尿蛋白在子癇前期診斷中的價(jià)值

喬寵，張韻琢

（1.中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院產(chǎn)科，遼寧沈陽110004；2.中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院2014級(jí)研究生）

尿蛋白在子癇前期診斷中的價(jià)值

喬寵1，張韻琢2

（1.中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院產(chǎn)科，遼寧沈陽110004；2.中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院2014級(jí)研究生）

血壓升高和尿蛋白輕度升高一直是子癇前期診斷的基本條件。但越來越多的研究表明尿蛋白定性不再是子癇前期診斷的必要條件，且與子癇前期病情和母兒預(yù)后的相關(guān)性也存在爭議。因此，本文對(duì)近期的文獻(xiàn)及相關(guān)指南進(jìn)行綜述，探討尿蛋白在子癇前期中的診斷及病情評(píng)估中的價(jià)值及與母兒預(yù)后的相關(guān)性。

子癇前期；尿蛋白定性；24 h尿蛋白定量

全世界孕產(chǎn)婦及胎兒病死率中10%是與妊娠期高血壓疾病相關(guān)。子癇前期是妊娠期高血壓疾病中最常見的一種類型，在全部妊娠中其發(fā)生率為3%［1］。子癇前期作為妊娠過程的特發(fā)疾病，臨床表現(xiàn)多樣，涉及到多種器官，其中，損傷最常見和最明顯的是腎臟。因此，尿蛋白定性一度被視為妊娠期高血壓疾病及子癇前期的主要鑒別標(biāo)準(zhǔn)［2］。尿蛋白定量還曾被作為評(píng)估子癇前期病情輕重的重要標(biāo)準(zhǔn)，而且很多臨床醫(yī)生也會(huì)將尿蛋白定量增多作為終止妊娠的臨床指征，同時(shí)尿蛋白定量也被認(rèn)為與母兒預(yù)后密切相關(guān)。

但是越多越來的研究結(jié)果及2013年美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)（ACOG）妊娠期高血壓疾病指南顯示尿蛋白的定性和定量不再是診斷和評(píng)估子癇前期病情的不可或缺的重要標(biāo)準(zhǔn)，那么尿蛋白定性和定量是不是在子癇前期中就沒有價(jià)值了呢？本文結(jié)合國內(nèi)外研究的進(jìn)展和相關(guān)指南，綜述目前關(guān)于尿蛋白的定性和定量對(duì)于子癇前期的診斷和病情評(píng)估中的價(jià)值的主要觀點(diǎn)。

1 妊娠期尿蛋白的主要成分及定性、定量實(shí)驗(yàn)

正常生理情況下，血漿中的大分子蛋白及中分子蛋白由于電荷屏障和孔徑屏障無法通過腎小球?yàn)V過膜，而血漿中的小分子蛋白可以通過，因此，一定量的小分子蛋白存在于人類原尿中，后經(jīng)過近曲小管的重吸收，最終存留在終尿中的蛋白含量約為30～130mg/24 h。而妊娠婦女在生理情況下，由于腎小球?yàn)V過率（GFR）和腎血流量（RPF）的增加，出現(xiàn)生理性的蛋白尿，一般不超過300mg/24 h。正常妊娠婦女的尿蛋白成分相對(duì)單一，一般含有白蛋白，少量含有轉(zhuǎn)鐵蛋白，極少數(shù)還有輕鏈蛋白。

