224例藥源性血小板減少癥文獻(xiàn)分析

劉艷

224例藥源性血小板減少癥文獻(xiàn)分析

劉艷

目的 了解引起血小板減少的藥物及一般規(guī)律,提高臨床診治水平。方法 以“引起血小板減少藥物”、“藥源性血小板減少”、“藥物致血小板減少”為檢索詞,對中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫2005年1月～2016年4月收錄的國內(nèi)醫(yī)學(xué)期刊進(jìn)行檢索查閱,按標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選,提取文獻(xiàn)中的相關(guān)信息,包括患者性別、年齡、反應(yīng)發(fā)生時(shí)間、涉及藥品種類和名稱、給藥劑量、血小板計(jì)數(shù)與主要臨床表現(xiàn)等,并進(jìn)行分析。結(jié)果 入選文獻(xiàn)182篇,共224例；涉及藥品19類,105種；抗菌藥物引起血小板減少最多,共33種, 97例(43.30%)；排名前3位的分別為利福平(26例,11.61%)、利奈唑胺(22例,9.82%)、替羅非班(15例,6.70%)。224例患者中,以輕度出血為主,為63例(28.13%),另有88例(39.29%)僅表現(xiàn)為血小板減少,無臨床出血癥狀。引起血小板計(jì)數(shù)<10×109/L的患者共73例(32.59%),以利福平最多,共13例(5.80%),其次為替羅非班,共8例(3.57%)。224例患者中男123例,女101例,年齡最小者為出生4 d的嬰兒,最大者95歲。超劑量用藥會增加不良反應(yīng),聯(lián)合用藥的相互作用增加藥物的血藥濃度亦會導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論 臨床使用可能導(dǎo)致血小板減少的藥物時(shí),要定期檢查血小板計(jì)數(shù),做到早發(fā)現(xiàn)、早治療,以免引起嚴(yán)重的不良反應(yīng),危害患者的健康甚至生命。

藥源性血小板減少癥 ；血小板；文獻(xiàn)分析

藥源性血小板減少癥(DITP)是由藥物引起的、以血液中血小板減少(<100×109/L)為特征的出血性疾病,屬于繼發(fā)性藥物源性血液系統(tǒng)疾?。?］。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展,安全合理用藥越來越受到重視,許多藥品在說明書中明確指出可能發(fā)生血小板減少,各種醫(yī)學(xué)、藥學(xué)期刊雜志對藥物引起的血小板減少也屢有報(bào)道,但臨床醫(yī)生往往注重藥物的療效,忽視藥物的不良反應(yīng),甚至出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)時(shí)仍認(rèn)為患者是出現(xiàn)了新的臨床并發(fā)癥,而不考慮是由藥物引起。血小板減少癥

的發(fā)現(xiàn)或處理不及時(shí)可能會直接導(dǎo)致患者的死亡?，F(xiàn)對中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫2005年1月～2016年4月收錄的國內(nèi)醫(yī)學(xué)期刊進(jìn)行檢索查閱,對藥源性血小板減少癥的個(gè)案病例報(bào)道進(jìn)行匯總與分析,為臨床合理用藥提供參考。

1 材料與方法

1.1 材料來源 以“引起血小板減少藥物”、“藥源性血小板減少”、“藥物致血小板減少”為檢索詞,通過計(jì)算機(jī)檢索2005年1月～2016年4月中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫收錄的國內(nèi)期刊發(fā)表的藥源性血小板減少癥的個(gè)案報(bào)道,下載全文,按標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選,共獲得文獻(xiàn)182篇,涉及患者224例。

1.2 文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床確診的個(gè)案病例報(bào)道；無重要信息缺失；用藥原因、經(jīng)過完整；反應(yīng)發(fā)生時(shí)間、臨床表現(xiàn)清楚。排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)報(bào)道；綜述性文獻(xiàn)。

1.3 分析方法 閱讀文獻(xiàn),提取文獻(xiàn)中的相關(guān)信息,包括患者性別、年齡、反應(yīng)發(fā)生時(shí)間、涉及藥品種類和名稱、給藥劑量、血小板計(jì)數(shù)與主要臨床表現(xiàn)等,利用Excel表格進(jìn)行歸納與分析。

2 結(jié)果

2.1 藥源性血小板減少癥涉及藥品的種類 224例藥源性血小板減少癥共涉及藥品19類,105種；抗菌藥物引起血小板減少最多,共33種,97例(43.30%)；排名前3位的分別為利福平26例(11.61%)、利奈唑胺22例(9.82%)、替羅非班15例(6.70%)。藥源性血小板減少癥涉及藥品的種類。見表1。

2.2 藥源性血小板減少癥出血的臨床表現(xiàn) 224例血小板減少患者中,以輕度出血為主,為63例(28.13%),另有88例(39.29%)僅表現(xiàn)為血小板減少,無臨床出血癥狀。藥源性血小板減少出血的臨床表現(xiàn)。見表2。

