曲普瑞林激發(fā)試驗(yàn)對(duì)青春早發(fā)育女童的診斷價(jià)值

洪慶榮， 顧紹慶， 徐麗琴， 葉元楓

臨床研究

曲普瑞林激發(fā)試驗(yàn)對(duì)青春早發(fā)育女童的診斷價(jià)值

洪慶榮， 顧紹慶， 徐麗琴， 葉元楓

目的 評(píng)價(jià)曲普瑞林激發(fā)試驗(yàn)對(duì)青春早發(fā)育女童的診斷價(jià)值。方法 分析2013年6月至2016年8月在鎮(zhèn)江市第一人民醫(yī)院兒科就診的青春早發(fā)育女童47例及性早熟女童62例的曲普瑞林激發(fā)試驗(yàn)資料。結(jié)果 以黃體生成素激發(fā)峰值>5.05 IU/L為診斷切點(diǎn)，青春早發(fā)育組與性早熟組診斷陽(yáng)性率分別為89.4%(42/47)與90.3%(56/62)，兩組間診斷陽(yáng)性率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 曲普瑞林激發(fā)試驗(yàn)對(duì)判斷女童青春早發(fā)育的性質(zhì)具有診斷價(jià)值，且大多數(shù)黃體生成素激發(fā)峰值在30～60 min出現(xiàn)。

青春早發(fā)育； 曲普瑞林； 激發(fā)試驗(yàn)； 兒童

女童青春發(fā)育異常包括3個(gè)方面內(nèi)容：提前出現(xiàn)性發(fā)育征象(在8歲前乳房Tanner 2期即為性早熟)；性發(fā)育順序或進(jìn)程異常(如快速進(jìn)展或青春發(fā)育延遲)；性發(fā)育方向異常(即女孩出現(xiàn)胡須、喉結(jié)等男性化表現(xiàn))。故在性早熟的臨床診斷中，不僅要注意性發(fā)育開始的年齡，還要關(guān)注性發(fā)育的進(jìn)程與方向[1]。促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)激發(fā)試驗(yàn)廣泛用于性早熟(precocious puberty，PP)發(fā)病機(jī)制的鑒別，是鑒別中樞性性早熟(central precocious puberty,CPP)與外周性性早熟的重要手段。在目前GnRH(即戈拉瑞林)時(shí)常斷貨甚至面臨停產(chǎn)的現(xiàn)狀下，臨床常用促性腺激素釋放激素?cái)M似劑(gonadotropin-releasing hormone analogues,GnRHa)激發(fā)試驗(yàn)來(lái)評(píng)估下丘腦-垂體-性腺軸(hypothalamus-pituitary-gonad axis，HPGA)的功能[2-7]，我國(guó)2007版與2015版《中樞性性早熟診治指南》也均將GnRHa激發(fā)試驗(yàn)作為GnRH激發(fā)的替代檢測(cè)方法[8-9]。但GnRHa激發(fā)試驗(yàn)在快速進(jìn)展型青春早發(fā)育(early and fast puberty，EFP)HPGA評(píng)估中的應(yīng)用，國(guó)內(nèi)研究報(bào)道較少，或僅有少量文獻(xiàn)用簡(jiǎn)易的GnRHa激發(fā)試驗(yàn)(即給藥后單次采集30 min或60 min時(shí)點(diǎn)血液檢測(cè))報(bào)道用于EFP女童治療后的復(fù)查[10]。為此，本院兒科于2013年6月至2016年8月依據(jù)《中樞性性早熟診治指南》的建議及相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)疑似EFP的青春早發(fā)育(early puberty，EP)女童進(jìn)行了經(jīng)典的GnRHa激發(fā)試驗(yàn)。現(xiàn)整理完整的病例資料，分析其對(duì)EFP女童HPGA的評(píng)估價(jià)值，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2013年6月至2016年8月鎮(zhèn)江市第一人民醫(yī)院兒科收治EP患兒47例和PP患兒62例。EP組平均年齡(8.78±0.66)歲，乳房初始出現(xiàn)年齡為8～9周歲；PP組平均年齡(7.52±2.13)歲，乳房初始出現(xiàn)年齡為5～8周歲。兩組患兒年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中樞性性早熟診斷與治療共識(shí)(2015)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合性早熟的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)骨齡超過(guò)實(shí)際生活年齡1歲或以上；(3)基礎(chǔ)黃體生成素(luteinizing hormone,LH)水平>0.3 IU/L；(4)患兒家屬知情同意。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)就診前已出現(xiàn)初潮；(2)基礎(chǔ)LH水平>3.0 IU/L，即已明確為中樞性啟動(dòng)者。

