國(guó)內(nèi)硼替佐米聯(lián)合化療方案治療多發(fā)性骨髓瘤的療效及安全性的M eta分析

白小龍，李文輝，管楠楠，潘秀丹*

（1.沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)2015級(jí)碩士研究生，遼寧沈陽(yáng)110034；2.衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室）

國(guó)內(nèi)硼替佐米聯(lián)合化療方案治療多發(fā)性骨髓瘤的療效及安全性的M eta分析

白小龍1，李文輝2，管楠楠2，潘秀丹2*

（1.沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)2015級(jí)碩士研究生，遼寧沈陽(yáng)110034；2.衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室）

目的：評(píng)價(jià)硼替佐米進(jìn)入國(guó)內(nèi)十年來(lái)治療多發(fā)性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）的療效和安全性。方法：計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、維普科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索年限為2005至2015年。納入以硼替佐米為主聯(lián)合化療方案治療MM的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)與數(shù)據(jù)提取后，使用StataSE 12.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入11個(gè)RCT，包括423例患者，納入的文獻(xiàn)不存在異質(zhì)性，無(wú)發(fā)表偏倚。Meta分析結(jié)果顯示，硼替佐米聯(lián)合化療方案與傳統(tǒng)化療方案（單用MPT、VAD、M2、CDT方案）相比，其治療MM的總有效率（RR= 1.33，95%CI：1.20～1.48）與緩解率（RR=1.48，95%CI：1.29～1.69）均較高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：與傳統(tǒng)化療方案相比，硼替佐米聯(lián)合化療方案能提高M(jìn)M治療的總有效率與緩解率，不良反應(yīng)可耐受。

多發(fā)性骨髓瘤；硼替佐米；療效；Meta分析

多發(fā)性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）是一種漿細(xì)胞克隆性增殖性的惡性血液病，約占血液腫瘤的10%［1］，患者發(fā)病年齡多在60歲以上。如果不進(jìn)行治療，進(jìn)展期MM患者的中位生存期僅為6個(gè)月，接受傳統(tǒng)化療，中位生存期也不超過(guò)3年，僅有25%的患者可以生存5年以上，所以MM一直被認(rèn)為是一種不可治愈的疾?。?］。由于傳統(tǒng)化療治療MM的局限性，許多新的靶向治療藥物面世（如蛋白酶抑制劑硼替佐米、免疫調(diào)節(jié)劑沙利度胺等）。硼替佐米作為一種全新的靶向治療藥物進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)以來(lái)，國(guó)內(nèi)以硼替佐米為主聯(lián)合化療的治療方案與傳統(tǒng)用藥方案的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）日益增多，但這些研究樣本量小，結(jié)論未必確切。為進(jìn)一步明確這種藥物治療MM的有效性與安全性，本文采用Meta分析方法對(duì)這些研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索檢索范圍為中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、維普科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)，萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)；檢索年限為2005至2015年；檢索關(guān)鍵詞為多發(fā)性骨髓瘤、硼替佐米、療效。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)（1）研究類型：2005至2015年國(guó)內(nèi)RCT。（2）研究對(duì)象：初治或復(fù)發(fā)/難治性的MM患者，均符合MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］。（3）干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用以硼替佐米為主的聯(lián)合化療方案；對(duì)照組采用傳統(tǒng)化療方案［MPT（沙利度胺、馬法蘭、強(qiáng)的松）、VAD（長(zhǎng)春新堿、阿霉素、地塞米松）、CDT（環(huán)磷酰胺、地塞米松、沙利度胺）］。（4）觀察指標(biāo)：總有效率、緩解率及不良反應(yīng)。根據(jù)歐洲骨髓協(xié)作組（European Cooperative Group for Bone Marrow Transplantation，EBMT）療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，可將療效分為完全緩解（complete response，CR）、接近完全緩解（nCR）、部分緩解（partial response，PR）、輕微反應(yīng)（minor response，MR）、病情穩(wěn)定（stable disease，SD）和病情進(jìn)展（progressive disease，PD）。總有效率為CR、nCR、PR與MR之和。緩解率為CR、nCR、PR之和。

