右美托咪定在心臟缺血再灌注損傷中的研究進(jìn)展

宋雪萍+王彥松

[摘要] 右美托咪定是一種高選擇性的α2受體激動劑，具有獨(dú)特的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、遺忘、減弱應(yīng)激反應(yīng)作用，且不引起呼吸抑制。目前，右美托咪定在區(qū)域神經(jīng)阻滯、全身麻醉、ICU、小兒鎮(zhèn)靜、急診科、神經(jīng)外科中均應(yīng)用廣泛。本文對右美托咪定的藥理作用及臨床應(yīng)用、心臟缺血再灌注損傷的機(jī)制、右美托咪定對心臟缺血再灌注損傷的作用研究進(jìn)行綜述，總結(jié)了右美托咪定對心臟缺血再灌注損傷的保護(hù)作用和潛在的抗氧化應(yīng)激、抗炎反應(yīng)。

[關(guān)鍵詞] 右美托咪定；缺血再灌注損傷；心??；氧化應(yīng)激

[中圖分類號] R97 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）05（a）-0042-04

Research progress of Dexmedetomidine on cardiac ischemia reperfusion injury

SONG Xueping WANG Yansong

Department of Anesthesiology， the First Affiliated Hospital of Harbin Medical University， Heilongjiang Province， Harbin 150000， China

[Abstract] Dexmedetomidine， as a highly selective α2-adrenergic receptor agonist， has unique effect on sedation， analgesia， forgotten and decrease the stress reaction， without respiratory depression. At present， it has been widely used in regional block， general anesthesia， ICU， pediatric calm， the emergency department and neurosurgery. The article reviews on the clinic and pharmacological effects of Dexmedetomidine， mechanism of cardiac ischemia reperfusion injury and the application research of Dexmedetomidine on cardiac ischemia reperfusion injury.

[Key words] Dexmedetomidine； Ischemia reperfusion injury； Myocardium； Oxidative stress

右美托咪定是美托咪定的右旋異構(gòu)體，屬于咪唑類衍生物，為高效、高選擇性的α2腎上腺素能受體激動劑。目前，在臨床應(yīng)用廣泛。

缺血再灌注的機(jī)制尚未闡明，目前認(rèn)為自由基的作用、細(xì)胞內(nèi)鈣超載、白細(xì)胞的激活是其重要的病理學(xué)環(huán)節(jié)。再灌注階段，活性氧類（reactive oxygen species，ROS）大量產(chǎn)生，影響細(xì)胞功能，造成再灌注損傷[1-4]。

動物實(shí)驗(yàn)表明，右美托咪定預(yù)處理能夠?qū)Υ笫笮呐K缺血再灌注損傷提供保護(hù)作用[5-7]。然而，這一臨床應(yīng)用仍然存在爭議[8-9]。

本文總結(jié)了右美托咪定在心臟缺血再灌注損傷中的作用研究進(jìn)展，為右美托咪定在基礎(chǔ)研究及臨床中更為廣泛的應(yīng)用提供指導(dǎo)。

1 右美托咪定的藥理作用與臨床應(yīng)用

右美托咪定是高效、高選擇性的α2腎上腺素能受體激動劑。通過作用于藍(lán)斑核α2腎上腺素受體，調(diào)控去甲腎上腺素水平，達(dá)到鎮(zhèn)靜、催眠的作用[10]。

研究表明，術(shù)前靜脈注射右美托咪定，能夠降低氣管插管和手術(shù)操作所引起的去甲腎上腺素增加，抑制全麻誘導(dǎo)氣管插管引起的心血管反應(yīng)，減少其他全身麻醉藥物用量[11-12]。在手術(shù)期間，右美托咪定能夠降低外周血管阻力，穩(wěn)定血流速度[13]。而且，右美托咪定能夠降低腦膜瘤手術(shù)患者全麻圍拔管期的應(yīng)激反應(yīng)，增加患者對氣管導(dǎo)管的耐受性[14]。

