替米沙坦對老年糖尿病合并高血壓患者血清網(wǎng)膜素、白細(xì)胞介素—18水平的影響

李兆雷+岳偉++王紅+孫薇++崔秋子++柴國祿

[摘要]目的 探討老年糖尿?。―M）合并高血壓（HT）患者血清網(wǎng)膜素（Omentin）、白細(xì)胞介素-17（IL-17）、IL-18水平的變化及其在老年DM合并HT發(fā)病中的可能作用，探討替米沙坦對老年DM合并HT患者血清Omentin、IL-17、IL-18水平的影響。方法 選擇2015年1月～2016年6月在我院治療的老年2型DM患者126例，將其分為兩組：合并HT老年 2型DM患者72例﹙合并HT DM組﹚，血壓正常老年2型DM患者54例﹙血壓正常DM組﹚，選擇同期我院體檢健康老年人30例為正常對照組﹙對照組﹚。檢測三組患者的血清Omentin、IL-17、IL-18水平，分析合并HT老年DM患者血清Omentin與IL-17、IL-18水平的關(guān)系及其在老年DM合并HT發(fā)病中的可能作用。觀察替米沙坦治療合并HT 老年DM組治療前后的血清Omentin、IL-17、IL-18水平的變化。結(jié)果 合并HT DM組的血清Omentin水平較血壓正常老年DM組降低，血清IL-17、IL-18水平較血壓正常老年DM組升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。合并HT DM組的血清Omentin與IL-17、IL-18水平成明顯負(fù)相關(guān)（r=-0.527，r=-0.602，P<0.01）。合并HT老年DM組應(yīng)用Telmisartan治療后較治療前血清Omentin水平升高，血清IL-17、IL-18水平降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。結(jié)論 血清Omentin水平降低，IL-17、IL-18水平升高在老年DM合并HT的發(fā)病中發(fā)揮重要作用，替米沙坦治療老年DM合并HT可升高血清Omentin水平，降低患者血清IL-17、IL-18水平。

[關(guān)鍵詞]2型糖尿??；高血壓；網(wǎng)膜素；白細(xì)胞介素-17；白細(xì)胞介素-18

[中圖分類號(hào)] R587.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2017）05（b）-0052-04

Effect of Telmisartan on the level of serum Omentin and IL-18 in the aged diabetic patients with hypertesion

LI Zhao-lei1 YUE Wei1 WANG Hong1 SUN Wei1 CUI Qiu-zi1 CHAI Guo-l

1.Department of Internal Medcine，Jiamusi Orthopedic Hospital in Heilongjiang Province，Jiamusi 154002，China；2.Department of Endocrinology，the Fifth Clinical Hospital of Jiamusi University in Heilongjiang Province Jiamusi 154002，China

[Abstract]Objective To study the changes of serum Omentin，IL-17 and IL-18 level，to studay the possible effect of of serum Omentin ，IL-17 and IL-18 change in the develpment of hypertension，to investigate the effect of Telmisartan on the level of serum Omentin，IL-17 and IL-18 in the aged diabetic patients with hypertension.Methods 126 aged patients with type 2 diabetes mellitus were selected from January 2015 to June 2016 in our hospital，and they were divided into two group：72 cases of type 2 aged diabetic patients with hypertension （diabetic patients with hypertension group） and 54 cases of type 2 aged diabetic patients with normal blood pressure （diabetic patients with normal blood pressure group）.30 cases of normal aged individuals with physical examination during the same period were as the control group （control group）.The level of serum Omentin，IL-17 and IL-18 were measured in the three groups.The relatoinshp between the serum Omentin level and serum IL-17，IL-18 level were analyzed in the aged diabetic patients with hypertension.The change of seroum Omentin，IL-17and IL-18 level were investigated in the aged diabetic patients with hypertension after treatment with Telmisartan.Results Serum Omentin level in the aged diabetic patients with hypertension group was significantly lower than those in the diabetic patients with normal blood pressure group，the serum IL-17 and IL-18 level in the aged diabetic patients with hypertension group were significantly higher than those in the aged diabetic patients with normal blood pressure group，the differences were statistically significant （P<0.01）.A negtive correlation was found between serum Omentin level and serum IL-17，IL-18 level in the aged diabetic patients with hypertension group （r=-0.527，r=-0.602，P<0.01）.Serum Omentin level was significantly increased，the levels of IL-17 and IL-18 were significantly decreased after treatment with Telmisartan in the aged diabetic patients with hypertension group，the differences were statistically significant （P<0.01）.Conclusion The low serum level of Omentin and increased serum level of IL-17，IL-18 might play an important role in the development of hypertension in the aged diabetic patients.The serum Omentin level was significantly increased，the level of IL-17 and IL-18 were significantly decreased after treatment with Telmisartan in the aged diabetic patients with hypertension.

