兒童急性白血病醫(yī)院感染相關(guān)因素研究進(jìn)展

李婧祎　郝國平

[摘要] 白血病患兒醫(yī)院感染率高，感染部位以呼吸系統(tǒng)最為常見，降鈣素原值的高低反映感染的嚴(yán)重程度。疾病類型、住院時(shí)間、貧血、中性粒細(xì)胞數(shù)等是醫(yī)院感染的相關(guān)因素。白血病患兒血流感染有其病原菌特點(diǎn)及耐藥性，采用有效的預(yù)防及抗感染措施，可降低醫(yī)院感染的發(fā)生率，有效改善預(yù)后。

[關(guān)鍵詞] 急性白血??；院內(nèi)感染；相關(guān)因素；病原菌；預(yù)防

[中圖分類號(hào)] R733.71 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2017）16-0163-03

[Abstract] Children with leukemia were accompanied by high prevalence of nosocomial infection. Respiratory system is the main infection sites. The level of the procalcitoninl value can evaluate the severity of infection； type of the disease， length of time in hospital， anemia， neutral granulocyte，etc，are associated factors with nosocomial infection. Leukemia patients with bloodstream infection have its pathogen characteristic and the drug resistance. Effective prevention and anti-infection measures should be taken to reduce the nosocomial infection rate，improve the prognosis.

[Key words] Acute Leukemia； Nosocomial Infection； Related Factors； Pathogen； Prevention

白血病是一類造血干細(xì)胞異常的惡性克隆性增殖性疾病，是目前最常見的惡性血液病之一，是最常見的小兒惡性腫瘤。兒童以急性白血病最多見，約占70%～80%，急性髓細(xì)胞白血病約占20%～30%[1]。近年來隨著治療水平的提高，聯(lián)合化療及干細(xì)胞移植等方法的應(yīng)用，兒童白血病的5 年無事件生存率達(dá)80%以上[2]。

兒童免疫功能尚未發(fā)育完善，化療引起的骨髓抑制、白細(xì)胞特別是有功能的白細(xì)胞減少進(jìn)一步降低了患兒的免疫功能，感染是最常見、最致命的治療相關(guān)并發(fā)癥。據(jù)美國疾病控制中心統(tǒng)計(jì)，惡性血液腫瘤患者院內(nèi)感染率為24.39%，明顯高于其他住院患者院內(nèi)感染率（5.63%）[3]。國內(nèi)相關(guān)報(bào)道顯示白血病患兒感染發(fā)生率為（30.57%～77.59%），感染率最高[4-6]。明確感染相關(guān)因素，給予針對性預(yù)防和治療措施，可降低感染率，提高治療效果，改善預(yù)后?，F(xiàn)對兒童白血病醫(yī)院感染現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 急性白血病與感染部位

肖秀紅等[6]回顧性分析兒科血液病區(qū)2531例的臨床資料發(fā)現(xiàn)原發(fā)感染部位前5位依次為肺部、上呼吸道、口腔黏膜、腸道及肛周感染，所占比例分別為18.97%、13.79%、12.07%、10.34% 及6.90%。呼吸道直接與外界相通，細(xì)菌病毒等易定植于此，患兒呼吸系統(tǒng)本身較為嬌嫩，化療后患者全身及呼吸道局部免疫功能明顯下降，定植于口咽部的細(xì)菌大量繁殖。化療藥對口腔、呼吸道黏膜也有損害。感染也與普通病房空氣清潔度差、細(xì)菌氣溶膠的吸入及口咽部滅菌困難有關(guān)。另外，還與白血病細(xì)胞浸潤等原因造成支氣管機(jī)械阻塞有關(guān)[7]。

2 急性白血病感染與降鈣素原

血清降鈣素原（PCT）是降鈣素前肽物質(zhì)，正常情況下由甲狀腺C細(xì)胞產(chǎn)生。感染時(shí)血清PCT水平升高，并與感染嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[8]。研究發(fā)現(xiàn)正常人的PCT 數(shù)值應(yīng)<0.5 ng/mL，慢性感染、病毒感染、輕中度細(xì)菌感染時(shí)PCT也<0.5 ng/mL，而在SIRS發(fā)生時(shí)，PCT則介于0.5～2.0 ng/mL之間，在嚴(yán)重細(xì)菌感染、膿毒癥中降鈣素則>2.0 ng/mL（多>10.0 ng/mL）[9]。Hatzistilianou M等[10]報(bào)道急性淋巴細(xì)胞白血病患者在免疫抑制狀態(tài)下以PCT為2.0 ng/mL作為臨界值時(shí)，對細(xì)菌感染具有良好的診斷靈敏度與特異性。