目前，右美托咪定在全身麻醉、輔助檢查、ICU等臨床領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。

2 心臟缺血再灌注損傷的相關(guān)研究

缺血再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制尚未闡明，目前認(rèn)為自由基的作用、細(xì)胞內(nèi)鈣超載、白細(xì)胞的激活是其重要的病理學(xué)環(huán)節(jié)[1]。

研究表明，在與缺血再灌注相關(guān)的心血管疾病中，氧化還原反應(yīng)的不平衡會觸發(fā)一系列由ROS和活性氮類（reactive nitrogen species，RNS）介導(dǎo)的信號通路[15]。

在缺血階段，由于缺氧和能量供應(yīng)不足，無氧糖酵解導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)乳酸堆積，PH值降低，激活鈉-氫交換，同時(shí)ATP耗竭導(dǎo)致鈉-鉀泵功能損傷，細(xì)胞內(nèi)鈉、鈣堆積，導(dǎo)致心臟收縮功能損傷[16-17]。

再灌注階段，由于內(nèi)皮細(xì)胞黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）的活化、心肌細(xì)胞電子傳遞鏈的反應(yīng)、炎癥細(xì)胞、還原型輔酶Ⅱ（nicotinamide adenosine denucleotide hydro-phosphoric acid，NADPH）氧化酶的共同作用，導(dǎo)致ROS大量產(chǎn)生。一方面，ROS類攻擊蛋白質(zhì)、DNA、脂質(zhì)，觸發(fā)細(xì)胞死亡通路[1]；另一方面，ROS類作為第二信使，通過影響細(xì)胞間的信號級聯(lián)反應(yīng)，改變蛋白的表達(dá)，最終影響細(xì)胞的功能[2]。當(dāng)細(xì)胞處于高濃度的ROS水平時(shí)，能夠誘發(fā)核轉(zhuǎn)錄因子kappa B（nuclear transcription factor，NF-κB）活化，引起腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白細(xì)胞介素-8（interleukin-6，IL-8）水平的升高，以及血管細(xì)胞間黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule 1，VCAM-1）、細(xì)胞間黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）增加[3]，觸發(fā)促炎性反應(yīng)。過量的ROS類還能夠介導(dǎo)細(xì)胞自噬[4]，引起嚴(yán)重的再灌注損傷。

研究表明，在需要體外循環(huán)的心臟手術(shù)中，抗氧化劑的應(yīng)用能夠減弱體外循環(huán)引起的缺血再灌注損傷[18]。由此可見，具有抗氧化應(yīng)激作用的藥物，能通過緩解缺血再灌注損傷，進(jìn)而保護(hù)心臟。

3 右美托咪定在心臟缺血再灌注損傷中的研究進(jìn)展

在需要體外循環(huán)的心臟手術(shù)患者，不可避免的會造成心臟缺血再灌注損傷，其心血管并發(fā)癥的發(fā)生率越來越高。動物實(shí)驗(yàn)表明，右美托咪定的應(yīng)用能夠?qū)?jīng)歷缺血再灌注損傷的心臟提供保護(hù)作用[5-7，19]。然而，這一臨床應(yīng)用，仍存在一定爭議[8-9]。

3.1 基礎(chǔ)研究

Ibacache等[5]分別建立了在體和離體大鼠心臟缺血再灌注損傷模型。結(jié)果顯示，右美托咪定在缺血前預(yù)處理，能夠減少心肌梗死面積，提高左心室功能的恢復(fù)。而且，這一保護(hù)作用是通過作用于α2受體，活化細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激（extracellular regulated protein kinases，Erk1/2）、內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelium Nitric oxide synthase-nitric oxide，eNOS）介導(dǎo)的PI3K/Akt信號通路而實(shí)現(xiàn)的。