[Key words]Type 2 diabetic patient；Hypertension；Omentin；IL-17；IL-18

高血壓（hypertension，HT）是老年糖尿?。―M）常見的并發(fā)癥，是導(dǎo)致患者心、腦、腎等臟器損害，致死、致殘的主要原因，其發(fā)病機(jī)制至今仍不完全清楚。近年研究發(fā)現(xiàn)脂肪組織分泌的細(xì)胞因子[1]和炎性因子[2]參與HT發(fā)病。網(wǎng)膜素（Omentin）是新發(fā)現(xiàn)的由腹部網(wǎng)膜脂肪組織分泌的由313個(gè)氨基酸組成的多肽類激素，具有調(diào)節(jié)代謝、炎癥、免疫反應(yīng)、改善胰島素抵抗（IR）等多種生物功能[3]。白細(xì)胞介素-17（IL-17）是由特異性Th17產(chǎn)生的前炎癥因子，白細(xì)胞介素-18（IL-18）是由單核巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞產(chǎn)生的多效促炎性細(xì)胞因子，與HT發(fā)病密切相關(guān)[2]。有關(guān)老年DM合并HT患者血清Omentin與IL-17、IL-18水平變化的關(guān)系及血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）受體拮抗劑替米沙坦（Telmisartan）對其影響的研究國內(nèi)外尚少報(bào)道。本研究測定血壓正常和合并HT老年 2型DM患者血清Omentin、IL-17、IL-18水平，探討血清Omentin與IL-17、IL-18水平變化的關(guān)系及替米沙坦對其的影響，闡明其在老年DM合并HT發(fā)病中的可能作用，為治療提供新的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

按1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)選擇2015年1月～2016年6月在我院治療的2型老年DM患者126例。根據(jù)2010年中國高血壓防治指南規(guī)定的高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)分為合并HT老年DM患者72例（合并HT DM組），男38例，女34例；年齡60～69歲，平均（66.13±5.86）歲；DM病程4～10年，平均（6.17±3.89）年；HT病程1～8年，平均（5.93±3.82）年，患者均排除繼發(fā)性高血壓，為初治或停用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及AngⅡ受體拮抗劑等降血壓藥2周以上者。血壓正常2型老年DM患者54例（血壓正常DM組），男28例，女26例；年齡61～70歲，平均（65.89±4.97）歲；DM病程5～10年，平均（6.82±3.43）年。選取我院同期健康體檢無病老年人30例為健康對照組（對照組），男16例，女14例，年齡61～68歲，平均（65.64±5.13）歲。三組的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)通過，與研究對象簽署知情同意書。

1.2治療方法

全部DM患者均給予DM飲食，適當(dāng)體育鍛煉，均應(yīng)用口服降糖藥瑞格列奈（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20103637）1 mg，3次/d，血糖未達(dá)標(biāo)者加服二甲雙胍（上海信誼天平有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020246）0.5 g，3次/d。合并HT老年DM組入院采血后給替米沙坦（Telmisartan，天津華均制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051847），80 mg/d，治療4周。