1.5 研究方法 現(xiàn)病史采集：包括發(fā)現(xiàn)患兒乳房增大的初始年齡、生長(zhǎng)速率(有無(wú)身高突增)、有無(wú)誤服避孕藥，有無(wú)服用補(bǔ)品。有無(wú)陰道流血。有無(wú)反復(fù)頭痛、嘔吐，有無(wú)視野缺損，智力、成績(jī)情況，有無(wú)懶動(dòng)及便秘等。

既往史采集：包括出生史、喂養(yǎng)及營(yíng)養(yǎng)情況、生長(zhǎng)發(fā)育史、既往有無(wú)心臟、肝臟、腎臟疾病及腦炎、顱腦外傷等器質(zhì)性疾病史、父母身高及青春發(fā)育史、家族性遺傳性疾病史等。

體格檢查：包括身高、體質(zhì)量、發(fā)育是否勻稱、有無(wú)特殊面容與體態(tài)、第二性征發(fā)育Tanner分期等。

輔助檢查：血、尿常規(guī)、肝腎功能、血糖、生殖激素、人絨毛膜促性腺激素、甲狀腺功能、甲胎蛋白等；骨齡(骨齡評(píng)估采用G-P圖譜法由專人判讀)、女童性早熟B超常規(guī)(含肝臟、腎上腺、乳房、子宮、卵巢等)。肥胖患兒同時(shí)進(jìn)行血脂、糖化血紅蛋白、糖耐量試驗(yàn)+胰島素釋放試驗(yàn)等檢查。當(dāng)懷疑有骨骼畸形時(shí)進(jìn)行相應(yīng)部位的骨骼檢查，必要時(shí)進(jìn)行染色體核型分析、垂體磁共振等檢查。

GnRHa激發(fā)試驗(yàn)方法：患兒于清晨8:00～9:00靜臥狀態(tài)下(試驗(yàn)前1日留置靜脈通道)，皮下注射GnRHa(商品名：達(dá)必佳0.1 mg注射劑，即曲普瑞林注射液，輝凌(德國(guó))有限制藥公司)100 μg/m2，分別于注射前、注射后30、60、90、120 min采血測(cè)定LH和卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)濃度。激發(fā)試驗(yàn)前告知監(jiān)護(hù)人激發(fā)試驗(yàn)對(duì)臨床診斷的意義及可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

激素檢測(cè)方法：雌二醇、LH與FSH均采用免疫化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)，儀器為BECKMANDX1800，試劑為BECKMAN專用試劑。LH與FSH檢測(cè)靈敏度均為0.2 mIU/L，各檢測(cè)激素批內(nèi)、批間變異系數(shù)均<10%，所有檢測(cè)均嚴(yán)格按儀器操作規(guī)程和試劑說(shuō)明書進(jìn)行。

1.6 GnRHa激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn) 以激發(fā)峰值LH>5.05 IU/L判為試驗(yàn)陽(yáng)性，提示HPGA啟動(dòng)[2]，同時(shí)參考EFP與CPP診斷標(biāo)準(zhǔn)[11-12]，診斷為EFP(EP組)或CPP(PP組)；不符合上述標(biāo)準(zhǔn)的判為陰性，密切隨訪，如有其他證據(jù)提示HPGA啟動(dòng)可能的，3個(gè)月后復(fù)查。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒陽(yáng)性診斷率比較 EP組女童經(jīng)GnRHa激發(fā)試驗(yàn)，EFP陽(yáng)性率為89.4%(42/47),PP組患兒經(jīng)GnRHa激發(fā)試驗(yàn)，CPP陽(yáng)性率為90.3%(56/62)。兩組間HPGA啟動(dòng)的陽(yáng)性診斷率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 兩組間LH峰值出現(xiàn)時(shí)間比較 見(jiàn)表1。

表1 兩組間LH峰值出現(xiàn)時(shí)間比較[n(%)]

