參附注射液對(duì)膿毒性休克患者急性腎損傷的保護(hù)作用*

陳如杰 郭獻(xiàn)陽 王本極 程碧環(huán)龔裕強(qiáng)

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，浙江溫州325027）

參附注射液對(duì)膿毒性休克患者急性腎損傷的保護(hù)作用*

陳如杰 郭獻(xiàn)陽 王本極 程碧環(huán)△龔裕強(qiáng)

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，浙江溫州325027）

目的觀察參附注射液對(duì)膿毒性休克患者急性腎損傷的保護(hù)作用。方法將患者60例按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組及對(duì)照組，各30例。均按2012年國際膿毒性休克指南行集束化治療，治療組加用參附注射液60 mL加入0.9％氯化鈉注射液250 mL靜滴，對(duì)照組加用等量的0.9％氯化鈉注射液，兩組療程均為7 d。分別檢測兩組治療前和治療后第3、7日血清肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）、胱抑素C、前降鈣素原（PCT）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、尿β2-微球蛋白（β2-MG）及24 h尿微量白蛋白（UPRO/24 h），同時(shí)記錄治療前后急性生理與慢性健康評(píng)分（APACHEⅡ評(píng)分）和器官功能衰竭評(píng)分（SOFA評(píng)分）。結(jié)果治療組血清胱抑素C在第7日低于對(duì)照組（P＜0.05）；治療組PCT在第3、7日低于對(duì)照組（P＜0.05）；治療組β2-MG、UPRO/24 h在第7日均低于對(duì)照組（P＜0.05）；治療組APACHEⅡ評(píng)分在第3、7日低于對(duì)照組（P＜0.05），而SOFA評(píng)分在第7日低于對(duì)照組（P＜0.05）。結(jié)論參附注射液對(duì)膿毒性休克所致的急性腎損傷有保護(hù)作用。

參附注射液膿毒性休克急性腎損傷保護(hù)作用

膿毒癥是指有明確或可疑的感染引起全身炎癥反應(yīng)綜合征，而膿毒性休克是指膿毒癥伴有低血壓，雖經(jīng)液體治療仍無法逆轉(zhuǎn)。多器官功能損害是膿毒性休克患者常見的并發(fā)癥，而腎臟是最容易損傷的靶器官之一。臨床上常表現(xiàn)為尿量減少、肌酐升高，甚至無尿。膿毒性休克并發(fā)腎功能衰竭其死亡率明顯的升高［1］，參附注射液目前臨床已廣泛應(yīng)用于膿毒癥的治療，但其是否有保護(hù)腎臟器官功能的作用尚不明確。筆者近年來對(duì)膿毒性休克患者給予膿毒癥指南集束化［2］治療聯(lián)合參附注射液治療，發(fā)現(xiàn)對(duì)膿毒性休克患者腎功能有顯著的保護(hù)作用。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇納入標(biāo)準(zhǔn)：符合膿毒性休克診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡小于18歲者；嚴(yán)重的免疫缺陷或近期使用免疫抑制劑及惡性腫瘤者；孕婦及哺乳期婦女；慢性腎功能不全者；家屬自動(dòng)放棄者。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所用患者均簽署知情同意書。

1.2 臨床資料選取本院重癥醫(yī)學(xué)科2013年8月至2016年9月收治的膿毒性休克患者60例。按隨機(jī)數(shù)字表法分成治療組與對(duì)照組，各30例。治療組男性18例，女性12例；年齡20～79歲，平均（50.20±12.30）歲；高血壓病13例；高血脂癥11例；糖尿病9例；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）（23.5±2.7）kg/m2；原發(fā)疾病中腸道感染14例，肺部感染9例，尿路感染7例。對(duì)照組男性14例，女性16例；年齡23～80歲，平均（54.50±14.30）歲，高血壓病18例；高血脂癥11例；糖尿病13例；BMI（24.6±3.1）kg/m2；原發(fā)疾病中腸道感染8例，肺部感染11例，尿路感染11例。兩組患者臨床資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法兩組均按2012年國際膿毒性休克治療指南進(jìn)行集束化治療［2］，包括液體復(fù)蘇、合理使用抗生素、血管活性藥物的使用等綜合治療措施，治療組加用參附注射液（雅安三九藥業(yè)）60 mL加入0.9％氯化鈉注射液250 mL靜滴，對(duì)照組加用等量的0.9％氯化鈉注射液，兩組均每日1次，連續(xù)治療7 d。