子癇前期診斷中，顯著尿蛋白的定義是24 h的尿液標(biāo)本中，存在≥300mg蛋白［3］。子癇前期中蛋白尿定義為尿蛋白濃度≥30mg/ml（即尿蛋白定性1+）至少有2次（間隔超過4 h而小于7 d）或24 h尿蛋白≥300mg［4-6］。尿蛋白定性的檢測方法分為磺基水楊酸法、加熱乙酸法和干化學(xué)法，其中在臨床上廣泛應(yīng)用的是干化學(xué)法，但該方法的影響因素較多，如pH值、某些鹽類、色素、分泌物或含有較多細(xì)胞成分時(shí)，均可引起結(jié)果的假陽性［7］。同時(shí)，尿蛋白濃度在24 h內(nèi)波動(dòng)較大，單次檢測的尿蛋白定性結(jié)果可能導(dǎo)致誤差，無法準(zhǔn)確評(píng)估病情，只可用于疾病篩查［8］，因此，臨床上常留取24 h尿液作定量檢測［9］。尿蛋白定量的檢測方法為金標(biāo)定量、免疫電泳、免疫比濁、放射免疫、ELISA、毛細(xì)管電泳等，臨床實(shí)驗(yàn)室大多采用免疫比濁法對(duì)24 h尿蛋白進(jìn)行檢測。

2 子癇前期時(shí)尿蛋白的產(chǎn)生機(jī)制及主要成分改變

子癇前期的產(chǎn)生機(jī)制尚不明確。子癇前期患者處于潛伏期時(shí)的血流動(dòng)力學(xué)研究是較少見且自相矛盾的，因?yàn)樵谠\斷中對(duì)于子癇前期的分類多種多樣，包括輕度、中度、重度和早發(fā)型、遲發(fā)型［10-11］。其中，早發(fā)型子癇前期（發(fā)生在34周之前）被認(rèn)為是與異常的子宮動(dòng)脈多普勒參數(shù)有關(guān)，可引起胎兒宮內(nèi)生長受限，易導(dǎo)致不良母兒妊娠結(jié)局［12-13］；遲發(fā)型子癇前期（發(fā)生在34周之后）被認(rèn)為是與正?；蜉p度升高的子宮動(dòng)脈阻力指數(shù)有關(guān)，較少波及到胎兒，圍產(chǎn)兒的結(jié)局較為樂觀［4，13］。Crispi等［5］的研究顯示，早發(fā)型子癇前期的發(fā)生是由胎盤介導(dǎo)的，同時(shí)，遲發(fā)型子癇前期與胎盤的關(guān)系相對(duì)較小。Hod等［14］認(rèn)為受基因、環(huán)境、免疫及其他未知因子的影響，胎盤形成異常，即胎盤血流灌注減少，引起母體循環(huán)中的可溶性fms樣酪氨酸激酶1（sFlt-1）、可溶性內(nèi)皮糖蛋白（sEng）等血管生成因子的分泌增多與合胞體的碎片及其他一些未知母體因子，例如早先存在的不良血管狀態(tài)、肥胖等，共同導(dǎo)致全身血管功能障礙、毛細(xì)血管滲漏、血管痙攣等廣泛的微血管病變，主要涉及到腎臟、肝臟及神經(jīng)系統(tǒng)，從而引發(fā)高血壓、腎小球內(nèi)皮增生、尿蛋白、凝血功能障礙等相關(guān)改變。

通過對(duì)子癇前期患者尿液中的尿蛋白成分進(jìn)行電泳分析發(fā)現(xiàn)子癇前期患者尿蛋白成分復(fù)雜，除了中分子量蛋白如白蛋白外，還含有高分子量蛋白如IgM、IgA、IgC，另一種中分子量蛋白如轉(zhuǎn)鐵蛋白，低分子量蛋白如α1-微球蛋白、尿視黃醇結(jié)合蛋白、尿溶菌酶、β2-微球蛋白，每一種蛋白均隨著血壓的升高有數(shù)量或檢出率的增加。由此可推測，通過對(duì)尿液成分的分析，能夠更全面地反映腎臟的損傷，從而評(píng)估子癇前期的病情變化［15］。

子癇前期患者在早期出現(xiàn)腎小球損傷，導(dǎo)致血漿中以白蛋白為主的中小分子量蛋白從尿液中排出，稱為選擇性蛋白尿。當(dāng)腎小球?yàn)V過膜的通透性隨著病情加重而增加時(shí)，尿中出現(xiàn)多種大分子量蛋白，稱為非選擇性蛋白尿。最近研究發(fā)現(xiàn)，急性暫時(shí)性腎小球足細(xì)胞丟失、足細(xì)胞裂孔隔膜Nephrin蛋白減少以及腎臟局部的血管因子（比如血管內(nèi)皮生長因子等）與腎小球?yàn)V過膜的通透性增加也有相關(guān)性［16-18］。