表1結(jié)果表明，兩組間各時(shí)間段LH峰值出現(xiàn)率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

青春發(fā)育根據(jù)初始年齡可劃分青春發(fā)育為“正?！薄疤嵩纭迸c“性早熟”[13]。我國(guó)目前界定“性早熟”的年齡為“女童在8歲前呈現(xiàn)第二性征”[8-9,12]，但在國(guó)內(nèi)外臨床實(shí)踐中[1,13]，均有相當(dāng)數(shù)量的女童以乳房提早發(fā)育為主訴就診，其乳房呈現(xiàn)的初始年齡在8～9歲，必要時(shí)需對(duì)其HPGA功能進(jìn)行評(píng)估。國(guó)外學(xué)者將女童8～10歲出現(xiàn)乳房發(fā)育界定為“青春早發(fā)育”[13]，我國(guó)2003～2005年“中國(guó)九大城市女孩第二性征發(fā)育與初潮年齡調(diào)查”的結(jié)果顯示，我國(guó)城區(qū)女孩乳房發(fā)育的第50百分位年齡為9.2歲左右[14]，結(jié)合國(guó)內(nèi)學(xué)者的臨床實(shí)踐[15]，本研究以女童8～9歲初始出現(xiàn)乳房發(fā)育界定為EP。

有相當(dāng)部分EP女童屬于快速進(jìn)展型青春早發(fā)育(EFP)。目前普遍接受的EFP定義[11,15-17]為：(1)第二性征在8～9歲出現(xiàn)；(2)伴性發(fā)育成熟加速(從Tanner 2期發(fā)育至3期<1.3年且在10歲前達(dá)Tanner 3期；(3)骨齡成熟加速(骨齡-實(shí)際年齡>1歲以上)。此類EFP女童因下丘腦垂體性腺軸(HPGA)提前激活啟動(dòng)，除出現(xiàn)乳房發(fā)育等第二性征，同時(shí)伴有性成熟的加速及骨齡進(jìn)展加速，可出現(xiàn)成年身高受損及早初潮，臨床往往可以考慮采用與CPP相同的方案治療，但治療效果尚有爭(zhēng)議。治療前需評(píng)估HPGA功能以便確認(rèn)HPGA啟動(dòng)及治療后的HPGA抑制程度的評(píng)估。

目前國(guó)內(nèi)外促性腺激素釋放激素?cái)M似劑(GnRHa)激發(fā)試驗(yàn)多用于性早熟患兒HPGA功能的評(píng)估[2-7]，以GnRHa激發(fā)試驗(yàn)評(píng)估EFP女童的HPGA功能，目前國(guó)內(nèi)少見(jiàn)研究報(bào)道。國(guó)內(nèi)部分學(xué)者采用“肌注曲普瑞林(達(dá)必佳)100 μg”的方法進(jìn)行GnRHa激發(fā)試驗(yàn)[5]，本研究根據(jù)100 μg規(guī)格曲普瑞林(達(dá)必佳)說(shuō)明書及大多數(shù)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)[2,4,18-19]采用皮下注射的方法進(jìn)行GnRHa激發(fā)試驗(yàn)。

本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)GnRHa激發(fā)試驗(yàn)，EP組與PP組HPGA啟動(dòng)陽(yáng)性率分別為89.4%與87.1%，兩組間對(duì)HPGA啟動(dòng)的陽(yáng)性診斷率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示GRHa激發(fā)試驗(yàn)對(duì)EP女童HPGA是否啟動(dòng)同樣具有診斷價(jià)值。本研究中，無(wú)論EP組還是PP組HPGA啟動(dòng)陽(yáng)性診斷率均較高，與本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。鑒于我國(guó)8～9歲出現(xiàn)乳房發(fā)育的女童部分是在P25～P50區(qū)間，故本研究中進(jìn)行激發(fā)試驗(yàn)的納入條件除骨齡>實(shí)際生活年齡1歲以外，嚴(yán)格要求基礎(chǔ)LH水平>0.3 IU/L，因大多文獻(xiàn)報(bào)道基礎(chǔ)黃體生成素水平雖對(duì)于中樞性青春?jiǎn)?dòng)診斷意義有限，但LH基礎(chǔ)值>0.3 IU/L，可提示HPGA啟動(dòng)[20]。以此初篩LH基礎(chǔ)值為指征進(jìn)行多次采血的激發(fā)試驗(yàn)較為契合EFP女童的臨床實(shí)際情況。

