谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶T1位點基因多態(tài)性與中國人群肺癌易感性的Meta分析

安文靜 馮喜英 久 太 戈 銳

(青海大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，西寧 青海 810000)

谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶T1位點基因多態(tài)性與中國人群肺癌易感性的Meta分析

安文靜 馮喜英 久 太 戈 銳1

(青海大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，西寧 青海 810000)

目的 用Meta分析的方法定量評價谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶(GST)T1位點基因多態(tài)性與中國人群肺癌易感性的相關(guān)性。方法 計算機檢索EMBASE、PubMed、Cochrane Library、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫以及萬方數(shù)據(jù)庫，收集GSTT1位點基因多態(tài)性與中國人群肺癌易感性的病例對照試驗。以病例組和對照組GSTT1基因位點基因型分布的比值比(OR)為療效測量指標(biāo)，采用STATA10.0軟件進行統(tǒng)計分析。結(jié)果 最終納入19篇病例對照研究進行Meta分析，病例組共納入肺癌患者2 356例，對照組共納入健康志愿者3 260例。Meta分析結(jié)果顯示：CSTT1基因功能型和缺失型在肺癌的發(fā)生率方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義〔OR=1.27,95%CI(1.06～1.52)〕。結(jié)論 GSTT1基因缺失型可能增加了中國人群患肺癌的易感性。

肺癌；谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶 T1；基因多態(tài)性；Meta分析

根據(jù)公布的全球統(tǒng)計報告，肺癌發(fā)病率和死亡率居各種惡性腫瘤首位〔1〕。在過去的30年里肺癌的發(fā)病率增加了近4倍，據(jù)WHO預(yù)測到2025年中國每年的肺癌發(fā)病人數(shù)將高達100萬〔1〕。肺癌的發(fā)病原因尚未完全闡明，目前認為吸煙是導(dǎo)致肺癌最主要的致病因素，但是并不是所有的肺癌患者都吸煙，提示遺傳變異也參與肺癌的發(fā)生發(fā)展。目前較為普遍的觀點是肺癌的發(fā)生發(fā)展是環(huán)境和基因交互作用的結(jié)果。谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶(GST)T1是一個Ⅱ相代謝酶，它能夠結(jié)合各種親電子的化合物，可以水解、滅活化學(xué)致癌物代謝中的親電子疏水化合物，使致癌物失活并排出體外，從而起到解毒作用，還能使活化的癌基因滅活〔2〕。許多研究都提示GSTT1 基因多態(tài)性與肺癌的發(fā)病風(fēng)險相關(guān)〔3～21〕，但各研究結(jié)果并不一致，本研究對中國人群GSTT1基因多態(tài)性與肺癌易感性進行Meta分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 計算機檢索PubMed、Embase、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫，各數(shù)據(jù)庫檢索截止日期2014年10月，追查已納入的參考文獻。全面檢索中國人群GSTT1基因位點的多態(tài)性與肺癌易感性的病例對照研究。英文檢索詞為GSTT1，Glutathione-S-transferases和lung cancer，中文檢索詞為谷胱甘肽轉(zhuǎn)硫酶T1、CSTT1和肺癌。共獲得文獻686篇，納入標(biāo)準(zhǔn)文獻625篇，剩余61篇文獻通過閱讀全文進一步確定，最終19篇文獻符合納入標(biāo)準(zhǔn)〔3～21〕，納入研究均為病例對照試驗，見表1。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理學(xué)或細胞學(xué)檢查明確診斷為肺癌的患者；②納入有關(guān)GSTT1基因位點多態(tài)性與肺癌易感性的病例對照研究；③報道了基因型與肺癌風(fēng)險比的OR值及95%CI。排除標(biāo)準(zhǔn)：綜述、個案報道、動物實驗等。

表1 納入研究的基本特征

1.3 資料提取方法 由兩位研究者對初檢文獻進行篩選，排除不符合標(biāo)準(zhǔn)的研究，對納入標(biāo)準(zhǔn)的研究通過閱讀全文來確定，資料提取完畢后兩位研究者再交叉核對，對于難以確定是否納入的試驗，通過小組討論解決分歧。提前設(shè)計資料提取表格，由兩位研究者根據(jù)預(yù)先設(shè)計的資料獨立提取資料。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用STATA10.0軟件進行χ2檢驗，采用漏斗圖定性評估是否存在發(fā)表偏倚，Egger圖定量評估發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

