曲美布汀在微創(chuàng)膽道術(shù)后膽汁反流性胃炎中的療效研究

鄭知強(qiáng)

(中航工業(yè)三六三醫(yī)院消化內(nèi)科，四川 成都 610041)

曲美布汀在微創(chuàng)膽道術(shù)后膽汁反流性胃炎中的療效研究

鄭知強(qiáng)

(中航工業(yè)三六三醫(yī)院消化內(nèi)科，四川 成都 610041)

目的：探討曲美布汀在微創(chuàng)膽道術(shù)后膽汁反流性胃炎中的療效。方法：選取我院2013年1月至2015年1月間確診的微創(chuàng)膽道術(shù)后并發(fā)膽汁反流性胃炎79例，隨機(jī)分為觀察組(I組)和對(duì)照組(II組)，其中I組(n=38)口服泮托拉唑鈉腸溶片40 mg qd +鋁鎂加混懸液15 ml(1.5 g)tid +馬來(lái)酸曲美布汀片200 mg tid；II組(n=41)口服泮托拉唑鈉腸溶40 mg qd +鋁鎂加混懸液15 ml(1.5 g)tid +多潘立酮片10 mg tid。治療8 w后，觀察上腹痛、腹脹、噯氣、燒心或胸骨后痛、惡心或嘔吐等癥狀以及發(fā)作頻度，并于第8周通過(guò)胃鏡和空腹胃內(nèi)容物PH值及甘膽酸含量的變化評(píng)價(jià)療效。結(jié)果：治療8 w后兩組患者腹脹、噯氣、燒心、上腹痛或胸骨后痛，以及惡心或嘔吐等癥狀比較治療前均得到有效緩解(P<0.05)，曲美布汀治療組與對(duì)照組之間無(wú)顯著性差異；胃鏡檢查可見(jiàn)：曲美布汀治療組與對(duì)照組的膽汁酸反流均得到有效控制，對(duì)兩組空腹胃內(nèi)容物檢測(cè)的結(jié)果顯示：兩組中甘膽酸含量均顯著下降(P<0.05)，且胃酸PH值均回到正常范圍內(nèi)。結(jié)論：曲美布汀在微創(chuàng)膽道術(shù)后膽汁反流性胃炎中能有效減輕不良癥狀、保護(hù)胃黏膜，可作為為治療膽汁反流性胃炎的一種新選擇。

曲美布??；微創(chuàng)膽道術(shù)；膽汁反流性胃炎；鋁鎂加混懸液；多潘立酮

隨著微創(chuàng)外科的發(fā)展，腹腔鏡手術(shù)技術(shù)已廣泛應(yīng)用于腹部外科手術(shù)治療[1]，腹腔鏡膽囊切除術(shù)、膽總管切開(kāi)取石術(shù)及經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)(Endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)取石術(shù)以其創(chuàng)傷小，術(shù)后患者出血少、恢復(fù)快等優(yōu)勢(shì)逐漸替代傳統(tǒng)的開(kāi)腹手術(shù)[2-3]。但與傳統(tǒng)開(kāi)腹手術(shù)一樣，也具有一定的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，在其并發(fā)癥中，膽汁反流性胃炎(Bile reflux gastritis，BRG)的發(fā)病比例最高，最為常見(jiàn)[4]。

BRG亦稱堿性反流性胃炎(Alkaline reflux gastritis，ARG)，是指由幽門括約肌功能失調(diào)或行降低幽門功能的手術(shù)等原因造成含有膽汁、胰液等十二指腸內(nèi)容物流入胃，使胃黏膜產(chǎn)生炎癥、糜爛和出血等，減弱胃黏膜屏障功能，從而導(dǎo)致的胃黏膜慢性炎癥[5]。臨床上治療BRG的標(biāo)準(zhǔn)方法是抑酸、保護(hù)胃黏膜及促為動(dòng)力治療，但療效欠佳，病情易反復(fù)。本研究就微創(chuàng)膽道術(shù)后BRG患者使用曲美布汀與多潘立酮兩種不同治療措施進(jìn)行比較，分析這兩種方法在臨床療效上的差異。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年1月至2015年1月在我科診治的79例微創(chuàng)膽道術(shù)后BRG患者為研究對(duì)象，隨機(jī)分成曲美布汀治療組(I組)和多潘立酮治療組(II組)，其中I組38例，男22例，女16例，年齡21-65歲，平均39.5歲； II組41例，男21例，女20例，年齡20-67歲，平均40.2歲。兩組間無(wú)顯著性差異。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