2.3 引起血小板計(jì)數(shù)<10×109/L的藥品種類及例數(shù) 引起血小板計(jì)數(shù)<10×109/L的患者共73例(32.59%),以利福平最多,共13例(5.80%),其次為替羅非班,共8例(3.57%)。引起血小板計(jì)數(shù)<10×109/L的藥品種類及例數(shù)。見表3。

表1 224例藥源性血小板減少癥涉及藥品的種類

表2 224例藥源性血小板減少癥出血的臨床表現(xiàn)(n,%)

表3 73例引起血小板計(jì)數(shù)<10×109/L的藥品種類及例數(shù)

2.4 藥源性血小板減少患者的年齡與性別分布 224例患者中男123例,女101例,年齡最小者為出生4 d的嬰兒,最大者95歲。患者的年齡與性別分布。見表4。

表4 224例藥源性血小板減少癥患者的年齡與性別分布(n,%)

2.5 用藥劑量對血小板的影響 超劑量用藥會增加不良反應(yīng)的發(fā)生率,本報(bào)道中有4例由于超劑量用藥引起血小板減少,其中替加環(huán)素1例,丙戊酸鈉2例,谷維素1例。另外聯(lián)合用藥的相互作用增加藥物的血藥濃度可導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生,楊新云［2］報(bào)道1例,患者同時(shí)服用卡馬西平和蘭索拉唑,引起血小板計(jì)數(shù)降低至4×109/L,并伴有臨床出血癥狀。蘭索拉唑與卡馬西平均在肝臟經(jīng)肝微粒體酶代謝,蘭索拉唑可能抑制了卡馬西平的代謝,使卡馬西平血藥濃度增高,引起血小板減少。

3 討論

抗感染藥物引起血小板減少最多,其中又以利福平居首位26例(11.61%)。利福平是臨床使用較為頻繁的抗結(jié)核藥物之一,利福平引起的血小板減少發(fā)生時(shí)間以服藥30 d內(nèi)多見,多發(fā)生在間斷用藥或停藥后再次用藥的患者?？赡苡捎跈C(jī)體的免疫反應(yīng)導(dǎo)致血小板減少,利福平類藥物作為半抗原附著在血小板表面,刺激機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的抗體而引起的免疫反應(yīng)異常,導(dǎo)致血小板破壞增加 。馬立新［3］報(bào)道一例患者曾在17年前使用過利福平,再次使用8 d后出現(xiàn)血小板減少,最低達(dá)24×109/L ,但未發(fā)生皮膚黏膜出血,可見這種抗體即使停藥后很長時(shí)間也并不消失。因此當(dāng)給結(jié)核患者設(shè)計(jì)的用藥方案中含有利福平時(shí),不但要仔細(xì)詢問用藥史,而且要定期檢查血小板計(jì)數(shù),尤其在用藥30 d內(nèi)經(jīng)常復(fù)查血常規(guī)是有必要的。

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)已成為心血管內(nèi)科治療急性冠狀動脈綜合征(ACS)的首選方法［4］,肝素和替羅非班是PCI治療過程中廣泛應(yīng)用的抗凝藥物［5］,這兩藥物使用后均會出現(xiàn)血小板減少,但發(fā)生的時(shí)間有一定的差別。肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥大多在肝素應(yīng)用后的5～14 d 出現(xiàn),血小板計(jì)數(shù)<100×109/L［6］,部份曾經(jīng)使用過肝素的患者,機(jī)體會產(chǎn)生血小板減少癥 抗體,可出現(xiàn)24 h 內(nèi)血小板急劇下降［7］。高度懷疑血小板減少癥或確診血小板減少癥的患者,應(yīng)停止肝素治療,非肝素替代性藥物抗凝治療也是臨床常用的方法,如凝血酶直接抑制劑:來匹盧定、阿加曲班、比伐盧定；凝血因子χa抑制劑:磺達(dá)肝葵鈉和達(dá)那肝素［8］。而達(dá)那肝素雖可使90%血小板減少癥患者血小板得以恢復(fù),但由于血小板減少癥抗體與達(dá)那肝素有一定的交叉反應(yīng),因而選用時(shí)一定要慎重。對于血小板減少癥 有血栓形成的患者禁止輸注外源性血小板［9］,并且避免接觸與肝素相關(guān)的治療以及含有肝素的裝置。與肝素相比,GPⅡb /Ⅲa受體拮抗劑(如替羅非班)誘導(dǎo)的血小板減少癥出現(xiàn)更早,大多患者24 h內(nèi)就可以出現(xiàn),并且停藥1～6 d多可恢復(fù)至正常范圍［10］。因此在應(yīng)用時(shí)應(yīng)監(jiān)測血常規(guī),在用藥后2～6 h、24 h及治療期間應(yīng)每天監(jiān)測血小板計(jì)數(shù)［11］。需注意的是,如果患者發(fā)生過血小板減少癥 ,其體內(nèi)血小板減少癥 的抗體可能長期存在,因此以后不得再使用GPⅡb /Ⅲa受體拮抗劑(如替羅非班)。