1.3 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)閱讀文獻(xiàn)題目及摘要，必要時(shí)閱讀全文，出現(xiàn)意見(jiàn)分歧時(shí)，通過(guò)討論或征求第三方意見(jiàn)解決。數(shù)據(jù)提取：文獻(xiàn)的基本信息、樣本含量、干預(yù)措施及結(jié)局等。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，依據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)中RCT質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估：是否隨機(jī)及隨機(jī)方法、分配隱藏的實(shí)施、盲法的應(yīng)用、有無(wú)失訪和退出、是否采用意向性分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用StataSE 12.0進(jìn)行Meta分析。療效效應(yīng)量采用相對(duì)危險(xiǎn)度RR及其95%CI表示，根據(jù)各研究的樣本量設(shè)置權(quán)重，假設(shè)檢驗(yàn)采用Z檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α設(shè)為0.05。進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若不存在異質(zhì)性（P＞0.05），選用固定效應(yīng)模型；若存在異質(zhì)性（P＜0.05），則盡可能找出異質(zhì)性的來(lái)源，如果不存在臨床或方法學(xué)異質(zhì)性，改用隨機(jī)效應(yīng)模型再做分析。發(fā)表偏倚通過(guò)漏斗圖、Begg's test與Egger's test進(jìn)行判斷。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的基本情況及其質(zhì)量評(píng)價(jià)根據(jù)檢索策略及檢索范圍，共查到相關(guān)文獻(xiàn)336篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后獲得文獻(xiàn)174篇，經(jīng)閱讀文題和摘要后，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，初步篩選得到47篇文獻(xiàn)，進(jìn)一步閱讀全文，排除回顧性研究等，最終納入11個(gè)RCT進(jìn)行Meta分析，見(jiàn)圖1。合計(jì)423例患者，其中試驗(yàn)組210例，對(duì)照組213例，試驗(yàn)組與對(duì)照組患者在性別、年齡、臨床分期的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。納入資料的基本情況詳見(jiàn)表1。

本研究納入的11個(gè)文獻(xiàn)均為RCT，并對(duì)患者的基本情況進(jìn)行了描述；所有文獻(xiàn)均有提及“隨機(jī)”，研究2、5、8采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，研究3按入院順序進(jìn)行分組，其余文獻(xiàn)未對(duì)隨機(jī)進(jìn)行具體描述；均未提及盲法及分配隱藏；均無(wú)失訪報(bào)道，未進(jìn)行意向性分析。11篇文獻(xiàn)經(jīng)Cochrane文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，屬C類文獻(xiàn)。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

表1 納入文獻(xiàn)的基本情況

2.2 總有效率評(píng)價(jià)納入的11個(gè)RCT均可計(jì)算總有效率，根據(jù)治療方案不同分為試驗(yàn)組與對(duì)照組。以硼替佐米為主的聯(lián)合化療方案（試驗(yàn)組）與單用MPT、VAD、M2或CDT方案（對(duì)照組）進(jìn)行比較，率比合并采用Mantel-Haenszel法。文獻(xiàn)異質(zhì)性分析結(jié)果為χ2=4.97，P=0.89，且Ι2=0.0%，說(shuō)明納入的文獻(xiàn)不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。合并后RR=1.33，95%CI：1.20～1.48，檢驗(yàn)效應(yīng)量Ζ=5.46，P=0.00，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即硼替佐米試驗(yàn)組治療MM的總有效率是對(duì)照組的1.33倍，表明與傳統(tǒng)化療相比，以硼替佐米為主的聯(lián)合化療方案治療MM具有較好的療效。結(jié)果見(jiàn)圖2。

