恩度同步放療治療不能手術(shù)局部晚期老年非小細(xì)胞肺癌的臨床療效

陳群 石琴 謝強(qiáng)

作者單位：350008 福州 福建醫(yī)科大學(xué)臨床教學(xué)醫(yī)院 福州肺科醫(yī)院腫瘤科

［2017-01-21收稿］［2017-03-20修回］［編輯 羅惠予］

恩度同步放療治療不能手術(shù)局部晚期老年非小細(xì)胞肺癌的臨床療效

陳群 石琴 謝強(qiáng)

作者單位：350008 福州 福建醫(yī)科大學(xué)臨床教學(xué)醫(yī)院 福州肺科醫(yī)院腫瘤科

目的 觀察重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）同步放療治療不能手術(shù)的局部晚期老年非小細(xì)胞肺癌的療效和不良反應(yīng)。方法 將40例不能手術(shù)的老年局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者隨機(jī)分為恩度聯(lián)合放療組（聯(lián)合組）和單純放療組（放療組），每組20例。聯(lián)合組采用恩度15mg/d，d1～14連續(xù)輸注，21 d為一個(gè)周期；同時(shí)行調(diào)強(qiáng)放療，放療采用常規(guī)分割，原發(fā)灶及縱隔淋巴結(jié)放療劑量為60～66 Gy/30～33次，6～7周。放療組僅接受調(diào)強(qiáng)放療，劑量、分割方式同聯(lián)合組。觀察兩組患者近期療效、臨床獲益率、疾病進(jìn)展時(shí)間和總生存時(shí)間。結(jié)果 聯(lián)合組和放療組有效率分別為75.0%和80.0%，疾病控制率分別為100%和90.0%；中位無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間（mPFS）分別為9.4個(gè)月和6.8個(gè)月，中位生存時(shí)間（mOS）分別為17.5個(gè)月和14.1個(gè)月，兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組主要不良反應(yīng)多為0～2級(jí)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 恩度聯(lián)合放療治療不能手術(shù)的老年局部晚期非小細(xì)胞肺癌中位生存時(shí)間有延長(zhǎng)趨勢(shì)，且不良反應(yīng)未增加，有一定臨床指導(dǎo)意義。

肺腫瘤；不可手術(shù)；局部晚期；老年；重組人血管內(nèi)皮抑制素；調(diào)強(qiáng)放療；療效

肺癌是發(fā)病率和病死率較高的惡性腫瘤［1-2］，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）是最常見(jiàn)的類(lèi)型。而不可手術(shù)切除的局部晚期NSCLC占就診NSCLC的1/3以上，且大多數(shù)為老年患者，同步放化療是目前不可手術(shù)切除局部晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案［3-4］。據(jù)報(bào)道，重組人血管內(nèi)皮抑素注射液（商品名：恩度）聯(lián)合化療能提高晚期NSCLC療效，被中國(guó)版NSCLC臨床實(shí)踐指南推薦為一線聯(lián)合化療藥物［5］。本研究觀察恩度聯(lián)合放療治療不可手術(shù)的局部晚期老年NSCLC，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012年10月1日至2015年9月30日本院收治的NSCLC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴初治且經(jīng)組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為NSCLC，臨床分期為Ⅲ期，不能手術(shù)治療；⑵均有可測(cè)量的病灶；⑶預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；⑷年齡70～85歲，體能狀態(tài)評(píng)分（PS）為0～2分；⑸心、肝、腎功能及血常規(guī)均正常，均簽署知情同意書(shū)，隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴急性感染；⑵腹瀉（水樣便）或麻痹性腸梗阻；⑶主要器官功能衰竭，如失代償?shù)男姆喂δ芩ソ?，未得到控制的糖尿??；⑷合并其他惡性腫瘤；⑸觀察期間同時(shí)進(jìn)行靶向治療或合并使用其他抗腫瘤化療藥物者；⑹因故或無(wú)故推遲給藥時(shí)間超過(guò)2周者。共40例患者符合標(biāo)準(zhǔn)納入研究，將其隨機(jī)分為恩度聯(lián)合放療組（聯(lián)合組）20例，中位年齡76歲（70～81歲），男性13例，女性7例；腺癌11例，鱗癌9例；上皮生長(zhǎng)因子受體19和21外顯子檢測(cè)11例均為野生型，9例未檢測(cè)。單純放療組（放療組）20例，中位年齡75歲（71～80歲），男性13例，女性7例；腺癌12例，鱗癌8例；上皮生長(zhǎng)因子受體19和21外顯子檢測(cè)8例均為野生型，12例未檢測(cè)。兩組患者性別、年齡、病理分型等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