本研究中主要參照1990年世界胃腸病學(xué)大會(huì)對(duì)BRG的診斷標(biāo)準(zhǔn)：黏膜皺襞水腫、紅斑、幽門前區(qū)黏膜充血明顯，胃鏡可見(jiàn)膽汁反流[6]。

1.3 治療方案

I組患者口服泮托拉唑鈉腸溶片40 mg qd +鋁鎂加混懸液15 ml(1.5 g)tid +馬來(lái)酸曲美布汀片200 mg tid；II組患者口服泮托拉唑鈉腸溶40 mg qd +鋁鎂加混懸液15 ml(1.5 g)tid +多潘立酮片10 mg tid。兩組療程均為8周，治療期間需停用其他藥物。泮托拉唑腸溶片由山東羅欣藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)(國(guó)藥準(zhǔn)字H20074147)，鋁鎂加混懸液由揚(yáng)州一楊制藥有限公司生產(chǎn)(國(guó)藥準(zhǔn)字H10980322)，多潘立酮片由四川微奧制藥有限公司生產(chǎn)(國(guó)藥準(zhǔn)字H20093491)，馬來(lái)酸曲美布汀片由海南普利制藥有限公司生產(chǎn)。

1.4 療效判斷

觀察指標(biāo)為腹脹、噯氣、燒心、上腹痛或胸骨后痛，以及惡心或嘔吐等癥狀。無(wú)癥狀為0分；經(jīng)提示可感覺(jué)到癥狀存在為1分；可感覺(jué)癥狀存在，不影響日常生活為2分；癥狀較明顯并影響日常生活為3分。胃鏡標(biāo)準(zhǔn)：膽汁反流程度的胃鏡分級(jí)。0級(jí)：黏液清亮、透明，無(wú)黃染；1級(jí)：黏液淡黃色；2級(jí)：黏液黃色并渾濁；3級(jí)：黏液湖深黃色或墨綠色。

1.5 胃膽汁酸及PH值測(cè)定

胃液的處理及PH測(cè)定：用PHK-2型數(shù)字式酸度計(jì)(南京科達(dá)機(jī)電公司)經(jīng)PH4.0和PH7.0校定后測(cè)定胃液的PH值。然后把胃液用NaOH溶液調(diào)至中性，5000 rpm轉(zhuǎn)離心15 min，取上清，冰凍保存，待測(cè)膽酸濃度。胃液甘膽酸(Cholyglycine，CG)通過(guò)乳膠免疫法測(cè)定，檢測(cè)試劑盒購(gòu)自浙江愛(ài)康生物科技有限公司(浙食藥監(jiān)械(準(zhǔn))字2014第2400236號(hào))。測(cè)定按說(shuō)明書進(jìn)行。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 臨床癥狀與不良反應(yīng)

治療8周后，兩組患者的臨床癥狀均得到有效控制，惡心、嘔吐及燒心疼痛癥狀完全消失，噯氣及腹脹癥狀均得到有效控制，兩組給藥間無(wú)顯著性差異，見(jiàn)表1。兩組患者在治療期間均出現(xiàn)有不良反應(yīng)，其中I組患者中3例出現(xiàn)稀便,不良反應(yīng)率為7.9%；II組患者中4例出現(xiàn)稀便，不良反應(yīng)率為9.8%，I組不良反應(yīng)低于II組，但是兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩組不良反應(yīng)均自愈，未影響試驗(yàn)進(jìn)程，故納入統(tǒng)計(jì)。

2.2 對(duì)膽汁反流的影響

胃鏡下觀察胃容液的顏色，根據(jù)量表評(píng)價(jià)兩種治療方案對(duì)膽汁反流的影響，見(jiàn)表2。兩組給藥均顯著改善了膽汁反流情況，見(jiàn)表1。通過(guò)χ2檢驗(yàn)分析兩組給藥治療后膽汁反流評(píng)分的差異，兩組在緩解病情上(0級(jí)+I級(jí))I組由7.7%提高到76.6%，II組由12.2%提高到80.5%，無(wú)顯著性差異，但是在治愈率上，曲美布汀組優(yōu)于多潘立酮組，具有顯著性差異。

表1 癥狀評(píng)分

注：與治療后相比，*P<0.05。

表2 膽汁反流評(píng)分 (例(%))