續(xù)表1納入文獻(xiàn)的基本情況

圖2 硼替佐米試驗(yàn)組與對(duì)照組比較治療MM總有效率的Meta分析結(jié)果

2.3 緩解率評(píng)價(jià)納入的11個(gè)RCT均可計(jì)算緩解率，治療方案分組及率比合并均與上述方法相同。文獻(xiàn)異質(zhì)性分析結(jié)果為χ2=2.55，P=0.99，且Ι2=0.0%，說(shuō)明納入的文獻(xiàn)不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。合并后RR=1.48（95% CI：1.29～1.69），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Ζ=5.62，P= 0.00），即硼替佐米試驗(yàn)組治療MM的緩解率是對(duì)照組的1.48倍，同樣表明以硼替佐米為主的聯(lián)合化療方案治療MM具有較好的療效。見(jiàn)圖3。

2.4 安全性評(píng)價(jià)納入Meta分析的文獻(xiàn)均對(duì)不良反應(yīng)做出了描述（除文獻(xiàn)2），主要為不同程度的乏力、嗜睡、便秘、腹脹、血小板和白細(xì)胞減少等。多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道上述不良反應(yīng)可耐受，并輔以相應(yīng)治療措施得以緩解。其中2篇文獻(xiàn)報(bào)道不良反應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，5篇文獻(xiàn)報(bào)道不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，多數(shù)文獻(xiàn)描述試驗(yàn)組較對(duì)照組癥狀較輕。但由于所報(bào)道不良反應(yīng)的類別、內(nèi)容差異較大，所以無(wú)法進(jìn)行合并分析。

圖3 硼替佐米試驗(yàn)組與對(duì)照組比較治療MM緩解率的Meta分析結(jié)果

2.5 發(fā)表偏倚分析對(duì)總有效率與緩解率分別進(jìn)行Begg's test與Egger's test，制作漏斗圖。其中，總有效率的Begg's test所得P=0.755，Egger's test所得P=0.078，表明無(wú)明顯發(fā)表偏倚。緩解率的Begg's test所得P=1.000，Egger's test所得P=0.831，亦表明無(wú)明顯發(fā)表偏倚?？傆行逝c緩解率的漏斗圖見(jiàn)圖4。

圖4 硼替佐米試驗(yàn)組與對(duì)照組比較治療MM的總有效率與緩解率的漏斗圖

3 討論

硼替佐米，作為一種人工合成的蛋白酶抑制劑，可結(jié)合26S核心活性位點(diǎn)，從而抑制26S蛋白酶活性，達(dá)到阻止NF-κB釋放、活化的目的，使腫瘤細(xì)胞因子循環(huán)、細(xì)胞黏附及骨髓微環(huán)境受到影響，促進(jìn)MM細(xì)胞的凋亡，使患者癥狀得到有效緩解。研究表明，硼替佐米可抑制細(xì)胞DNA的修復(fù)作用，從而抑制MM細(xì)胞對(duì)傳統(tǒng)化療的耐藥，聯(lián)合阿霉素、地塞米松等細(xì)胞毒性藥物后，可增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用［14］。國(guó)外的臨床試驗(yàn)及觀察發(fā)現(xiàn)，先前單用硼替佐米或聯(lián)合其他藥物治療有病情進(jìn)展的患者再接受硼替佐米治療仍有較高的反應(yīng)率，且不良反應(yīng)可耐受［15-16］。硼替佐米自2005年進(jìn)入國(guó)內(nèi)市場(chǎng)以來(lái)，眾多學(xué)者對(duì)其療效與安全性進(jìn)行了大量的研究，但由于MM的患者年齡多為60歲以上，且病例較少，研究的進(jìn)展受到限制。Meta分析是一種對(duì)具有相同目的多個(gè)獨(dú)立研究結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)分析、定量總和的一種研究方法，能夠發(fā)現(xiàn)既往研究的不足之處，增加統(tǒng)計(jì)學(xué)效能，定量估計(jì)研究效應(yīng)，對(duì)臨床應(yīng)用與后續(xù)研究具有積極意義。