3 尿蛋白定性及定量在子癇前期診斷中的價(jià)值

在妊娠狀態(tài)下，血容量的增加會(huì)加重腎臟的負(fù)擔(dān)，即可出現(xiàn)生理性蛋白尿。如尿蛋白逐漸增多，卻不伴有血壓升高，可稱為妊娠期孤立性蛋白尿。研究表明子癇前期的一些危險(xiǎn)因素，例如高體重指數(shù)、年齡較小、初產(chǎn)婦、雙胎妊娠，被證實(shí)與妊娠期孤立性蛋白尿的產(chǎn)生有關(guān)，因此，妊娠期孤立性蛋白尿被看作是子癇前期的征兆［19］。但尿液試紙法靈敏度低是診斷子癇前期的難點(diǎn)之一，仍需要更大的前瞻性隊(duì)列研究來研究這種形式的子癇前期是如何經(jīng)常發(fā)生的。

子癇前期按照尿蛋白與高血壓產(chǎn)生的先后順序可以被分成兩類：一類是尿蛋白的產(chǎn)生明顯早于高血壓，另一類是高血壓與尿蛋白同時(shí)產(chǎn)生或高血壓的產(chǎn)生早于尿蛋白。2004年，Morikawa等［20］研究發(fā)現(xiàn)，尿蛋白出現(xiàn)早于高血壓的孕婦中有51%（19/37）發(fā)展為子癇前期，高血壓出現(xiàn)較早的孕婦中有15%（5/33）發(fā)展成子癇前期。2013年，Chiba等［21］發(fā)現(xiàn)在連續(xù)兩次產(chǎn)檢過程中重復(fù)出現(xiàn)尿蛋白陽性，不伴隨高血壓的孕婦更容易發(fā)展成子癇前期。2014年，Akaishi等［22］研究發(fā)現(xiàn)，在28例子癇前期患者中，36%患者的尿蛋白出現(xiàn)時(shí)間早于高血壓。這種現(xiàn)象在2008年也在相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道過［23］。盡管目前并沒有大量的實(shí)驗(yàn)研究證明這兩類子癇前期在臨床和檢驗(yàn)特點(diǎn)上是否有區(qū)別，但是根據(jù)這些實(shí)驗(yàn)研究我們有理由認(rèn)為尿蛋白在子癇前期發(fā)展的過程中還是具有一定的評(píng)估價(jià)值。

4 尿蛋白定量與子癇前期母兒預(yù)后的關(guān)系

尿蛋白的大量存在是衡量重度子癇前期病情嚴(yán)重程度的標(biāo)準(zhǔn)之一，并與母兒不良預(yù)后明顯相關(guān)［22，24-26］。2013年Bramham等［27］的研究顯示24 h尿蛋白300mg代表一個(gè)與妊娠合并癥有很大關(guān)系的臨床相關(guān)臨界值，相對(duì)于只有血壓升高的患者，報(bào)告還顯示24 h尿蛋白≥500mg對(duì)于不良妊娠結(jié)局有更大的風(fēng)險(xiǎn)。在母體預(yù)后方面，Akaishi等［22］研究表明P-PE（蛋白尿首發(fā)的子癇前期）較H-PE（高血壓首發(fā)的子癇前期）更容易發(fā)生間質(zhì)水潴留及凝血纖溶系統(tǒng)的紊亂。同樣，Sarno等［26］對(duì)159例子癇前期患者進(jìn)行分類研究，P-PE較H-PE更易發(fā)生胎盤早剝、HELLP綜合征、ARDS、顱內(nèi)出血等母兒并發(fā)癥及新生兒的一些遠(yuǎn)期并發(fā)癥。然而，2011年，Thangaratinam等［28］進(jìn)行了一項(xiàng)Meta分析，在Mediline、Embase、Cochrane及Medion四個(gè)數(shù)據(jù)庫中檢索出16個(gè)研究共包括了6 749例子癇前期患者，得到了子癇前期中尿蛋白水平的高低無法很好地預(yù)測母兒妊娠結(jié)局的結(jié)論。2010年Lindheimer等［29］研究表明子癇前期患者中尿蛋白與妊娠不良結(jié)局的相關(guān)性沒有得到充足的證據(jù)。來自英國國家健康和臨床優(yōu)化研究所（NICE）的最新指南也表明不同尿蛋白定量結(jié)果對(duì)于妊娠結(jié)局的預(yù)后價(jià)值是不能肯定的，由于這種不確定性，NICE的指南建議重復(fù)尿蛋白定量分析是沒有必要的，相對(duì)于一個(gè)初步診斷的尿蛋白，因此建議研究尿蛋白的診斷臨界值以準(zhǔn)確預(yù)測妊娠結(jié)局［30］。

