緊急避孕藥與異位妊娠發(fā)生的M eta分析

許晶，莫念，白慧明，郭榮

（1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床學(xué)院，湖北武漢430060；2.湖北省中醫(yī)院）

緊急避孕藥與異位妊娠發(fā)生的M eta分析

許晶1，莫念1，白慧明1，郭榮2*

（1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床學(xué)院，湖北武漢430060；2.湖北省中醫(yī)院）

目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)口服緊急避孕藥與異位妊娠發(fā)生的關(guān)系，為更好地預(yù)防異位妊娠的發(fā)生提供依據(jù)。方法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、ScienceDirect、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方（WanFang）和維普（VIP）數(shù)據(jù)庫(kù)。由2名研究者單獨(dú)篩選文獻(xiàn)、提取資料。采用NOS評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，用軟件RevMan5.3作Meta分析。結(jié)果：最終納入14篇病例對(duì)照文獻(xiàn)，其中病例組2 743例，對(duì)照組4 320例。Meta分析結(jié)果顯示，口服緊急避孕藥異位妊娠發(fā)生率合并效應(yīng)量RR= 2.45（95%CI：1.07～3.63），即口服緊急避孕藥發(fā)生異位妊娠是正常妊娠的2.45倍，病例組和對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=4.45，P＜0.01）。結(jié)論：口服緊急避孕藥是導(dǎo)致異位妊娠發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一。

緊急避孕藥；異位妊娠；左炔諾孕酮；米非司酮；Meta分析

異位妊娠是指受精卵在子宮體腔以外著床，據(jù)受精卵在子宮體腔外種植部位不同分為：輸卵管妊娠、卵巢妊娠、腹腔妊娠、闊韌帶妊娠和宮頸妊娠。其中以輸卵管妊娠最為常見，占異位妊娠的95%左右［1］。異位妊娠是婦產(chǎn)科常見急腹癥之一［2］，發(fā)病率約為2%［3-5］，且呈逐年增加趨勢(shì)［6-7］，發(fā)病年齡也越來越年輕化［8］。因此，研究異位妊娠的高危因素對(duì)減少其發(fā)生有重要意義，以期有效地降低孕產(chǎn)婦死亡率。本文采用綜合Meta分析方法對(duì)口服緊急避孕藥和異位妊娠的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)作出客觀的評(píng)價(jià)，為更好地防治異位妊娠提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、 ScienceDirect、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方（WanFang）和維普（VIP）數(shù)據(jù)庫(kù)。按照PICOS策略制定檢索式，中文文獻(xiàn)以中國(guó)知網(wǎng)為例，具體檢索策略為“SU=（（異位妊娠+輸卵管妊娠+卵巢妊娠+腹腔妊娠+闊韌帶妊娠+宮頸妊娠）*（緊急避孕藥+左炔諾孕酮片+米非司酮片+復(fù)方左炔諾孕酮片））”，英文檢索詞以“ectopic pregnancy”、“tubal pregnancy”、“ovarian pregnancy”、“abdominal pregnancy”、“broad ligament pregnancy”、“cervical pregnancy”、“emergency contraception”、“l(fā)eft acetylene progesterone tablets”、“Mifepristone tablets”、“compound left acetylene progesterone tablets”分別或合并檢索。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）研究對(duì)象：異位妊娠患者，符合第8版《婦產(chǎn)科學(xué)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）研究類型：獨(dú)立的病例-對(duì)照研究試驗(yàn)；（3）干預(yù)措施：口服緊急避孕藥；（4）對(duì)照方式：病例對(duì)照；（5）結(jié)局指標(biāo)：異位妊娠發(fā)生例數(shù)；（6）文獻(xiàn)報(bào)道數(shù)據(jù)完整，病例組和對(duì)照組觀察數(shù)據(jù)明確；（7）語(yǔ)言：中文和英文；（8）檢索時(shí)限：檢索截止至2016年5月1日；（9）排除：用緊急避孕藥治療異位妊娠，而不是研究異位妊娠和緊急避孕藥的關(guān)系。