1.4 觀察指標(biāo)分別取清晨空腹靜脈血，檢測兩組治療前和治療后第3、7日血清肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）、胱抑素C，血清炎癥指標(biāo)，如C反應(yīng)蛋白（CRP）、前降鈣素原（PCT）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等，采用放射免疫分析法測定尿β2-微球蛋白（β2-MG）及24 h尿微量白蛋白（UPRO/24 h），所有檢測均按照試劑盒說明書進(jìn)行。同時(shí)記錄治療前后急性生理與慢性健康評(píng)分（APACHEⅡ評(píng)分）和器官功能衰竭評(píng)分（SOFA評(píng)分）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量數(shù)據(jù)以（±s）表示。兩組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用率來表示，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后Cr、BUN、胱抑素C水平比較見表1。兩組間血清血清Cr、BUN在治療前后差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組間血清胱抑素C在治療前及治療后第3日差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而在治療后第7日治療組低于對(duì)照組（P＜0.05）；治療組30例患者中有1例患者由于病情過于危重于第6日死亡，對(duì)照組中有2例患者分別于第5、7日死亡。

2.2 兩組患者治療前后的血清TNF-α、CRP、PCT水平的比較見表2。兩組間TNF-α及CRP在治療前及治療后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組間PCT在治療前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而在治療后第3、7日治療組均低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表1 兩組治療前后血清Cr、BUN、胱抑素C水平比較（±s）

表1 兩組治療前后血清Cr、BUN、胱抑素C水平比較（±s）

與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組同期比較，△P＜0.05。下同。

Cr（μmol/L）BUN（mmol/L）178.3±38.110.6±2.7 156.4±37.59.5±2.3 135.5±40.87.6±1.9對(duì)照組胱抑素C（mg/L）治療組1.84±0.52 1.78±0.55 1.47±0.42*△組別時(shí)間n治療前30第3日30第7日29治療前30第3日30第7日28 185.3±45.311.3±2.8 164.7±42.38.6±2.41.84±0.52 142.6±36.86.9±1.91.77±0.41 1.88±0.49

表2 兩組治療前后血清炎癥指標(biāo)TNF-α、CRP、PCT水平的比較（±s）

表2 兩組治療前后血清炎癥指標(biāo)TNF-α、CRP、PCT水平的比較（±s）

2.3 兩組患者治療前后尿β2-MG、UPRO/24 h水平的比較見表3。兩組間治療前及治療后第3日尿β2-MG、UPRO/24 h差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而在第7日治療組均低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后尿β2-MG、UPRO/24 h比較（±s）

表3 兩組治療前后尿β2-MG、UPRO/24 h比較（±s）

β2-MG（mg/L）UPRO/24 h（mg/24 h）0.59±0.16130.4±33.6 0.63±0.12134.3±28.4 0.40±0.15*△99.6±29.7*△對(duì)照組0.64±0.14135.2±36.1 0.67±0.11141.2±35.1 0.52±0.12121.8±23.8組別治療組時(shí)間n治療前30第3日30第7日29治療前30第3日30第7日28

2.4 兩組患者APACHEⅡ評(píng)分和SOFA評(píng)分比較 見表4。兩組間APACHEⅡ評(píng)分在治療前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療組APACHEⅡ評(píng)分在第3、7日低于對(duì)照組（P＜0.05），兩組間SOFA評(píng)分在治療前及治療后第3日差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而治療組SOFA評(píng)分在第7日低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表4 兩組患者APACHEⅡ評(píng)分和SOFA評(píng)分比較（分，±s）

