羥考酮對乳腺癌改良根治術(shù)圍術(shù)期細胞免疫功能的影響

段俊+王建剛

[摘要] 目的 評價羥考酮對乳腺癌改良根治術(shù)圍術(shù)期細胞免疫功能的影響。方法 方便選取山西博愛醫(yī)院2014年5月—2017年2月全麻乳腺癌改良根治術(shù)女性患者146例，ASA<Ⅱ級，35～61歲，隨機分為2組（n=73），S組給予羥考酮超前鎮(zhèn)痛，D組在相同時間給予同等劑量的生理鹽水，記錄術(shù)后不同時間VAS 評分和不適反應。在麻醉誘導前（T1）、拔管即刻（T2）、術(shù)后24 h（T3）、術(shù)后72 h（T4）共4 個時間抽取外周靜脈血，用流式細胞儀測定T淋巴細胞亞群水平，計算CD4+/CD8+的比值，ELISA法測定IL-6、IL-10及TNF-a的含量并觀察變化。 結(jié)果 與D組相比，S組在T1時點的各指標數(shù)值差異無統(tǒng)計學意義，但在T2時間點CD3+[（58.10±5.24）/（53.55±6.44）]、CD4+[（46.58±5.07）/（40.05±6.24）]、CD4+/CD8+[（1.40±0.17）/（1.12±0.21）]各值下降幅度明顯減小，后在T3、 T4時點S組數(shù)值恢復速度較快，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；而IL-6、IL-10及TNF-a在T2時間點時S組增減幅度顯著低于D組，如IL-6[（51.37±5.81）/（58.84±5.61）]、IL-10[（57.85±7.86）/（47.33±6.69）]、TNF-a[（482.4±32.66）/（512.2±42.58）]， 后在T3、 T4時點S組數(shù)值恢復速度同樣較快，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。S組比D組術(shù)后羥考酮時效內(nèi)的所選時點[術(shù)后1、2、6 h：（1.84±0.80）/（3.10±0.75），（1.84±0.80）/（3.10±0.75），（1.96±0.82）/（3.03±0.88）]VAS 評分顯著降低（P<0.05），術(shù)后不良反應發(fā)生率（27.4%/16.4%），差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）； 結(jié)論 羥考酮可保護乳腺癌改良根治術(shù)圍術(shù)期的細胞免疫功能，減輕炎癥反應，有利于患者康復。

[關(guān)鍵詞] 羥考酮；細胞免疫；炎癥因子

[中圖分類號] R47 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2017）05（c）-0137-04

[Abstract] Objective To evaluate the effect of oxycodone on the cellular immune function during the perioperative period after the modified radical mastectomy. Methods 146 cases of females with general anesthesia modified radical mastectomy aged from 35 to 61 and whose ASA was less than Ⅱlevel admitted and treated from May 2014 to February 2017 were conveniently selected and divided into two groups with 73 cases in each， the group S adopted the oxycodone preemptive analgesia， while the group D adopted the same dose of saline at the same time， and the VAS score and discomfort reactions after operation were recorded， and the peripheral venous blood was extracted before anesthesia induction （T1）， extubation immediately （T2）， in 24h after operation （T3） and in 72h after operation， and the T lymphocyte subsets level was measured by the flow cytometry and the CD4+/CD8+ was calculated and the contents of IL-6， IL-10 and TNF-a by the ELISA method. Results There were no obvious differences in various values at T1 between the group S and group D， and the decreasing range of CD3+， CD4+ and CD4+/CD8+ at T2 were respectively[（58.10±5.24）/（53.55±6.44）]，[（46.58±5.07）/（40.05±6.24）] and [（1.40±0.17）/（1.12±0.21）]， and the recovery speed of values at T3and T4 is rapid， and the differences were statistically significant（P<0.05）， but the change range of IL-6， IL-10 and TNF-a at T2 was obviously lower than that in the group D， IL-6[（51.37±5.81）/（58.84±5.61）]，IL-10[（57.85±7.86）/（47.33±6.69）]，TNF-a[（482.4±32.66）/（512.2±42.58）]， and the recovery speed at T3and T4 in the group S was rapider， and the differences were statistically significant，P<0.05， and the VAS score in 1， 2 h and 6 h after operation obviously decreased[（1.84±0.80）/（3.10±0.75），（1.84±0.80）/（3.10±0.75）]，（1.96±0.82）/（3.03±0.88）]（P<0.05）， and the difference in the incidence rate of postoperative adverse reactions was not statistically significant（P>0.05）. Conclusion The oxycodone can protect the cellular immune function during the perioperative period after the modified radical mastectomy and relieve the inflammatory reactions， which is conducive to the recovery of patients.