1.3 數(shù)據(jù)提取由2名研究者單獨(dú)篩選文獻(xiàn)、提取資料，若意見產(chǎn)生分歧，則第3人介入進(jìn)行商討。根據(jù)設(shè)計(jì)的“資料提取表”納入文獻(xiàn)中的基本信息，包括文章名、作者、發(fā)表年份、出處、總例數(shù)、病例組和對(duì)照組人數(shù)、年齡、病程、干預(yù)措施、對(duì)照方式、診療標(biāo)準(zhǔn)、療效判定標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)、數(shù)據(jù)等，并對(duì)所用的文獻(xiàn)進(jìn)行編號(hào)整理。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)根據(jù)NOS評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)病例-對(duì)照研究制定8條評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)包括病例確定是否恰當(dāng)，病例的代表性，對(duì)照的選擇，對(duì)照的確定，組間可比性，暴露因素。

1.5 數(shù)據(jù)分析用軟件RevMan5.3作Meta分析。計(jì)數(shù)資料用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）表示，計(jì)算95%CI。用I2值判斷納入研究的異質(zhì)性，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。I2值在0～24.9%，25%～49.9%，50%～74.9%，75%～100%分別表示異質(zhì)性為零、低、中、高［9-10］。當(dāng)P≥0.10，I2＜50%時(shí)，采用固定效應(yīng)模型分析，反之存在異質(zhì)性，則用Meta回歸分析或敏感性分析異質(zhì)性的來源。若不能排除臨床異質(zhì)性，則選隨機(jī)效應(yīng)模型［11］。

表1 納入研究的基本特征

2 結(jié)果

首次檢索出文獻(xiàn)498篇，經(jīng)評(píng)價(jià)者剔重、仔細(xì)閱讀文題、摘要、全文后，最終納入14篇病例對(duì)照研究［12-25］。文獻(xiàn)篩選流程圖及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.1 納入文獻(xiàn)特征納入的14篇病例對(duì)照研究均為中文文獻(xiàn)，文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間從2008年［23-24］至2015年［12］，病例采集時(shí)間最早在2002年［15］，最晚在2013年［25］。14個(gè)研究的病例組與對(duì)照組樣本量均大于50，均以正常妊娠為對(duì)照組，共4 320例，異位妊娠為病例組，共2 743例，通過回顧性調(diào)查，明確病例組和對(duì)照組均暴露于口服緊急避孕藥。英文文獻(xiàn)中沒有口服緊急避孕藥與異位妊娠發(fā)生的病例-對(duì)照研究，有關(guān)口服緊急避孕藥與異位妊娠發(fā)生的均是個(gè)案論述，所收集到的4篇英文文獻(xiàn)中描述的是口服避孕藥，與題目不一致，故給予排除。見表1。

2.2 Meta分析結(jié)果納入的14個(gè)報(bào)道口服緊急避孕藥與異位妊娠關(guān)系的病例-對(duì)照研究［12-25］，按照NOS評(píng)分分為2個(gè)亞組，NOS≥7分為高質(zhì)量（n= 7），NOS＜7分為低質(zhì)量，兩亞組間異質(zhì)性I2= 76.4%，說明亞組間存在異質(zhì)性，高質(zhì)量組不存在異質(zhì)性，低質(zhì)量組存在高度異質(zhì)性，總體合并后異質(zhì)為I2=81.00%，P＜0.01，表明總體間存在異質(zhì)性，低質(zhì)量文獻(xiàn)為異質(zhì)性來源之一，故選用隨機(jī)效應(yīng)模型。合并后RR=2.45（95%CI：1.07～3.63），檢驗(yàn)效應(yīng)量Z=4.45，P＜0.01，表明口服緊急避孕藥后發(fā)生異位妊娠是正常妊娠的2.45倍，說明口服緊急避孕藥是導(dǎo)致異位妊娠的危險(xiǎn)因素之一。結(jié)果見圖2。

圖2 口服緊急避孕藥與異位妊娠發(fā)生的Meta分析森林圖

2.3 發(fā)表偏倚本研究以漏斗圖來檢測(cè)發(fā)表偏倚，漏斗圖不對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，或納入的低質(zhì)量研究導(dǎo)致漏斗圖的不對(duì)稱性。見圖3。