1.3研究指標(biāo)及檢測方法

全部受試者清晨平臥位測右上肢肱動(dòng)脈血壓3次，每次間隔5 min，取平均值，計(jì)算平均動(dòng)脈壓（MAP）=舒張壓+1/3脈壓。對照組、血壓正常老年DM組、合并HT老年 DM組治療前后，于空腹≥12 h后，晨采取肘靜脈血5 ml，離心20 min，取血清-70℃保存待測。血清Omentin、IL-17、IL-18測定采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法，Omentin試劑盒購于美國RD公司，IL-17、IL-18試劑盒購于上海瓦蘭生物科技有限公司。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以x±s表示，組間比較采用方差分析與q檢驗(yàn)；兩指標(biāo)間相互關(guān)系采用Pearson直線相關(guān)性分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1各組血清Omentin、IL-17、IL-18水平及血壓的比較

合并HT DM組的血清Omentin水平較血壓正常DM組降低、血壓正常DM組較對照組降低，合并HT DM組的血清IL-17、IL-18水平較血壓正常 DM組升高、血壓正常DM組較對照組升高（均P<0.01）。合并HT DM組的MAP較血壓正常DM組升高（P<0.01），血壓正常DM組與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表1）。

2.2 合并HT老年 DM患者血清Omentin、IL-17、IL-18、MAP間的相關(guān)性分析

合并HT老年 DM患者血清Omentin水平與患者M(jìn)AP成明顯負(fù)相關(guān)（r=-0.589，P<0.01），血清IL-17、IL-18水平與患者M(jìn)AP成明顯正相關(guān)（r=0.534，r=0.628，P<0.01），患者血清Omentin水平與IL-17、IL-18成明顯負(fù)相關(guān)（r=-0.527，r=-0.604，P<0.01）。

2.3 合并HT DM組患者治療前后MAP、血清Omentin、IL-17、IL-18水平的比較

合并HT老年 DM患者給予Telmisartan治療4周后，隨著血壓的降低，患者血清Omentin水平較治療前升高，血清IL-17、IL-18水平較治療前降低（P<0.01）。

3 討論

老年DM合并HT十分常見，其發(fā)病機(jī)制已成當(dāng)今研究的熱點(diǎn)。近年來脂肪細(xì)胞因子Omentin在高血壓發(fā)病中的作用引起人們的關(guān)注[4]。本研究結(jié)果顯示，合并HT老年DM患者的血清Omentin水平較血壓正常老年DM患者降低，合并HT 老年DM患者血清Omentin水平與患者M(jìn)AP成明顯負(fù)相關(guān)。合并HT老年DM患者經(jīng)Telmisartan治療后隨著血清Omentin水平的升高，患者血壓降低，提示Omentin水平變化參與了老年DM合并HT發(fā)病的病理生理過程。老年DM患者血清Omentin水平降低導(dǎo)致患者血壓升高的可能機(jī)制：①Omentin通過促進(jìn)一氧化氮合酶﹙eNOS﹚第1117位絲氨酸的磷酸化，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮（NO）[5]，NO具有促進(jìn)血管舒張，抑制血小板聚集，抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖等作用[6]，Omentin水平降低NO合成減少，外周血管收縮，血管平滑肌細(xì)胞增殖，循環(huán)阻力增加引起老年 DM患者血壓升高。②Omentin促進(jìn)脂肪組織攝取葡萄糖，增強(qiáng)胰島素受體后信號(hào)通路中Akt B磷酸化，增強(qiáng)胰島素敏感性，血清Omentin水平降低引起胰島素敏感性降低、胰島素抵抗（IR）[7]。IR是HT發(fā)病的重要原因[8]，老年DM患者血清Omentin水平降低引發(fā)IR，使患者血壓升高。③Omentin通過抑制血小板生長因子BB，抑制NADPH氧化酶活性，阻斷P38/熱休克蛋白27信號(hào)通路，抑制平滑肌細(xì)胞增殖遷徙和血管重塑[9]。血清Omentin水平降低引起血管平滑肌細(xì)胞增殖，血管壁重構(gòu)，管腔變狹循環(huán)阻力增加，導(dǎo)致老年DM患者發(fā)生HT。