本研究提示，經(jīng)GnRHa激發(fā)試驗(yàn)，EP組與PP組LH峰值出現(xiàn)時(shí)間無(wú)顯著差異。大多數(shù)LH激發(fā)峰值在30～60 min出現(xiàn)，EP組與PP組30～60 min出現(xiàn)LH峰值分別為70.2%(33/47)與69.4%(43/62)，但90～120 min時(shí)點(diǎn)尚分別有29.8%(14/47)與30.6%(19/62)出現(xiàn)LH峰值，與GnRH激發(fā)試驗(yàn)LH峰值在30～60 min出現(xiàn)(故GnRH激發(fā)試驗(yàn)采血時(shí)間點(diǎn)為30 min與60 min)[8]不同，這與GnRHa的作用效力是GnRH的15～200倍，且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)[21]有關(guān)。因此，與采用GnRH進(jìn)行激發(fā)試驗(yàn)選取注射前(0)、注射后30、60、90 min 4個(gè)采血時(shí)點(diǎn)不同[22]，對(duì)EFP女童與CPP患兒采用GnRHa進(jìn)行激發(fā)試驗(yàn)評(píng)估HPGA功能時(shí)，應(yīng)該采用經(jīng)典的5個(gè)采血時(shí)點(diǎn)，不宜減省120 min的采血時(shí)點(diǎn)，也不宜采用30 min或60 min單次采血檢測(cè)LH峰值的方法。

綜上，在對(duì)EP女童的兒HPGA功能進(jìn)行評(píng)估時(shí)，GnRHa激發(fā)試驗(yàn)可作為GnRH激發(fā)試驗(yàn)的替代方案，對(duì)EFP的診斷效力與CPP無(wú)顯著差異。建議對(duì)EFP女童進(jìn)行GnRHa治療前評(píng)估HPGA功能，以確認(rèn)中樞性青春發(fā)育啟動(dòng)并便于治療后復(fù)查。對(duì)EP女童進(jìn)行該檢查時(shí)需嚴(yán)格掌握指征，采用皮下注射的方法，按照經(jīng)典的GnRHa激發(fā)試驗(yàn)采血時(shí)點(diǎn)檢測(cè)促性腺激素水平，同時(shí)，需動(dòng)態(tài)隨訪、分析患兒的性征、骨齡進(jìn)展等情況，綜合判斷，以避免對(duì)HPGA功能的誤判。

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(本文編輯：劉穎)

Diagnostic value of triptorelin stimulation test for early puberty in girls

HONGQingrong，GUShaoqing，XULiqin，YEYuanfeng.
DepartmentofPediatrics，TheFirstPeople'sHospitalofZhenjiang，Zhenjiang212002，China

Objective To assess the diagnostic value of triptorelin stimulation test for early puberty in girls．Methods Triptorelin stimulation test data were collected and analyzed in 47 girls with early puberty(EP group) and 62 girls with precocious puberty(PP group) in the Department of Pediatrics of the First People's Hospital of Zhenjiang between Jun.2013 and Aug.2016.Results Take peak luteinizing hormone level(>5.05 IU/L) as the diagnosis point, the sensitivity for diagnosing early puberty and precocious puberty was 89.4%(42/47) and 90.3%(56/62),respectively，there being no significant difference between two groups(P>0.05).Conclusion The triptorelin stimulation test is of value to the diagnosis of early puberty in girls. The peak luteinizing hormone value of triptorelin provocation stimulation mostly focuses on the time period of 30 to 60 min after overdose.

Early puberty； Triptorelin； Provocation test； Child

212002 江蘇 鎮(zhèn)江，鎮(zhèn)江市第一人民醫(yī)院兒科

洪慶榮(1969-)，男，醫(yī)學(xué)碩士，副主任醫(yī)師。研究方向：小兒內(nèi)分泌遺傳代謝性疾病的診治

洪慶榮，E-mail：drhqr@163.com

10.3969/j.issn.1674-3865.2017.02.016

R446

A

1674-3865(2017)02-0141-04

2016-09-19)