3 急性白血病與感染相關(guān)因素

3.1感染與疾病類型

急性白血病包括急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）及急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）。Castagnola E等[11]收集統(tǒng)計(jì)352例白血病患兒化療后的感染情況，急性淋巴細(xì)胞白血病的感染率為42.6%（115/270），急性非淋巴細(xì)胞白血病的感染率為73.2%（60/82）。國內(nèi)楊林華[12]對35例急性白血病合并感染患者臨床資料進(jìn)行分析后也得出同樣的結(jié)論，急性非淋巴細(xì)胞白血病感染的發(fā)生率（28.6%）高于急性淋巴細(xì)胞白血?。?1.4%）（P<0.05）。

3.2 感染與住院時(shí)間

由于化療等原因，白血病患兒住院時(shí)間普遍較長。研究發(fā)現(xiàn)住院天數(shù)≥30 d為急性白血病患者化療后醫(yī)院感染的危險(xiǎn)因素，感染率高達(dá)71%[13]。病房本身就是病原菌的聚居地，隨著患者住院時(shí)間延長，增加了與細(xì)菌接觸的機(jī)會(huì)，造成感染的機(jī)會(huì)增大。感染又會(huì)延長住院時(shí)間，形成惡性循環(huán)。

3.3 感染與貧血

紅細(xì)胞膜具有許多免疫功能，紅細(xì)胞通過其膜上C3b受體清除循環(huán)免疫復(fù)合物，增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬功能，調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞對抗原的免疫應(yīng)答。它還能通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，直接增強(qiáng)NK細(xì)胞的抗腫瘤活性[14]。白血病患兒往往都伴有貧血。呂曉娟等[15]研究發(fā)現(xiàn)，Hb≤80 g/L時(shí)，感染率74%；80 g/L100 g/L時(shí)，感染率16.3%；白血病患兒血紅蛋白量與醫(yī)院感染密切相關(guān)。貧血越重，感染發(fā)生率越高（P<0.05）。

3.4 感染與中性粒細(xì)胞數(shù)

中性粒細(xì)胞是機(jī)體最重要的防御細(xì)胞，在機(jī)體抗感染過程中發(fā)揮著重要作用，急性白血病患者本身有白細(xì)胞質(zhì)量與數(shù)目的異常，中性粒細(xì)胞趨化作用和吞噬功能減低。粒缺又是白血病化療常見的骨髓毒性副作用，其發(fā)生率高達(dá)51%[16]。粒缺指的是外周血絕對中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.5×109/L，或預(yù)期在48 h后中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.5×109/L。當(dāng)患者中性粒細(xì)胞絕對值計(jì)數(shù)（ANC）<0.5×109/L時(shí)易感性迅速增加，<0.1×109/L時(shí)極易發(fā)生嚴(yán)重感染和敗血癥[17]。2010年美國感染學(xué)會(huì)（IDSA）指南、2012年中國指南及2013年德國指南考慮到粒缺的持續(xù)時(shí)間與感染發(fā)生密切相關(guān)，將粒缺持續(xù)時(shí)間>7 d與持續(xù)時(shí)間≤7 d視為感染高危組與低危組的分界值[18-20]。

3.5感染與化療強(qiáng)度

化療強(qiáng)度與發(fā)生院內(nèi)感染顯著相關(guān)（P<0.001）[15]。白血病患兒化療分為誘導(dǎo)化療階段、強(qiáng)化治療階段、鞏固治療階段。北京兒童醫(yī)院血液病中心研究表明，兒童白血病患兒感染的好發(fā)階段依次是：誘導(dǎo)化療階段、鞏固治療階段、強(qiáng)化治療階段，尤以誘導(dǎo)化療期感染率最高[21]。原因可能為：在化療的誘導(dǎo)及鞏固階段會(huì)對患兒產(chǎn)生較為強(qiáng)烈的骨髓抑制，使機(jī)體抵抗力降低，在較長一段時(shí)間出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏，感染率因此較高。隨著化療療程的不斷增加，機(jī)體的正常造血功能逐漸恢復(fù)，機(jī)體免疫力及對外界病菌防御能力逐漸增強(qiáng)，感染率逐漸降低。

3.6 感染與其他

其他可能的危險(xiǎn)因素還包括年齡、性別、使用激素及感染時(shí)的清蛋白水平、有創(chuàng)診療操作等。年齡和性別與感染率無關(guān)。糖皮質(zhì)激素的使用、感染時(shí)清蛋白<30 g/L是急性白血病患者合并感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05）[22]。糖皮質(zhì)激素不僅會(huì)降低患者的免疫功能，在感染發(fā)生初期會(huì)掩蓋感染，表現(xiàn)為癥狀不典型。在感染發(fā)生后會(huì)加重感染，使感染不易控制。研究表明，若導(dǎo)管在體內(nèi)留置超過15 d，發(fā)生感染的概率會(huì)大幅度增加[23]。