本研究結(jié)果顯示，合并HT老年 DM患者的血清IL-17、IL-18水平較血壓正常老年DM患者明顯升高，合并HT老年 DM患者的血清Omentin與患者血清IL-17、IL-18水平成明顯負(fù)相關(guān)。經(jīng)Telmisartan治療后隨著血清Omentin水平升高，IL-17、IL-18水平明顯降低，提示合并HT老年 DM患者血清Omentin水平變化影響患者血清IL-17、IL-18水平。IL-17、IL-18是人體內(nèi)重要的炎癥介質(zhì)。Omentin通過5′-AMP激活蛋白激酶（AMPK）促進(jìn)eNOS磷酸化和NO的生成，抑制C-Jun N端激酶（JNK）的活化，抑制環(huán)加氧酶-2（COX-2）的表達(dá)，抑制炎癥反應(yīng)[10]。Omentin還通過激活P38和阻斷細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）/NF-κB途徑抑制TNF-α誘導(dǎo)的血管細(xì)胞黏附分子（VCAM-1）和細(xì)胞間黏附分子（ICAM-1）表達(dá)，抑制炎癥反應(yīng)[11]。Omentin水平降低對炎癥反應(yīng)的抑制作用減弱，使老年DM患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，導(dǎo)致血清IL-17、IL-18水平升高。高血壓是慢性低度炎癥性疾病[2]，IL-17通過NADPH氧化酶產(chǎn)生活性氧引起血管平滑肌炎癥[12]，IL-17激活RhoA/Rho激酶信號(hào)通路引起血管內(nèi)皮功能紊亂，動(dòng)脈粥樣硬化高血壓[13]。IL-18作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，表達(dá)MHCⅡ類抗原細(xì)胞因子，促進(jìn)下游炎癥因子IFN-γ、IL-2、IL-12分泌，擴(kuò)大炎癥反應(yīng)，使血管內(nèi)皮舒血管物質(zhì)產(chǎn)生減少，縮血管物質(zhì)增加，血管壁增厚管腔狹窄[14]，循環(huán)阻力增加也使老年DM患者發(fā)生高血壓。本研究結(jié)果顯示，合并HT老年 DM患者的血清IL-17、IL-18水平與患者M(jìn)AP成明顯正相關(guān)，提示血清IL-17、IL-18水平升高，炎癥反應(yīng)增強(qiáng)是老年DM發(fā)生HT的另一重要原因。

老年DM合并HT患者經(jīng)Telmisartan治療后患者血清Omentin水平升高，IL-17、IL-18水平降低，血壓恢復(fù)正常。Telmisartan影響老年DM合并HT患者血清Omentin水平的可能機(jī)制：①有研究證明，AngⅡ增加細(xì)胞內(nèi)NADPH氧化酶活性使活性氧（ROS）過度生成，損傷PI3K、Akt等胰島素傳導(dǎo)分子的磷酸化，導(dǎo)致IR[15]，IR抑制Omentin的合成[16]，降低患者血清Omentin水平。Telmisartan為新型藥物結(jié)構(gòu)比較特殊的AngⅡ受體拮抗劑，通過與ATⅠ受體結(jié)合阻斷AngⅡ?qū)TⅠ受體的激動(dòng)作用，抑制減低AngⅡ的生物活性[17]，減輕IR，促進(jìn)Omentin的合成分泌，提高合并HT老年DM患者血清Omentin水平。②體外實(shí)驗(yàn)證明AngⅡ通過激活NF-κB引起腎小管上皮等組織細(xì)胞炎癥反應(yīng)[18]，臨床研究證明抑制炎癥反應(yīng)可提高患者血清Omentin水平[19]，Telmisartan抑制AngⅡ的生物活性，抑制炎癥反應(yīng)，提高老年DM患者血清Omentin水平。

綜上所述，AngⅡ受體拮抗劑Telmisartan治療能提高合并HT老年DM患者血清Omentin水平，降低其血清IL-17、IL-18水平，減輕IR，抑制炎癥反應(yīng)，降低患者合并HT老年DM患者血壓。本研究為應(yīng)用Telmisartan治療老年DM合并HT提供新的理論依據(jù)。本研究也提示，提高患者血清Omentin水平，降低血清IL-17、IL-18等炎癥因子水平，可能成為防治老年DM合并HT的一條新思路。

[參考文獻(xiàn)]

[1]李晶，馬宇虹，程文俊.脂聯(lián)素、同型半胱氨酸和超敏C反應(yīng)蛋白與高血壓的關(guān)系[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2016，23（28）：44-46.