注：與治療后相比，*P<0.05，與多潘立酮對(duì)照組相比，#P<0.05。

2.3 對(duì)PH值及胃膽汁酸濃度的影響

通過(guò)測(cè)定空腹胃內(nèi)容物的PH值及甘膽酸(GC)的濃度，進(jìn)一步分析兩種治療方法對(duì)BRG的療效，結(jié)果如表3所示。兩種治療均顯著改善了胃內(nèi)容物的PH值(P<0.05)，治療后的PH值分別為I組1.85±0.94，II組1.72±1.18，但是兩組治療方法之間無(wú)顯著性差異(P>0.05)。同時(shí)，我們還檢測(cè)了甘膽酸的濃度，I組從治療前的59.68±20.95 mg·L-1下降到28.51±16.3 mg·L-1，具有顯著性差異(P<0.05)，II組也從64.12±25.44 mg·L-1下降到30.15±18.77 mg·L-1，也具有顯著性差異(P<0.05)。但是兩種給藥方式之間無(wú)顯著性差異(P>0.05)。

3 討論

腹腔鏡技術(shù)自1987年成功應(yīng)用于腹腔鏡膽囊切除術(shù)(Laparoscopic cholecystectomy，LC)之后，由于其創(chuàng)口小、不需要開(kāi)腹等優(yōu)點(diǎn)，逐漸成為腹部外科的重要診斷治療方法[7]。目前主要用于腹腔鏡膽管手術(shù)(Laparoscopic bile duct surgery，LBDS)和LC等方面。同傳統(tǒng)方法一樣，也具有較多的并發(fā)癥。劉京山等人在2011年對(duì)11家醫(yī)院的10449例膽結(jié)石手術(shù)患者進(jìn)行了隨訪研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率較傳統(tǒng)方法顯著降低，但是與傳統(tǒng)方法一樣，膽汁反流性胃炎仍然是發(fā)生率最高的并發(fā)癥[8]。

表3 PH值及胃膽汁酸濃度

注：與治療前相比，*P<0.05。

膽汁反流性胃炎對(duì)患者的健康會(huì)造成很大的影響[9]，反流膽汁中含有大量非結(jié)合膽汁酸和膽鹽，可降低胃黏膜上皮的跨膜電位，破壞上皮細(xì)胞脂蛋白層，使胃黏膜表皮細(xì)胞大量溶解，造成永久性損傷。膽汁反流還可以刺激胃泌素釋放，增加胃酸分泌，從而進(jìn)一步加劇胃黏膜損害。膽汁酸和膽鹽進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)還可以使線粒體內(nèi)氧化磷酸化過(guò)程脫耦聯(lián)，并抑制ATP 酶活性，這又使胃液中H+反向彌散入胃黏膜，激活胃蛋白酶原，從而使黏膜自我消化，造成胃黏膜、出血、炎癥、糜爛，甚至引發(fā)癌變?？梢?jiàn)，控制膽汁反流具有重要的臨床意義。

本研究分別選擇曲美布汀治療膽汁反流性胃炎與多潘立酮為對(duì)照。曲美布汀對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)功能具有雙向調(diào)節(jié)作用，通過(guò)選擇性阻滯胃腸道平滑肌細(xì)胞膜表面的Ca2+離子通道、K+離子通道，以及通過(guò)調(diào)節(jié)乙酰膽堿的釋放，從而以發(fā)揮臨床作用[10]。曲美布汀一方面可通過(guò)阻滯Ca2+通道，減少Ca2+流入細(xì)胞內(nèi)，使膜電位及細(xì)胞興奮性恢復(fù)正常，臨床上可見(jiàn)膽管蠕動(dòng)過(guò)快變得相對(duì)緩慢。而另外一方面又可以通過(guò)阻滯K+通道，減少K+流出細(xì)胞外，使膜電位及細(xì)胞興奮性恢復(fù)正常，臨床上可見(jiàn)胃腸蠕動(dòng)過(guò)慢變得相對(duì)增快。此外，曲美布汀通過(guò)選擇性的結(jié)合交感神經(jīng)節(jié)后纖維上的受體，從而抑制迷走神經(jīng)，這就降低了乙酰膽堿的釋放，調(diào)節(jié)胃腸道的蠕動(dòng)。