圖3 口服緊急避孕藥與異位妊娠發(fā)生的Meta分析漏斗圖

3 討論

口服緊急避孕藥是導(dǎo)致異位妊娠的危險(xiǎn)因素之一。緊急避孕藥主要有雌孕激素復(fù)方制劑、單孕激素制劑及抗孕激素制劑3種。孕激素類有效成分多為左炔諾孕酮，抗孕激素類有效成分為米非司酮。此類藥物通過抑制排卵；改變子宮頸黏液性狀，使精子不易穿透；改變子宮內(nèi)膜形態(tài)與功能，不利于受精卵著床；改變子宮和輸卵管的活動(dòng)方式，阻礙受精卵的運(yùn)送等過程發(fā)揮避孕的作用?？诜o急避孕藥導(dǎo)致異位妊娠的可能機(jī)制：（1）抗孕激素制劑米非司酮通過與孕激素競(jìng)爭(zhēng)受體，使體內(nèi)孕激素下降，從而使雌激素的水平相對(duì)增高，雌孕激素的改變即可導(dǎo)致輸卵管的功能障礙，改變胚胎的運(yùn)輸，導(dǎo)致胚胎的異常植入［26-27］。（2）高效孕激素從子宮內(nèi)膜水平可以阻止胚胎的著床和植入，及通過修改整合素分子和甾體受體干擾子宮內(nèi)膜，減少囊胚的著床能力，這就使避孕失敗后可能發(fā)生異位妊娠［28-29］。（3）抑制輸卵管纖毛擺動(dòng)頻率，抑制上皮纖毛生長(zhǎng)，所以卵子排出后，運(yùn)送過程受到限制，從而發(fā)生異位妊娠。本研究的Meta分析結(jié)果顯示口服緊急避孕藥后發(fā)生異位妊娠是正常妊娠的2.45倍（RR=2.45，95%CI：1.07～3.63），說明口服緊急避孕藥是導(dǎo)致異位妊娠的危險(xiǎn)因素之一。

國(guó)內(nèi)有報(bào)道口服緊急避孕藥后導(dǎo)致的最重要不良反應(yīng)可能是增加了異位妊娠的發(fā)生率［30-31］。國(guó)外也有研究顯示10%左右口服緊急避孕藥失敗者有發(fā)生異位妊娠的可能［32］。另外，國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)表明，流產(chǎn)史、盆腔感染史、輸卵管手術(shù)史、異位妊娠史以及緊急避孕是異位妊娠發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素，剖宮產(chǎn)術(shù)、不孕與輔助生殖等也可能與異位妊娠的發(fā)生有關(guān)［33-36］。所以口服緊急避孕藥避孕失敗后，尤其具備高危因素的患者，應(yīng)警惕異位妊娠發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。緊急避孕藥在我國(guó)作為非處方藥供應(yīng)，存在諸多弊端，特別是不能正確掌握使用時(shí)限、次數(shù)、劑量及代替常規(guī)避孕方法等情況下容易引起此疾病的發(fā)生。因此，提高青春期及育齡婦女的意識(shí)以及引導(dǎo)其正確的使用顯得尤為重要。

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Emergency Contracep tive and Risk of Ectopic Pregnancy：A M eta-analysis

XU Jing1，MONian1，BAIHuiming1，GUORong2
（1.The FirstClinicalCollegeofHubeiUniversity ofChineseMedicine，Wuhan 430000，China；2.HubeiProvince Hospitalof TCM）

Objective：To prevent the incidence of ectopic pregnancy，this paper systematically evaluates the relationship between oralemergency contraceptivesand ectopic pregnancy.Methods：We searched PubMed，Embase，ScienceDirect，CNKI，WanFang and VIP databases for relevant papers.Two researchers separately searched the articles and extracted data from eligible studies independently.Thequality ofeligible literatureswasassessed by Newcastle-Ottawascale（NOS）.Allstatisticalanalyseswere conducted using theReview Manager5.3 software.Results：A totalof14 case-controlstudieswith 2 743 casesand 4 320 controlswere included in thismata-analysis.The resultsshowed that therewassignificantassociation between oralemergency contraceptivesand the incidenceofectopic pregnancy（RR=2.45，95%CI：1.07-3.63）（Z=4.45，P＜0.01）.Conclusion：Oralemergency contraceptive is oneof the risk factorsofectopic pregnancy.

emergency contraceptive；ectopic pregnancy；levonorgestrel；mifepristone；meta-analysis

R714.22

A

1008-2344（2017）03-0258-04

10.16753/j.cnki.1008-2344.2017.03.023

2016-10-04

（毛亞萍編輯）

郭榮（1962—），女（漢），主任醫(yī)師，研究方向：婦科月經(jīng)病.E-mail：guorong6211@suhu.com