APACHEⅡ評(píng)分SOFA評(píng)分21.1±5.410.6±2.8 18.3±3.5△9.3±2.7 12.4±3.3*△6.5±1.6*△對(duì)照組19.5±4.811.2±3.1 17.4±3.79.6±2.8 15.2±3.57.8±1.9組別治療組時(shí)間n治療前30第3日30第7日29治療前30第3日30第7日28

3 討論

膿毒性休克極易出現(xiàn)多臟器功能不全或衰竭，其病情十分兇險(xiǎn)，預(yù)后差，病死率高，而膿毒癥合并急性腎損傷更是患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。美國Rangel-Frausto的前瞻性研究中，ICU全身性感染的患者中有19％發(fā)生腎衰竭，隨著感染的進(jìn)展，腎衰竭的發(fā)生率明顯增加，嚴(yán)重感染和感染性休克發(fā)生急性腎功能衰竭的概率分別為23％和51％［3］。法國的一項(xiàng)多中心研究也發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重膿毒癥中超過50％患者發(fā)生急性腎損傷［4］。Trimarchi H研究中報(bào)道［5］嚴(yán)重膿毒癥患者的死亡率大約是30％，如果發(fā)生急性腎損傷則死亡率驟升至75％。臺(tái)灣大樣本隊(duì)列研究［6］也發(fā)現(xiàn)急性腎損傷也是發(fā)生嚴(yán)重膿毒血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。故急性腎損傷與膿毒癥密切相關(guān)，如何預(yù)防及治療膿毒癥患者腎功能不全顯得尤為重要。

目前膿毒癥集束化治療包括早期液體復(fù)蘇、合理使用抗生素、血管活性藥物的使用等綜合治療措施［2］，且目前中醫(yī)藥治療已被列入2014年中國嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南［7］。中藥參附注射液根據(jù)古代《校注婦人良方》中的參附湯結(jié)合現(xiàn)代研制方法而成，其主要有效成分為紅參和附子，兩藥相配具有回陽救逆、益氣固脫等功效［8］。既往的臨床研究表明，參附注射液能改善重度膿毒癥患者的氧輸送［9］，袁方等［10］也認(rèn)為參附注射液能有效地改善頑固性心力衰竭合并低血壓患者的心腎功能。某項(xiàng)感染性休克大鼠研究［11］也表明參附注射液能改善預(yù)后，顯著降低死亡率。

本研究中參附治療組第7日胱抑素C、尿β2-MG及24 h尿微量白蛋白均低于對(duì)照組，胱抑素C、尿β2-MG及24 h尿微量白蛋白為評(píng)價(jià)早期腎功能損害嚴(yán)重程度的敏感指標(biāo)，故表明參附注射液能改善膿毒性休克患者的腎功能。邱澤亮等也在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)參附注射液能調(diào)節(jié)嚴(yán)重膿毒癥患者促炎/抗炎平衡，增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能，保護(hù)肝腎功能［12］。徐力飛等在嚴(yán)重膿毒癥患者中發(fā)現(xiàn)參附注射液能穩(wěn)定血壓，對(duì)嚴(yán)重膿毒癥患者肝腎器官有保護(hù)作用［13］。但以上兩項(xiàng)研究對(duì)象均為嚴(yán)重膿毒癥患者，并非都是膿毒性休克患者，其腎功能指標(biāo)僅用肌酐及尿素氮來表示。本研究中腎功能除了肌酐及尿素氮外，還用胱抑素C及尿β2-MG來反映腎功能的變化，肌酐及尿素氮受個(gè)體差異較大，而胱抑素C及尿β2-MG不受個(gè)體差異的影響，尤其是肌肉的影響，所以能更好地反映腎小球的濾過功能。王俊玲等也在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)參附注射液對(duì)膿毒癥陽虛患者的腎功能具有良好的保護(hù)作用。其腎功能指標(biāo)用肌酐和血清胱抑素來表示，每組34例，對(duì)照組有效率88.23％，治療組有效率94.11％，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［14］。Li MQ等研究認(rèn)為參附注射液聯(lián)合早期目標(biāo)導(dǎo)向治療（EGDT）能改善膿毒性休克患者血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)、縮短機(jī)械通氣時(shí)間及ICU住院時(shí)間、減少重要器官的損害［15］。