此外，曲美布汀在臨床使用上較安全[11]，除兒童、孕婦及哺乳期婦女臨床安全性未確定而不適宜使用外，都可以服用。本研究一共納入研究對(duì)象79例，其中I組中出現(xiàn)便稀3例；II組中出現(xiàn)便稀4例。兩組總不良反應(yīng)發(fā)生率為8.86%，不良反應(yīng)癥狀輕微未影響實(shí)驗(yàn)完成，可見(jiàn)馬來(lái)酸曲美布汀的安全性較好，與其他研究相似。治療8周后兩組中的臨床癥狀：噯氣、腹脹、燒心疼痛，惡心嘔吐等癥狀評(píng)分較治療前均有顯著改善，但是在兩組中卻無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；胃鏡、空腹胃容物PH值及空腹胃甘膽酸的濃度顯示：曲美布汀的治療效果優(yōu)于對(duì)照組多潘立酮。多潘立酮雖然在我國(guó)是很常見(jiàn)的促進(jìn)胃動(dòng)力的藥物，但是由于其具有潛在的心臟毒性而一直未獲FDA批準(zhǔn)，用曲美布汀來(lái)替代多潘立酮可以達(dá)到相同的治療效果，同時(shí)又可避免后者的潛在心臟毒性。本研究通過(guò)使用曲美布汀治療BRG 取得了較滿意療效，為臨床上治療BRG提供了一種新方法，尤其對(duì)多潘立酮療效不佳或不能耐受此類藥物副作用的患者。

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2 梁霄,蔡秀軍. 腹腔鏡技術(shù)在膽囊癌診治中的應(yīng)用進(jìn)展[J]. 浙江大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2014,43(6): 706-710.

3 Ferron M, Panis Y. Single-incision laparoscopic colonic surgery[J]. Colorectal Disease, 2011, 9(10): 145-146.

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7 Wolfe BM, Gardiner B, Frey CF. Laparoscopic cholecystectomy: are markable development[J]. JAMA, 2015, 314(13): 1406-1410．

8 劉京山,榮萬(wàn)水,鄧勇,等. 膽石癥術(shù)后不良反應(yīng)多中心聯(lián)合調(diào)查分析[J]. 中國(guó)內(nèi)鏡雜志, 2011, 17(10): 1009-1013.

9 許國(guó)銘. 膽汁反流相關(guān)性病癥[M]. 上海: 上?？茖W(xué)技術(shù)出版社, 2002, 159-176.

10曾錦章,張萬(wàn)岱. 膽汁返流性胃炎胃排空和胃竇平滑肌電改變的研究[J]. 中華消化雜志, 2007, 17(3): 152-154．

11袁耀宗,許斌,莫?jiǎng)χ?等．馬來(lái)酸曲美布汀治療腸易激綜合征的療效和安全性研究[J]. 胃腸病學(xué), 2005(3): 143-147．

Curative effects of trimebutine on bile reflux gastritis caused by minimally invasive biliary surgery

Zheng Zhi-qiang

(Department of Gastroenterology, AVIC 363 Hospital, Sichuan Chengdu 610041)

Objective：To study the effects of Trimebutine on bile reflux gastritis caused by minimally invasive biliary surgery. Methods: Seventy-nine cases diagnosed as bile reflux gastritis from January 2013 to January 2015were randomly divided into two groups. The patients in observation group (Group I, n=38) were treated with pantoprazole sodium enteric coated 40 mg qd + almagate suspension15 ml (1.5 g )tid + trimebutine maleate tablets 200 mg tid, and the patients in group II (n=41) were treated with pantoprazole sodium enteric coated 40 mg qd + almagate suspension 15 ml (1.5 g) tid + domperidone tablets 10 mg tid. After 8 weeks, epigastric pain, abdominal distention, belching, nausea and vomiting of all cases were recorded. Meanwhile, PH value and cholyglycine were measured. Results: After 8 weeks of treatment, the clinical symptoms of the two groups were relieved. The bile acid reflux has been effectively alleviatedby gastroscopy. And the fasting gastric contents testing results showed that gastric acid pH value and cholylglycine were returned to normal range. Conclusion: Trimebutine were a new choice for the treatment of bile reflux gastritis due to its effectively alleviation of the adverse symptoms caused by bile reflux gastritis, and protect gastric mucosa.

Sibutramine trimebutine; Minimally invasive operation of biliary tract; Bile reflux gastritis; Almagate suspension; Domperidone

鄭知強(qiáng)，男，副主任醫(yī)師，主要從事消化內(nèi)科疾病診治，Email：2467350937@qq.com。

2017-4-15)