[Key words] Oxycodone； Cellular immune； Inflammatory factor

乳腺癌臨床常見，嚴重危及女性生命，改良根治術(shù)是目前早期治療該病最有效方法。然圍術(shù)期疼痛可引發(fā)機體強烈應激反應，刺激多種炎性因子異常釋放，使機體內(nèi)環(huán)境平衡打亂，抑制機體的細胞免疫功能，故選出合適鎮(zhèn)痛藥很必要。超前鎮(zhèn)痛即各種損傷在到達機體之前起作用時進行鎮(zhèn)痛干預防止中樞和/或外周敏化的措施，優(yōu)于在疼痛發(fā)生后再治療疼痛，為緩解手術(shù)患者圍術(shù)期疼痛新的臨床干預手段。羥考酮是目前臨床唯一可選的阿片類的μ、κ雙重受體激動劑[1]，多項研究表明[2-4]羥考酮超前鎮(zhèn)痛可在手術(shù)多種時段給予，充分抑制圍術(shù)期疼痛。該研究方便選取山西博愛醫(yī)院2014年5月—2017年2月收治的146例行乳腺癌改良根治術(shù)女性患者，擬采用羥考酮作為患者圍術(shù)期超前鎮(zhèn)痛藥物，評價其對此類患者圍術(shù)期細胞免疫功能的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

該院倫理委員會已經(jīng)批準該研究并簽同意書。按標準選ASA≤Ⅱ級的女性患者，基本資料具有可比性，分為S組和D組（n=73）。

1.2 方法

S組在麻醉誘導前10 min和手術(shù)結(jié)束前10 min給予羥考酮（國藥準字H20130314）0.1 mg/kg稀釋至2 mL，D組在相同時間給予同等劑量的生理鹽水，均記錄術(shù)后1、2、6、12、24 h 的VAS 評分和不良反應；并于麻醉誘導前（T1）、拔管即刻（T2）、術(shù)后24 h（T3）、術(shù)后72 h（T4）共4 個時點抽取外周靜脈血，測定T淋巴細胞亞群和IL-6、TNF-a及IL-10的含量，觀察變化。

1.3 統(tǒng)計方法

用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件分析處理數(shù)據(jù)。計量資料符合正態(tài)分布以（x±s）表示，定性資料用構(gòu)成比表示。各組間在不同時間點的比較采用重復測量資料的方差分析。不同組間計量資料比較采用t檢驗，構(gòu)成比的比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

全部患者基本資料經(jīng)統(tǒng)計學分析，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），可比性良好。見表1。

2.2 T細胞亞群變化比較 與D組比較

S組在后3個時點內(nèi)CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+值下降幅度顯著減小，差異有統(tǒng)計學意義（P <0.05）。見表2。

2.3 IL-6、IL-10、TNF-a變化比較 與T1比較

兩組患者在T2時點IL-6、TNF-a濃度均顯著增高，IL-10濃度顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），其中IL-6、TNF-a濃度在T2點達高峰，IL-10濃度在T2點達低谷，后又分別隨時間延續(xù)，IL-6、TNF-a濃度趨勢下降，IL-10濃度趨勢上升，漸漸向術(shù)前水平恢復；與D組相比，S組在后3個時間點上增減幅度顯著低于D組， 差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

