118） 25.84±1.96 5.76±0.521） 5.82±0.711） 1.59±0.34 13.97±1.291） 34.23±10.351） 3.01±0.29 310.26±36.88 GDM組（n=136） 26.41±1.89 6.10±0.571） 5.93±0.831） 1.97±0.371）2） 14.36±1.301） 43.69±11.041）2） 3.89±0.431）2）115.51±28.041）2）F/H值 0.891 4.983 4.724 5.013 4.694 8.983 8.174 6.591P值 0.134 0.037 0.038 0.029 0.038 0.013 0.013 0.020

2.5 GDM組ACE（I/D）基因多態(tài)性與妊娠結(jié)局的關(guān)系

GDM組3種不同基因型胎膜早破、產(chǎn)后出血、早產(chǎn)兒、新生兒呼吸窘迫綜合征、新生兒低血糖及新生兒高膽紅素血癥比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.887、7.032、8.112 和 9.397，P=0.022、0.019、0.013和0.009）；GDM組ID型、DD型中胎膜早破、早產(chǎn)兒、新生兒呼吸窘迫綜合征、新生兒低血糖及新生兒高膽紅素血癥發(fā)生率與I I型比較，差異有統(tǒng) 計(jì)學(xué) 意 義（χ2=4.762、5.993、5.152、6.779、6.331、7.491、7.636 和 8.779，P=0.039、0.021、0.019、0.014、0.015、0.013、0.0011 和 0.008）。見表 4。

2.6 GDM的危險(xiǎn)因素分析

將3組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素進(jìn)行多變量的Logistic回歸分析，以GDM為因變量，F(xiàn)PG（賦值：≥5.7 mmol/L 為 1，＜5.7 mmol/L 為 1）、Fins（賦值：≥15.34 mmol/L 為 1，＜15.34 mmol/L 為 1）、TC（賦值：≥5.7 mmol/L 為 1，＜5.7 mmol/L 為 1）、TG（賦值：≥5.18 mmol/L為1，＜5.18 mmol/L為0）、HOMA-IR（賦值：≥3.01 mmol/L 為 1，＜3.01 mmol/L 為 1）、HOMA-β（賦值：≥259.44mmol/L為0，＜259.44 mmol/L為1）、基因型（I I型為0，ID型為1，DD型為2）及等位基因頻率（I等位基因頻率為0，D等位基因頻率為1）為自變量。結(jié)果顯示，1.682，6.489），P=0.004]、DD 基因型1.839，7.267），P=0.001]、D 等位基因頻率（95%CI：1.296，5.359），P=0.033）]為 GDM 的危險(xiǎn)因素，TG

表2 3組患者ACE（I/D）基因頻率與等位基因頻率分布 例（%）

表3 GDM組ACE（I/D）不同基因型臨床指標(biāo)比較 （±s）

表3 GDM組ACE（I/D）不同基因型臨床指標(biāo)比較 （±s）

注：?與I I基因型組比較，P＜0.05

?

表4 GDM組ACE（I/D）基因多態(tài)性與妊娠結(jié)局的關(guān)系 例（%）

2.7 妊娠不良結(jié)局的危險(xiǎn)因素分析

將3種基因型比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素進(jìn)行多變量的Logistic回歸分析，以妊娠不良結(jié)局為因變量，以FPG、Fins、HOMA-IR、DD基因型為自變量。結(jié)果為妊娠不良結(jié)局的危險(xiǎn)因素。

3 討論

ACE是腎素-血管緊張素系統(tǒng)（rennin angiotensin system，RAS）的關(guān)鍵酶，能夠催化血管緊張素Ⅰ（AngiotensinⅠ，AngⅠ）轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ（AngiotensinⅡ，AngⅡ），其中編碼ACE蛋白的基因位于染色體17q23，包含26個(gè)外顯子和25個(gè)內(nèi)含子，總長(zhǎng)度為21 kb，基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)中根據(jù)第16內(nèi)含子中287 bp的Alu片段I/D存在與否表現(xiàn)出插入或缺失多態(tài)性，即缺失純合子DD型，插入純合子I I型和雜合子ID型。ACE的DD基因型個(gè)體的AngⅠ更容易轉(zhuǎn)化成AngⅡ，健康人員DD基因型個(gè)體對(duì)外源性AngⅠ能產(chǎn)生顯著的升壓效應(yīng)，且血清中AngⅡ也顯著升高[5-6]。