[2]王明毅，張宇靜，徐建，等.替米沙坦對冠心病合并輕度高血壓患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度及炎癥因子的影響[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2014，21（35）：71-73.

[3]Liu R，Wang X，Bu P.Omentin-1 is associated with atherosclerosis in patients with metabolic syndrome[J].Diabet Res Clin Pract，2014，11（20）：72-74.

[4]胡海洋，王瑞英，李宇新，等.高血壓合并肥胖患者血清網(wǎng)膜素-1水平及其與動(dòng)脈彈性的相關(guān)性[J].中華高血壓雜志，2015，28（2）：146-149.

[5]Moreno-Navarrete JM，Ortega F，Castro A，et al.Circulating Omentin as a novel biomarker of endothelical dysfunction[J].Obesity（Silver Spring），2011，19（8）：1552-1559.

[6]金鵬，李偉，李濤，等.高血壓患者血清肝細(xì)胞生長因子的表達(dá)及與血管內(nèi)皮功能的關(guān)系[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2016， 23（30）：143-145.

[7]Akbarzadeh S，Ghasemi S，Kalantarhormozi M，et al.Relationship among plasma adipokines，insulin and androgens level as well as biochemical glycemic and lipidemic markers with normal BMI[J].Gynecol Endocrinol，2012，28（7）：521-524.

[8]童玉帆.李順輝，劉麗赟，等.頡沙坦+飲食控制對高血壓合并糖耐減低患者胰島素抵抗的影響[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2016，23（13）：138-140.

[9]Kazama K，Okada M，Yamawaki H，et al.A novel adipocytokiine omentin，inhibits palatelet-deerived growth factor-BB-induced vascular smooth muscle cell migration through antioxdative mechnism[J].Am J Phsiol Heart care physiol[J].2014，306（12）：H1714-H1719.

[10]Yamawaki H，Kuramoto J，Kameshima S，et al.Omentin，a novel adipocylokine inhibits TNF-α- induced inflammation in human endothelial cells[J].Biochem Biophys Res Commun，2011，408（2）：339-343.

[11]Kazama K，Usui T，Okada M，et al.Omentin plays an anti-inflammatory role through inhibition of TNF-α- induced superoxide production in vascular smooth muscle cells[J].Eur J Pharmacol，2012，686（1-3）：116-123.

[12]Pietrowski E，Bender B，Huppert J，et al.Pro-inflammatory effects of interleukin-17A onvascular smooth muscle cells involve NAD（P）H-oxidase derived reactive oxygen species[J].J Vase Res，2011，48（1）：52-58.

[13]陽慧，蘇雨江，陸士娟，等.血漿IL-17水平與頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度的相關(guān)性[J].海南醫(yī)學(xué)，2014，25（8）：1105-1110.

[14]Krishhhnan SM，Sobey CG，Latz E，et al.IL-1β and IL-18 inflammatory markers or mediators of hypertension？[J].Br J Pharmacol，2014，171（24）：5589-5602.

[15]李凡，謝靜，英明中，等.血管緊張素Ⅱ和坎地沙坦對小鼠骨骼肌細(xì)胞C2C12胰島素敏感性的影響[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2015，12（7）：14-18.

[16]楊裕華，賀法憲，王際莘.網(wǎng)膜素研究進(jìn)展[J].中國老年學(xué)雜志，2012，32（8）：3335-3338.

[17]李紅微，劉勝陽，劉云霞，等.替米沙坦治療早期糖尿病腎病的效果觀察[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2016，23（4）：73-75.

[18]Fang F，Liu GC，Kim C，et al.Adiponectin attenuates angiotensin Ⅱ-induced oxidative stress in renal tubular cells through AMPK and cAMP-Epac signal transductionpathways[J].Am J Physiol Reeeenal Physiol[J].2013，304（11）：1366-1374.

[19]Tan BK，Adya R，F(xiàn)arhatullah S，et al.Metformin treatinent may increase omention-l levels in women with polycystic ovary syndrome[J].Diabetes，2010，59（2）：3023-3031.

（收稿日期：2017-02-22 本文編輯：許俊琴）