姜翠翠等[6]和Okada等[7]的研究也表明，右美托咪定預(yù)處理，能夠減輕大鼠心臟缺血再灌注損傷。Yoshitomi等[19]在豬心臟缺血再灌注模型中，也得以驗(yàn)證，右美托咪定在缺血前預(yù)處理，能夠?qū)π呐K產(chǎn)生保護(hù)作用，且這一作用是通過直接作用于心肌，而不是中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

然而，在另一個(gè)大鼠心肌缺血再灌注的模型中，右美托咪定在再灌注起始時(shí)的應(yīng)用，反而增加了心肌梗死的面積[8]。這或許提示，右美托咪定在心臟缺血再灌注損傷中應(yīng)用的時(shí)間點(diǎn)的選擇，是影響其對心臟作用的一個(gè)因素。

為進(jìn)一步探討，右美托咪定是否能夠直接調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞凋亡，Wang等[20]建立了燙傷鼠模型。心臟損傷是燙傷的嚴(yán)重并發(fā)癥，其主要機(jī)制涉及缺血再灌注損傷、炎癥及不同程度的心肌凋亡。結(jié)果顯示，各組間大鼠血壓均在正常范圍內(nèi)，但普通燙傷組大鼠，心率明顯快于其他組（P < 0.05）；蛋白免疫印跡顯示，右美組的caspase-12、GRP-78、CHOP的表達(dá)明顯降低（P < 0.05）。

氧化應(yīng)激中的ROS類在缺血再灌注損傷機(jī)制中發(fā)揮重要作用。氧化應(yīng)激發(fā)生于機(jī)體氧化與抗氧化系統(tǒng)失衡時(shí)。此時(shí)，一方面，機(jī)體傾向于氧化，過量的ROS類攻擊DNA，蛋白質(zhì)，脂質(zhì)。丙二醛（malondialdehyde，MDA）為脂質(zhì)過氧化的產(chǎn)物，其含量直接反映體內(nèi)脂質(zhì)過氧化的速率和強(qiáng)度；另一方面，機(jī)體的防御系統(tǒng)，抗氧化酶類如超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）升高，以對抗氧化損傷。

心肺復(fù)蘇術(shù)是缺血再灌注損傷的臨床模型，動物實(shí)驗(yàn)表明，在大鼠心肺復(fù)蘇模型中，右美托咪定組大鼠在復(fù)蘇后各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的SOD水平明顯高于常規(guī)復(fù)蘇組，而MDA水平明顯低于常規(guī)復(fù)蘇組[21]。即右美托咪定對SOD、MDA水平有一定調(diào)節(jié)作用，或許右美托咪定能夠通過調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激，進(jìn)而緩解心臟缺血再灌注損傷。

炎性反應(yīng)是缺血再灌注損傷的另一個(gè)重要組成部分。蘇潔[22]實(shí)驗(yàn)證實(shí)右美托咪定能夠降低膿毒癥大鼠死亡率，并抑制炎性反應(yīng)。

為闡明右美托咪定對于膿毒癥大鼠死亡率和炎性反應(yīng)作用的劑量和時(shí)間相關(guān)性，Taniguchi等[23]采用96只雄性大鼠進(jìn)行了兩組實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明，右美托咪定對膿毒癥大鼠死亡率和炎性反應(yīng)的作用成劑量依賴性，在5、10 μg/（kg·h）處，大鼠8 h死亡率、血漿中TNF濃度、IL-6濃度均低于其他兩組，且右美托咪定處理的時(shí)間越早，效果越好。

在膿毒癥大鼠的模型中，右美托咪定可能通過抑制炎性因子釋放和氧化應(yīng)激反應(yīng)的機(jī)制來提高大鼠的生存率[24]。而且，高濃度的右美托咪定能夠抑制脂多糖誘導(dǎo)的炎性因子釋放[25]。