本研究中兩組間TNF-α及CRP治療前后差別均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但參附治療組PCT水平在第3、7日低于對(duì)照組，PCT為判斷細(xì)菌感染嚴(yán)重程度及療效的敏感性及特異性均高于其他炎癥指標(biāo)［16］，表明參附注射液能減輕膿毒性休克患者的炎癥反應(yīng)。參附治療組APACHEⅡ評(píng)分在第3、7日低于對(duì)照組，SOFA評(píng)分在第7日低于對(duì)照組，APACHEⅡ評(píng)分及SOFA評(píng)分均為膿毒性休克患者病情嚴(yán)重程度評(píng)分，表明參附注射液能改善膿毒性休克患者病情。吳德軍研究認(rèn)為參附注射液中醫(yī)治療膿毒性休克可顯著改善患者循環(huán)功能指標(biāo)，增加復(fù)蘇成功率，為膿毒性休克患者提供了新的途徑及選擇［17］。郭楠等研究發(fā)現(xiàn)參附注射液能更短時(shí)間內(nèi)糾正膿毒性休克和組織缺氧狀態(tài)，減少血管活性藥物用量及用藥時(shí)間，使死亡率降低［18］。梁宇等研究發(fā)現(xiàn)大劑量參附注射液能顯著提高膿毒性休克患者生存率。本研究治療組30例患者中有1例患者由于病情過于危重于第6日死亡，對(duì)照組中有2例患者分別于第5、7日死亡，參附注射液是否能降低膿毒性休克患者的死亡率需更多的臨床研究證實(shí)［19］。

總之，參附注射液在減輕膿毒性休克患者的炎癥反應(yīng)、改善腎功能、緩解病情等方面有一定的療效，但本研究數(shù)量有限，需更多的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)。

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Protective Effects of Shenfu Injection on Acute Kidney Injury of Patients with Septic Shock

CHEN Ru-jie，GUO Xianyang，WANG Benji，et al.The Second Affiliated Hospital of Wenzhou Medical College，Zhejiang，Wenzhou 325027，China.

Objective：To explore the protective effects of Shenfu injection on acute kidney injury of patients with septic shock.Methods：60 patients with septic shock were randomized to the treatment group and the control group，with 30 in each.All patients were treated with sepsis bundle according to International guidelines for septic shock 2012.The treatment group was treated with Shenfu injection，60 mL，250 mL 0.9％，sodium chloride injection，intravenous drip，while the control group were given an equal amount of 0.9％sodium chloride injection. The course of treatment was 7 days.Before treatment and on 3rd and 7th day after treatment，the levels of serum creatinine（sCr），blood urea nitrogen（BUN），cystatin C，procalcitonin（PCT），C-reactive protein（CRP），tumor necrosis factor-alpha（TNF-α），β2-microglobulin and 24-hour urine protein were measured respectively and APACHEⅡscore and SOFA score were recorded before and after treatment.Results：The serum cystatin C in the treatment group was lower than that in the control group on the seventh day（P＜0.05）；PCT of the treatment group was lower than that of the control group on 3rd and 7th day（P＜0.05）；the levels of beta 2-MG and UPRO/24 h in the treatment group were lower than those in the control group at seventh days（P＜0.05）；APACHEⅡscores in the treatment group were lower than those in the control group on 3rd and 7th day（P＜0.05），while SOFA score was lower than that in the control group at seventh days（P＜0.05）.Conclusion：Shenfu injection has a protective effect on acute kidney injury caused by septic shock.

Shenfu injection；Septic shock；Acute kidney injury；Protective effect

R631.4

A

1004-745X（2017）06-1072-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2017.06.044

2017-02-16）

浙江省自然科學(xué)基金（LY14H150011）；溫州市科技局科研基金資助項(xiàng)目（Y20140256）

△通信作者（電子郵箱：cheng197402@sina.com）