4 急性白血病與血流感染

患兒血流感染的發(fā)生主要與疾病的危險(xiǎn)度及自身狀況有關(guān)[24，25]。國外報(bào)道對白血病患兒的管理進(jìn)行相關(guān)的系統(tǒng)化培訓(xùn)，血流感染率可減少46%[26]，相關(guān)報(bào)道國內(nèi)鮮有。血流感染發(fā)生率為11.3%～21.0%[27，28]，不同國家、不同地區(qū)、不同時(shí)期的感染菌譜有所不同，歐美國家以革蘭陽性菌為主，亞太地區(qū)如中國大陸、臺(tái)灣、韓國則以革蘭陰性菌為主。文細(xì)毛等[29]通過全國醫(yī)院感染檢測網(wǎng)調(diào)查77 家醫(yī)院1310株病原菌分布情況，顯示醫(yī)院感染病原菌以革蘭陰性菌為主，占46.34%，革蘭陽性菌占24.73%，真菌占28.24%。革蘭陰性菌為條件致病菌，在患者免疫力低下的情況下易通過皮膚或黏膜的損傷處進(jìn)入體內(nèi)；近年來革蘭陽性球菌（凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌和腸球菌屬）引起的感染有上升趨勢，主要是因?yàn)榍秩胄圆僮鲗⑼饨绲牟≡鷰塍w內(nèi)，在患者免疫力下降時(shí)發(fā)生感染[7]。

5 感染相關(guān)治療與預(yù)防

5.1感染相關(guān)治療

革蘭陽性菌對萬古霉素敏感，對氨芐西林、青霉素G部分敏感；革蘭陰性菌對亞胺培南敏感，對氨芐西林和三代頭孢菌素耐藥率高[30]。白血病患兒免疫力低，感染發(fā)生時(shí)，病原菌檢出率低且檢出時(shí)間長，在細(xì)菌培養(yǎng)和藥物敏感試驗(yàn)未明確之前，多先采用經(jīng)驗(yàn)用藥，盡早、足量、聯(lián)合使用廣譜抗生素，一般首選抗革蘭陰性桿菌頭孢他啶等；一旦獲得細(xì)菌學(xué)診斷，根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整用藥。需長期用抗生素者，加用抗真菌藥物，如氟康唑等[31]。2010年IDSA指南推薦粒缺高?；颊邞?yīng)用喹諾酮類藥物預(yù)防感染，但對低?；颊卟煌扑]預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物[32]。臨床證實(shí)預(yù)防性抗菌藥物應(yīng)用并不能減少院內(nèi)感染（P>0.05）[33]。因此要根據(jù)病情需要嚴(yán)格掌握抗生素的使用時(shí)機(jī)，及時(shí)根據(jù)藥敏結(jié)果更改抗生素的使用種類，盡量縮短抗生素的累積使用時(shí)間，使抗生素治療效果最大化、副作用最小化。

化療后骨髓抑制期及早使用粒細(xì)胞集落刺激因子可以縮短粒細(xì)胞缺乏的時(shí)間，緩解粒細(xì)胞缺乏的程度，從而可能減少敗血癥的發(fā)病率，降低抗感染治療的難度[34]。對已發(fā)生感染者，積極查找感染灶及致病菌并及時(shí)處理，同時(shí)予靜脈用丙種球蛋白也有助于進(jìn)一步縮短感染時(shí)間，減少病死率。使用胸腺五肽等可提高患者的免疫力[35]。

5.2 感染的預(yù)防

白血病患兒院內(nèi)感染率明顯高于普通住院患者院內(nèi)感染平均水平。院內(nèi)感染的發(fā)生會(huì)延長住院天數(shù)，增加住院費(fèi)用，影響治療效果，增加死亡率。因此，加強(qiáng)白血病患兒的日常護(hù)理，做好口腔、皮膚護(hù)理，減少環(huán)境中的病原菌；通過相關(guān)檢查盡早發(fā)現(xiàn)感染并給予相應(yīng)的抗感染治療，合理使用抗生素。對感染高危患兒適當(dāng)?shù)慕o予預(yù)防性抗感染治療，提高免疫力，入住層流病房等，將感染率降到最低，改善預(yù)后。

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（收稿日期：2017-04-25）