2.4 VAS評分比較 與D組相比

S組在各時點VAS評分明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表4。

2.5 不良反應情況比較

兩組均未發(fā)生明顯心動過緩、低血壓、鎮(zhèn)靜過度和呼吸抑制等不良反應，不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表5。

3 討論

乳腺癌改良根治術(shù)創(chuàng)傷大，對機體造成應激反應，繼發(fā)各種病理生理改變。細胞免疫的調(diào)節(jié)中，T淋巴細胞亞群作用甚重，它們相互協(xié)同完成免疫應答發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)，CD4+/CD8+比例的降低可反映機體預后狀況，用于評判機體細胞免疫功能很敏感[5]。有報道稱TNF-a、IL-6是在損傷早期最早到達，作為組織損傷標記物敏感到跟組織損傷的程度有很大關(guān)聯(lián)[6]。IL-10則作為炎癥與免疫抑制因子受到人們的認可[7]。

羥考酮是阿片μ、κ受體混合激動劑，靜脈給藥起效時間2～3 min，達峰時間5 min，鎮(zhèn)痛作用持續(xù)時間較長約4～6 h。其藥理作用部位主要是中樞神經(jīng)和平滑肌，鎮(zhèn)痛作用無封頂效應，且對內(nèi)臟痛較單純μ受體激動劑有更好的鎮(zhèn)痛效果，生物利用度高，鎮(zhèn)痛效果好，不良反應明顯低于嗎啡，多用于癌癥或手術(shù)后引起的中至重度疼痛的鎮(zhèn)痛。羥考酮針劑于2013在我國引進，解決了圍術(shù)期用藥限制問題，臨床上相繼出現(xiàn)了鹽酸羥考酮注射液超前鎮(zhèn)痛以及可有效減輕手術(shù)疼痛應激反應的研究報道，更有學者[8-9]總結(jié)其有免疫保護的觀點引起了大家關(guān)注。

在對多數(shù)研究[10-12]參考后發(fā)現(xiàn)，對多種類型的腫瘤患者實行根治術(shù)時，縫皮前靜推2～5 mg鹽酸羥考酮注射液超前鎮(zhèn)痛或于術(shù)后0.6～1.0 mg/kg 鹽酸羥考酮注射液PCIA，均能獲得滿意的鎮(zhèn)痛效果（VAS 評分顯著低于對照組），并使麻醉蘇醒期平穩(wěn)，不良反應發(fā)生率低。該研究中，S組比D組術(shù)后羥考酮時效內(nèi)的所選時點[術(shù)后1、2、6 h：（1.84±0.80）/（3.10±0.75），（1.84±0.80）/（3.10±0.75），（1.96±0.82）/（3.03±0.88）]VAS 評分顯著降低（P<0.05），與以往研究結(jié)果一致，可見羥考酮超前鎮(zhèn)痛效果顯著；然術(shù)后不良反應發(fā)生率（27.4%/16.4%）差異無統(tǒng)計學意義，與以往研究中“不良反應發(fā)生率較對照組低”有出入，可能因為術(shù)中使用的多種阿片類藥物相互作用，無法區(qū)分出是否為羥考酮單獨影響結(jié)論所致，但此“并不會增加患者術(shù)后不良反應”的結(jié)論并不影響羥考酮的臨床使用。

另有胡惠英等[13]和何荷番等[14]研究證實，對乳腺癌根治術(shù)或食管癌根治術(shù)患者予以良好鎮(zhèn)痛都可使所有檢測指標（CD3+、CD4+、CD4+/CD8+）在術(shù)后24 h、術(shù)后72 h時點數(shù)值明顯高于對照組，有效改善患者細胞免疫功能。該研究在使用羥考酮后的結(jié)果與D組相比，S組在后T2時點CD3+、CD4+、CD4+/CD8+值下降幅度顯著減小，而在術(shù)后24 h、 術(shù)后72 h時點S組數(shù)值明顯高于S組，使其恢復至術(shù)前水平的速度顯著增快，說明羥考酮超前鎮(zhèn)痛確實可減輕患者細胞免疫功能的抑制，利于患者恢復。