聯(lián)合組20例采用恩度（山東先聲麥得津生物制藥有限公司）15mg/d，d1～14連續(xù)輸注，21 d為一個(gè)周期，至少行2個(gè)周期治療；同時(shí)行調(diào)強(qiáng)放療，放療采用常規(guī)分割，原發(fā)灶及縱隔淋巴結(jié)放療劑量為60～66 Gy/ 30～33次，6～7周。放療組20例僅行調(diào)強(qiáng)放療，劑量、分割方式同聯(lián)合組。

1.3 評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 療效評(píng)估 治療前1周內(nèi)完成體格檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查，每個(gè)周期用藥前檢查血常規(guī)、血生化（肝、腎功能等）及心電圖，首次治療前2周內(nèi)完成影像學(xué)檢查，包括胸部X線或CT及頭顱CT、ECT檢查，治療結(jié)束后每2個(gè)月復(fù)查影像學(xué)檢查。治療前后影像學(xué)檢查方法一致。療效按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）評(píng)價(jià)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）。以CR+PR計(jì)算有效率（RR），疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 不良反應(yīng)評(píng)估 患者放療結(jié)束時(shí)和每個(gè)周期恩度治療后均評(píng)價(jià)不良反應(yīng)。不良反應(yīng)根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所抗癌藥急性和亞急性毒性表現(xiàn)和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行觀察記錄，分為0～4級(jí)。

1.3.3 生活質(zhì)量評(píng)分 根據(jù)Karnofsky（KPS）評(píng)分估計(jì)生活質(zhì)量，以治療后KPS評(píng)分增加≥10分為改善，減少≥10分為降低，變化＜10分為穩(wěn)定，每周期治療第1天和結(jié)束時(shí)評(píng)估。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，生存分析采用Kaplan Meier法，行l(wèi)og-rank檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效比較

兩組患者均可評(píng)價(jià)療效，聯(lián)合組獲CR 0例、PR 15例、SD 5例、PD 0例、RR為75.0%、DCR為100%。放療組獲CR 0例、PR 16例、SD 2例、PD 2例；RR為80.0%、DCR為90.0%，兩組RR（χ2=0.143，P=0.500）和DCR（χ2=2.105，P=0.244）比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 生活質(zhì)量和臨床癥狀改善情況

聯(lián)合組患者治療后KPS評(píng)分升高和穩(wěn)定共17例，放療組12例，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.232，P=0.487）；聯(lián)合組臨床癥狀改善和穩(wěn)定共20例，放療組16例，兩組比較差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.887，P=0.306）。

2.3 不良反應(yīng)比較

兩組患者不良反應(yīng)均以0～2級(jí)為主，主要表現(xiàn)為血液學(xué)毒性、放射性肺損傷等，兩組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。聯(lián)合組治療過(guò)程中出現(xiàn)心悸4例，心律失常3例，經(jīng)心電監(jiān)測(cè)和輸液微注泵控制滴速可緩解。

表1 兩組患者不良反應(yīng)比較（n）

2.4 生存分析

隨訪截至2016年7月，中位隨訪時(shí)間為36個(gè)月，可供評(píng)價(jià)36例，其中聯(lián)合組失訪2例，死亡 12例，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（mPFS）為9.4個(gè)月（95%CI：5.760～13.074），中位生存時(shí)間（mOS）為17.5個(gè)月（95% CI:14.163～20.837）。放療組失訪2例，死亡14例，mPFS為6.8個(gè)月（95%CI：3.996～9.064），mOS為14.1個(gè)月（95%CI：9.443～18.757），兩組mPFS比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［χ2=1.138，P=0.286；HR=0.649（95%CI：0.288～1.464）］，見(jiàn)圖1A；mOS比較差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［χ2=3.784，P=0.052；HR=0.435（95%CI：0.184～1.030）］，見(jiàn)圖1B。