多數(shù)學(xué)者認(rèn)為2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展與遺傳、環(huán)境因素等密切相關(guān)。目前，臨床已有報(bào)道ACE（I/D）基因多態(tài)性與2型糖尿病、糖尿病腎病密切相關(guān)，DD基因型患者ACE水平最高，而I I型患者最低[7]。本研究顯示，GDM患者DD基因型ACE水平高于I I型、ID型。聶敏等[8]證實(shí)ACE（I/D）基因多態(tài)性對(duì)GDM妊娠中晚期血脂水平有影響，本研究發(fā)現(xiàn)，GDM患者TC、TG含量最高，而Ⅱ型最低，這也印證以往的研究報(bào)道。ACE最直接的作用是促進(jìn)AngⅡ生成及表達(dá)，而AngⅡ是全身和腎血管壁最強(qiáng)烈的縮血管物質(zhì)，引起妊娠高血壓綜合征，此外DD基因型患者血脂水平高于I I型、ID型，而血脂代謝與GDM及不良妊娠結(jié)局顯著相關(guān)[9]。本研究發(fā)現(xiàn)，GDM患者DD基因型頻率高于I I型，Logistic回歸分析顯示，F(xiàn)PG、Fins、TC、ACE、HOMA-IR、DD 基因型及 D 等位基因頻率為GDM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與部分研究報(bào)道基本一致。

近年來研究表明，GDM對(duì)孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒的不良影響與妊娠期血糖控制水平密切相關(guān)，有研究報(bào)道指出，血糖水平控制不佳可以導(dǎo)致羊水過多，巨大兒、新生兒低血糖、新生兒呼吸窘迫綜合征甚至死亡等，根據(jù)IADPSG最新診斷標(biāo)準(zhǔn)顯示，GDM的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)達(dá)到17.8%[10]。目前，對(duì)于GDM的發(fā)病機(jī)制尚不明確，多數(shù)認(rèn)為與胰島素抵抗及胰島素分泌不足有關(guān)。GDM易合并母兒并發(fā)癥，常見有妊娠期高血壓、早產(chǎn)兒、新生兒低血糖幾新生兒高膽紅素血癥等，其中妊娠期高血壓的風(fēng)險(xiǎn)是正常孕婦的2～3倍[11]。這也是本研究選擇ACE基因多態(tài)性的原因之一。多項(xiàng)研究均證實(shí)，D等位基因患者，ACE水平較高，而ACE水平與早產(chǎn)兒、新生兒高膽紅素血癥及胎膜早破等相關(guān)。本研究證實(shí)，DD基因型患者不良妊娠結(jié)局高于Ⅱ型，進(jìn)一步采用Logistic回歸分析顯示，DD基因型與不良妊娠結(jié)局相關(guān)，提示D等位基因與GDM不良妊娠結(jié)局有關(guān)。

綜上所述，筆者推測(cè)ACE（I/D）基因多態(tài)性可能是GDM的1個(gè)易感位點(diǎn)，其中DD型是GDM和妊娠不良結(jié)局的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，監(jiān)測(cè)孕婦該基因位點(diǎn)，可以用于GDM風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)，從而進(jìn)行早期干預(yù)，減少遠(yuǎn)期并發(fā)癥以及不良妊娠結(jié)局。

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（李科 編輯）

Correlations ofACEgene polymorphism with gestational diabetes mellitus and pregnancy outcome

Yu-ling Lin
(Department of Endocrinology,Central Hospital of Nanyang,Nanyang,Henan 473000,China)

ObjectiveTo investigate the relationships of angiotensin converting enzyme (ACE)gene polymorphisms with gestational diabetes mellitus(GDM)and pregnancy outcome.MethodsPolymerase chain reaction restriction fragment length polymorphism (PCR-RFLP)technique was used to analyzeACEinsertion (I I)and deletion(D)polymorphism loci in 136 cases of pregnant women with GDM(GDM group),118 cases of pregnant women with abnormal glucose tolerance(GIGT group)and 106 pregnant women with normal glucose tolerance(GNGT group).Then the women were followed up,and the correlations between the SNPs ofACEgene and the pregnant outcome were analyzed.ResultsThe frequency of DD genotype and D allele in the GDM group was higher than that in the GNGT group,while the frequency of II genotype was lower than that in the GNGT group (P＜0.05).The FPG,Fins,ACE and HOMA-IR in the GDM patients with ID or DD genotype were significantly higher than those in the GDM patients with II genotype (P＜0.05).The incidences of premature rupture of membranes,premature birth,neonatal respiratory distress syndrome,neonatal hypoglycemia and neonatal hyperbilirubinemia in the GDM women with ID or DD genotype were significantly higher than those in the GDM women with I I genotype (P＜0.05).DD genotype and the D allele frequency were the risk factors for GDM (P＜0.05).DD genotype was the risk factor for adverse pregnancy outcome (P＜0.05).ConclusionsDD genotype of single nucleotide polymorphism ofACE (I/D)gene is the independent risk factor for GDMand adverse pregnancy outcome.

gestationaldiabetesmellitus;pregnancyoutcome;angiotensin converting enzyme;gene polymorphism

R587.1

A

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.12.013

1005-8982（2017）12-0065-06

2016-11-15