綜上所述，右美托咪定可能通過降低炎性因子產(chǎn)生和氧化應(yīng)激水平的機(jī)制來改善心臟再灌注損傷。

3.2 臨床研究

在一項(xiàng)已經(jīng)公布的隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)中，在麻醉誘導(dǎo)前15 min，右美托咪定以0.5 mg/kg的劑量泵入即將進(jìn)行選擇性的非冠狀動脈移植術(shù)患者體內(nèi)，相較于對照組，藥物組術(shù)中患者的心率、血壓能夠得到更好的控制[26]。Menda等[27]和Kunisawa等[28]的研究也證實(shí)，右美托咪定在心臟手術(shù)中，具有較好的穩(wěn)定血流動力學(xué)效應(yīng)作用。

在一項(xiàng)臨床研究中，Cheng等[9]比較了丙泊酚和右美托咪定在需要體外循環(huán)的先心病兒童中的應(yīng)用。將15名患兒分成右美托咪定組和丙泊酚組，在麻醉誘導(dǎo)后，分別以0.5～0.7 mg/（kg·h）和6～8 mg/（kg·h）的劑量持續(xù)泵入。結(jié)果顯示相較于丙泊酚組，右美托咪定在術(shù)中能夠維持更低的心率和血壓，但并沒有改善氧的供需平衡。

Tosun等[29]探討了右美托咪定能否提供心臟保護(hù)作用。研究中，38名患者隨機(jī)分成兩組，右美托咪定組以0.5 mg/kg泵注10 min，隨后以0.5 mg/（kg·h）維持。結(jié)果表明右美托咪定并未能減輕心臟損傷，雖然右美托咪定組的平均肺動脈壓是更低的。本實(shí)驗(yàn)由于考慮到右美托咪定可能存在的副作用，整體右美托咪定劑量是偏低的，其對實(shí)驗(yàn)的影響程度還有待進(jìn)一步研究。

對于進(jìn)行先心病手術(shù)的患者，右美托咪定能夠較好的抑制出現(xiàn)的快速型心律失常[30]。另有研究表明，右美托咪定對心臟手術(shù)圍術(shù)期出現(xiàn)的室性、室上性快速型心律失常具有治療作用[31-32]。

在心臟手術(shù)的麻醉中，右美托咪定的應(yīng)用是有益的。但是，右美托咪定是否能夠?qū)π呐K手術(shù)患者提供直接的心臟保護(hù)作用，尚無明確的結(jié)論。

4 小結(jié)

右美托咪定是美托咪定的右旋異構(gòu)體，為高效、高選擇性的α2腎上腺素能受體激動劑。具有獨(dú)特的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、遺忘、減弱應(yīng)激反應(yīng)作用，且不引起呼吸抑制。在區(qū)域阻滯、全身麻醉、ICU及小兒鎮(zhèn)靜、急診科、神經(jīng)外科中均應(yīng)用廣泛。

目前，右美托咪定依據(jù)其穩(wěn)定血流動力學(xué)、心臟保護(hù)、抗心律失常的優(yōu)點(diǎn)，為其在心臟手術(shù)的麻醉應(yīng)用提供了良好的前景。

同時(shí)，右美托咪定對心臟缺血再灌注損傷的保護(hù)作用及潛在的抗氧化應(yīng)激、抗炎反應(yīng)，為右美托咪定在需要體外循環(huán)的心臟手術(shù)麻醉中的應(yīng)用、臨床心肺復(fù)蘇術(shù)后、心?；颊吖跔顒用}介入手術(shù)PCI治療后、以及止血帶應(yīng)用后等可能涉及缺血再灌注損傷的臨床操作，提供了一個(gè)可能的器官保護(hù)性用藥。

在臨床應(yīng)用中，雖然可能出現(xiàn)心率過緩的副作用，但這一點(diǎn)是可以通過個(gè)體差異進(jìn)行調(diào)整，并且可以通過其他藥物、例如阿托品予以矯正。

右美托咪定能夠?qū)π募∪毖俟嘧p傷提供保護(hù)，然而其臨床應(yīng)用，還有待進(jìn)一步研究。

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（收稿日期：2017-01-23 本文編輯：李岳澤）