圖1 兩組患者生存曲線

3 討論

不可手術(shù)切除的局部晚期非小細(xì)胞肺癌指局部病灶晚期不適合手術(shù)切除或患者心肺功能差而不能耐受手術(shù)切除的Ⅲ期NSCLC，同步放化療是目前標(biāo)準(zhǔn)治療方案。研究提示，同步放化療可提高療效，但治療相關(guān)不良反應(yīng)增加。O'Rourke等［6］總結(jié)了近年同步放化療和序貫放化療治療的療效，發(fā)現(xiàn)同步放化療治療相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)成倍增加（3%vs 1.7%），放射性食管炎發(fā)生率是序貫放化療的6倍左右（19%vs 3%）。而且即使采用同步放化療，患者長(zhǎng)期生存仍較差，而老年患者則表現(xiàn)更為突出［7］。2013年以來(lái)，NCCN非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南指出［8］，對(duì)于EGFR和ALK突變狀況未明或野生型的NSCLC患者，采用血管靶向聯(lián)合化療可提高療效，且不產(chǎn)生耐藥，不良反較小。目前常見(jiàn)的靶向藥物有貝伐珠單抗和恩度等，而同步聯(lián)合放療是否也能臨床獲益？動(dòng)物放療模型表明，單個(gè)血管靶向藥物恩度聯(lián)合同步放療具有抗腫瘤協(xié)同作用［9］。兩項(xiàng)［10-11］研究選擇恩度聯(lián)合同步放化療治療不可手術(shù)切除的Ⅲ期NSCLC，獲得優(yōu)于單純放療的療效，且不良反應(yīng)未增加，但以上研究均非針對(duì)老年者，而有研究發(fā)現(xiàn)化療對(duì)老年患者有明顯的毒副作用［7］。

本研究采用單個(gè)血管靶向藥物恩度聯(lián)合同步調(diào)強(qiáng)放療治療不可手術(shù)切除的局部晚期老年非小細(xì)胞肺癌患者，以期獲得“增效不增毒”的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，恩度聯(lián)合放療的不良反應(yīng)未見(jiàn)明顯增加，血液學(xué)毒性、放射性肺炎和放射性食管炎的發(fā)生率均略降低，且DCR、mPFS和mOS均高于單純放療。從風(fēng)險(xiǎn)比值來(lái)看，與單純放療比較，恩度聯(lián)合放療治療的患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低35%［HR=0.649（95%CI：0.288～1.464）］，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低66%［HR=0.435（95%CI：0.184～1.030）］，mOS延長(zhǎng)了3.4個(gè)月（P=0.052）。由于生存時(shí)間受后續(xù)治療影響較大，尤其是受靶向治療療效的影響，而本研究入組均為老年患者，后續(xù)接受化療的依從性較差，且EGFR野生型和未明者居多，干擾因素較少，故推測(cè)mOS的延長(zhǎng)可能得益于血管靶向藥物的作用。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，恩度聯(lián)合放療治療不能手術(shù)的局部晚期老年非小細(xì)胞肺癌并未增加不良反應(yīng)，可降低疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)，中位生存期有延長(zhǎng)趨勢(shì)。但由于本研究樣本數(shù)較少，有關(guān)結(jié)論尚待進(jìn)一步驗(yàn)證。

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Prelim inary study of recombinant human endostatin（Endostar）combined w ith concurrent intensity-modulated radiation therapy for inoperable local advanced non-small cell lung cancer in elderly patients

ChenQun，ShiQin，XieQiang（The Teaching Hospitalof Fujian Medical University/DepartmentofOncology，F(xiàn)uzhou Pulmonary Hospital，F(xiàn)uzhou 350008，P.R.China）

Chen Qun.E-mail：chenqun88@qq.com

Objective Toobserve theefficacyand safetyofrecombinanthumanendostatin（Endostar）combinedwith concurrentintensitymodulated radiation therapy（IMRT）for inoperable local advanced non-small cell lung cancer（NSCLC）in elderly patients.Methods A total of 40 elderly patients with inoperable local advanced NSCLC confirmed by pathology were randomly divided into a control group and trial group，each with 20 cases.Patients in the trial group

IMRT，and the dosage for primary tumor and mediastinal lymph nodemetastasiswas DT 60-66Gy，30-33measurementunit for 6-7 weeks；in addition，these patients concurrently received 15mg Endostar by intravenous drip once per day for 14 days.Control patients received IMRT alone，using the samemethod and dosage as in the trial group.Efficacy and survivalwere compared between the two patient groups.Results The trial and control groups showed no significant difference between ORR（75.0%vs 80.0%，P=0.326），DCR（100%vs 90.0%，P=0.031），mPFS（9.4 vs 6.8 months，P=0.286）ormOS（17.5 vs 14.1months，P=0.052）.The two groups experienced similarmajor toxic effects，mostofwhich were G1/2. Conclusion Endostar combined with concurrent IMRT showed a tendency toward longermedian survival than IMRT alone for treating inoperable local advanced NSCLC in elderly patients.

Lung neoplasms；Inoperable；Local advanced；Elderly；Recombinant human endostatin；Intensity-modulated radiation therapy；Efficacy

［2017-01-21收稿］［2017-03-20修回］［編輯 羅惠予］

R734.2

A

1674-5671（2017）02-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2017.02.12

福州市科技計(jì)劃資助項(xiàng)目（2012-S-156-5）

陳群。E-mail:chenqun88@qq.com