本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)按照關(guān)鍵詞檢索了硼替佐米進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)十年來(lái)相關(guān)的文獻(xiàn)，檢索到國(guó)內(nèi)有相似主題的Meta分析，但其納入的研究多為回顧性研究，其對(duì)研究對(duì)象選入標(biāo)準(zhǔn)過(guò)于寬松，試驗(yàn)組與對(duì)照組病例的可比性較差，其論證強(qiáng)度受到很大的限制。而本次研究則是將國(guó)內(nèi)近十年有關(guān)硼替佐米聯(lián)合治療方案與傳統(tǒng)方案的RCT進(jìn)行了總結(jié)和評(píng)價(jià)。所納入的11個(gè)研究均對(duì)患者的基本情況進(jìn)行了詳細(xì)的描述，試驗(yàn)組與對(duì)照組具有可比性。選取總有效率與緩解率作為合并的指標(biāo)，結(jié)果顯示硼替佐米組的療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)化療組。納入的文獻(xiàn)中，有10篇文獻(xiàn)報(bào)道了不同程度的不良反應(yīng)，雖然由于其類別、內(nèi)容的差異而無(wú)法進(jìn)行合并分析，但多數(shù)文獻(xiàn)描述了硼替佐米組不良反應(yīng)的癥狀較傳統(tǒng)化療組輕且能夠耐受?；谙到y(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)果，可認(rèn)為國(guó)內(nèi)硼替佐米聯(lián)合化療方案治療MM是安全、有效的。但由于文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)中，雖然部分文獻(xiàn)報(bào)道了隨機(jī)方法，但均未提及分配隱藏及盲法的應(yīng)用，因此所有文獻(xiàn)均為C類文獻(xiàn)，論證結(jié)論的強(qiáng)度受到一定的限制，尚需要高質(zhì)量、大樣本的RCT加以驗(yàn)證。同時(shí)也提示，RCT一定要嚴(yán)格按照“CONSORT聲明”進(jìn)行報(bào)告，以提高研究的論證力度。

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Efficacy and Safety of Bortezom ib Combined w ith Other Chemotherapy Drugsin The TreatmentofM ultip le M yeloma in China：AM eta-analysis

BAIXiaolong1，LIWenhui2，GUANNannan2，PANXiudan2*
（1.PostgraduateofGrade2015，ShenyangMedicalCollege，Shenyang 110034，China；2.DepartmentofHealth Statistics）

Objective：To assess the efficacy and safety ofbortezomib on patientswithmultiplemyeloma in rencent ten years in China.Methods：Randomized controlled trials（RCT）of bortezomib in the treatment ofmultiple myeloma were collected from CNKI，VIP and Wanfang Databases by 2 independent researchers.After literature screening，quality evaluation and data extraction，StataSE 12.0 software was used formeta-analysis.Results：A total of 11 RCT with 423 cases included in thismetaanalysis.There were no heterogeneity and no publication bias existed.In the treatment of mutiple myeloma，compared with traditional chemotherapy drugs（MPT，VAD，M2，CDT），bortezomib combined with other chemotherapy drugs significantly increased the total effective rate（RR=1.33，95%CI：1.20-1.48）and the remission rate（RR=1.48，95%CI：1.29-1.69）.Conclusion：Compared with traditional chemotherapy drugs，bortezomib combined with other drugs can improve the total effective rate and remission rate in the treatmentofmultiplemyeloma，and the adverse reactions can be tolerated.

multiplemyeloma；bortezomib；efficacy；meta-analysis

R733.3

A

1008-2344（2017）03-0253-05

10.16753/j.cnki.1008-2344.2017.03.022

2016-10-10

（毛亞萍編輯）

沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院科技基金項(xiàng)目（No.20131022）

潘秀丹（1963—），女（漢），教授，研究方向：統(tǒng)計(jì)學(xué)方法與慢性病防治研究.E-mail：xiudanp@aliyun.com