部分患者在發(fā)現(xiàn)大量尿蛋白存在時(shí)，仍選擇了期待治療，并在期待治療過程中，持續(xù)檢測24 h尿蛋白定量以觀察病情變化。然而，Schiff等［31］在1990至1994年對(duì)66例重度子癇前期患者的研究中發(fā)現(xiàn)，早發(fā)型重度子癇前期患者期待治療的過程中，大部分患者的尿蛋白定量結(jié)果會(huì)升高，但在尿蛋白分泌無增加組、輕度增加組及明顯增加組中，沒有明顯的母兒妊娠結(jié)局的差異，從而得出，尿蛋白增加的程度及速度不能用來預(yù)測母兒妊娠結(jié)局。同時(shí)，他們也發(fā)現(xiàn)尿蛋白多少的變化與入院后分娩前時(shí)間段的長短沒有相關(guān)性。因此，在母兒病情平穩(wěn)，臨床及生化等相關(guān)指標(biāo)穩(wěn)定的情況下，尿蛋白的多少及增加的速度不能作為終止妊娠的指征。2011年，美國母胎醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)也發(fā)表觀點(diǎn)指出，早發(fā)型重度子癇前期患者的期待治療過程中，大量蛋白尿或尿蛋白的增加均不應(yīng)作為終止妊娠的指征（Ⅱ級(jí)證據(jù)，A級(jí)推薦）［32］。

綜上所述，在不同人群、不同的研究成果中，尿蛋白與子癇前期之間的關(guān)系有很多不同的觀點(diǎn)［34］。將來，樣本量的增多、人群范圍的增大和對(duì)照研究的優(yōu)化，尿蛋白在子癇前期中的診斷價(jià)值會(huì)得到明確。

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TheValueofProteinuria in DiagnosingofPreeclam psia

QIAOChong1，ZHANGYunzhuo2
（1.DepartmnentofObstetrics，Shenjing Hospital，ChinaMedicalUniversity，Shenyang110004，China；2.PostgraduateofGrade2014）

High blood pressure and slightly elevated proteinuriawere always basic comditions for preeclampsia.However，many researches showed that the proteinuria qualitativewas not the necessary condition for the diagnosis of preeclampsia and the correlation with preecalmpsia and the pregnancy outcome is also controversial.To discuss the diagnostic and disease evalution value of proteinuria in the preeclampsia and the correlation of proteinuria with pregnancy outcome，we review recent literatures and guidelines.

preeclampsia；proteinuria qualitative；24 h urine protein excretion

R714.244

A

1008-2344（2017）03-0189-04

10.16753/j.cnki.1008-2344.2017.03.001

2016-07-05

（文敏編輯）

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（No.81370735）

喬寵（1972—），女（漢），主任醫(yī)師，教授，博士，博士生導(dǎo)師，研究方向：妊娠期高血壓疾病發(fā)病機(jī)制、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤機(jī)制.E-mail：qiaochong2002@163.com