19篇〔3～21〕文獻報道了GSTT1基因位點多態(tài)性與中國人群肺癌易感性的OR值及95%CI，其中病例組共納入2 356例肺癌患者，對照組共納入3 260例健康志愿者。Meta分析結(jié)果顯示：GSTT1基因功能型和缺失型在肺癌的發(fā)生率方面差異存在統(tǒng)計學(xué)意義，其合并OR值及其95%CI分別為1.27和(1.06～1.52)，異質(zhì)性檢驗結(jié)果表明納入研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=59.5%,P=0.001)，故采用隨機效應(yīng)模型，見圖1。為了驗證結(jié)果的穩(wěn)定性，采用固定效應(yīng)模型再次分析，Meta分析結(jié)果表明GSTT1基因功能型和缺失型在肺癌的發(fā)生率方面差異存在統(tǒng)計學(xué)意義，其合并OR值及其95%CI分別為1.27和(1.14～1.42)，見圖2，提示CSTT1基因位點多態(tài)性與中國人群肺癌易感性相關(guān)。漏斗圖結(jié)果提示兩側(cè)不對稱，定性評價提示存在發(fā)表偏倚的可能，見圖3，采用Egger圖檢驗P=0.964，定量評價結(jié)果提示發(fā)表性偏倚的可能性小，見圖4。

圖1 GSTT1多態(tài)性與肺癌易感性的Meta分析(隨機效應(yīng)模型)

圖2 GSTT1多態(tài)性與肺癌易感性的Meta分析(固定效應(yīng)模型)

圖3 Begg漏斗圖

圖4 Egger漏斗圖

3 討 論

本研究只納入GSTT1基因位點多態(tài)性與中國人群肺癌易感性的文獻進行Meta分析，結(jié)果提示GSTT1基因的缺失型與肺癌的發(fā)病風(fēng)險相關(guān)(RR=1.27,95%CI:1.06～1.52)。本研究樣本量較大，納入研究間同質(zhì)性較好，因此本研究結(jié)論可信度高。GSTT1基因位于染色體22q11.2，編碼谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶同工酶亞型，有研究表明谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶(GST)可通過催化谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)的起始步驟，使毒性物質(zhì)、致癌物質(zhì)及其中間代謝產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為無毒性、高水溶性的代謝產(chǎn)物，促進其排出體外減少對機體的影響〔22〕。GSTT1基因多態(tài)性表現(xiàn)為基因功能型和基因缺陷型，GSTT1基因缺失型即意味著GSTT1代謝酶不表達，這將不能有效滅活致癌物質(zhì)，從而導(dǎo)致肺癌發(fā)病風(fēng)險增加。另有研究表明GSTT1 缺失型在不同種族中的分布頻率差別較大，亞洲人群約為44.4%～ 64.4%,歐洲人群約為10%～65%，提示GSTT1 在不同人群中對毒物的解毒能力不同,這可能是不同種族的人群處于相同的生活環(huán)境而腫瘤易感性存在差異的原因之一〔23〕。

肺癌的發(fā)生是一個多因素多步驟參與的復(fù)雜過程，環(huán)境和遺傳因素共同作用于個體從而導(dǎo)致肺癌的發(fā)生。流行病學(xué)研究已經(jīng)證實吸煙是導(dǎo)致肺癌的主要原因之一，國內(nèi)學(xué)者的研究提示吸煙和GSTT1 缺陷型對肺癌無顯著交互作用，但可增加肺癌的發(fā)病風(fēng)險，GSTT1基因缺陷的差異導(dǎo)致機體解毒能力的差別，這就可以解釋同為吸煙的人群只有部分人群患病的原因之一〔16〕。由此可見，基因缺陷和吸煙均為患肺癌的危險因素，吸煙與基因多態(tài)性在肺癌的發(fā)生過程中有協(xié)同作用。肺癌的高危因素包括：吸煙、職業(yè)暴露、環(huán)境污染、病原微生物感染以及遺傳易感性等。限于原始研究資料有限，無法采用Meta分析的方法定量評價吸煙等環(huán)境因素與GSTT1 缺陷型的協(xié)同作用，這在一定程度上會影響本研究結(jié)論的內(nèi)在真實性。綜上所述，GSTT1基因缺失型增加了中國人群肺癌的發(fā)病率。

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〔2015-11-06修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢園)

安文靜(1981-)，女，碩士，主治醫(yī)師，主要從事呼吸系統(tǒng)疾病診治研究。

R734.2

A

1005-9202(2017)13-3244-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.13.056

1 青海大學(xué)附屬醫(yī)院胃腸外科