藥源性血小板減少癥可發(fā)生在用藥后數(shù)小時(shí)或數(shù)天,輕者僅表現(xiàn)為皮膚瘀點(diǎn)、瘀斑和黏膜出血,這是最早最常見的出血癥狀；中度表現(xiàn)為皮膚出血的同時(shí)伴有鼻出血、牙齦出血；嚴(yán)重者可合并消化道出血、泌尿道出血或肺部出血,甚至顱內(nèi)出血,劇烈頭痛是腦出血首發(fā)癥狀。全身癥狀有惡心嘔吐、頭痛頭暈、發(fā)熱乏力、心悸、盜汗、寒顫、譫語、皮膚瘙癢與潮紅等,可能是血小板在循環(huán)血中遭到了的大量破壞。需要強(qiáng)調(diào)的是,本研究中有18例患者血小板計(jì)數(shù)<20×109/L,但沒有臨床出血癥狀,如奧曲肽1例［12］,PLT計(jì)數(shù)為8×109/L；利福平2例,PLT計(jì)數(shù)分別為5×109/L［13］和11.4×109/L［14］等。不同人的體質(zhì)及出血耐受性等存在一定差異,因此血小板減少并不一定有臨床出血表現(xiàn),有時(shí)臨床醫(yī)生未必能意識到。

藥物性血小板減少癥一經(jīng)確診,及時(shí)停藥是最關(guān)鍵、有效的處理方式。對PLT<20×109/L時(shí)要絕對臥床休息,避免一切增加顱內(nèi)壓的活動,以免顱內(nèi)出血危及生命,對便秘和劇烈咳嗽者應(yīng)及時(shí)對癥治療。大部分患者停藥后血小板會逐漸恢復(fù)正常,無需特殊治療。有嚴(yán)重出血癥狀者可選用腎上腺皮質(zhì)激素,對于激素治療無效的病例,可試用大劑量丙種球蛋白［15］,另外重組白介素11、血小板生成素等也有良好療效。

藥物導(dǎo)致的血小板減少癥在臨床并不少見,臨床醫(yī)生在確定用藥方案前應(yīng)仔細(xì)閱讀藥品說明書,平時(shí)還應(yīng)加強(qiáng)學(xué)習(xí),盡量選用對血小板影響小的藥物,用藥時(shí)也要注意監(jiān)測,做到及時(shí)發(fā)現(xiàn)、立即治療,將藥物不良反應(yīng)引起的危害降至最低。

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Literature analysis of 224 cases with drug-induced thrombocytopenia

LIU Yan.
Affiliated Hospital of Jiangsu University,Zhenjiang 212001,China

Objective To understand drug and general pattern of drug-induced thrombocytopenia,and to improve clinical diagnosis and treatment level.Methods Retrieval and search were made on Chinese medical journal during January 2005～April 2016 in China national knowledge infrastructure and Wanfang database by index words of “drug inducing thrombocytopenia”,“drug-induced thrombocytopenia” and “thrombocytopenia caused by drugs”.Screening was taken according to standard to extract relevant information from the literature,including gender,age,reaction appearance time,related drug type and name,drug administration dose,blood platelet count and main clinical manifestations for analysis.Results There were 182 selected papers,224 cases,19 related drug types and 105 kinds.33 kinds of antibacterial agents induced the most thrombocytopenia cases as 97 cases(43.30%),and the leading three drugs were rifampicin(26 cases,11.61%),linezolid(22 cases,9.82%)and tirofiban(15 cases,6.70%).Among 224 patients,there were 63 case with mild hemorrhage(28.13%)and 88 cases(39.29%)with thrombocytopenia and no clinical symptom of hemorrhage.Among 73 cases(32.59%)with blood platelet count <10×109/L,there were 13 cases induced by rifampicin(5.80%)and 8 cases induced by tirofiban(3.57%).There were 123 male cases and 101 female cases in the 224 patients,with the youngest as 4 d old and the eldest as 95 years old.Over-dosage of drugs led to increased adverse reactions,and combined administration increased blood drug concentration and led to adverse reactions.Conclusion Regular examination of blood platelet count is essential during clinical application of drugs which may lead to thrombocytopenia.Early discovery and early treatment are important to prevention severe adverse reactions and risk on health and life safety of patients.

Drug-induced thrombocytopenia; Platelet; Literature analysis

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2017.06.019

2017-02-27］

212001 江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院