化療藥物在腫瘤免疫微環(huán)境調(diào)節(jié)中的應(yīng)用*

孔 苗， 譚松巍

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院藥劑學(xué)系，武漢 430030

綜 述

化療藥物在腫瘤免疫微環(huán)境調(diào)節(jié)中的應(yīng)用*

孔 苗， 譚松巍△

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院藥劑學(xué)系，武漢 430030

癌癥； 化療； 免疫抑制； 腫瘤微環(huán)境

盡管腫瘤的診療技術(shù)在不斷的探索中進(jìn)步，我國(guó)惡性腫瘤患者死亡率仍然呈現(xiàn)持續(xù)增長(zhǎng)的趨勢(shì)，癌癥已經(jīng)超過(guò)心血管疾病成為威脅人類(lèi)健康的第一大殺手。腫瘤的形成需經(jīng)歷一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，是機(jī)體內(nèi)癌基因活化、抑癌基因失活以及穩(wěn)定性基因發(fā)生改變的綜合結(jié)果。但實(shí)際上，在腫瘤的整個(gè)發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，腫瘤微環(huán)境和免疫系統(tǒng)同時(shí)發(fā)揮著重要的作用?！澳[瘤免疫監(jiān)視”學(xué)說(shuō)認(rèn)為，一旦細(xì)胞發(fā)生癌變，免疫系統(tǒng)能夠?qū)ζ溥M(jìn)行識(shí)別、消滅，阻止腫瘤的發(fā)生[1]。但是腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性和高突變性決定了腫瘤細(xì)胞會(huì)發(fā)生各種突變，從而逃脫免疫監(jiān)視[2-3]。隨著腫瘤細(xì)胞的不斷進(jìn)化和腫瘤微環(huán)境的逐步建立，有些腫瘤細(xì)胞最終將擺脫機(jī)體的免疫監(jiān)視，不斷增殖并在臨床上形成腫瘤[4]。腫瘤發(fā)展與免疫系統(tǒng)的相互作用是一個(gè)長(zhǎng)期的動(dòng)態(tài)變化過(guò)程，腫瘤的突變往往伴隨著對(duì)腫瘤特異性免疫反應(yīng)的抑制，最終建立起一個(gè)腫瘤免疫抑制的微環(huán)境[5-6]。

傳統(tǒng)的治療方式都單純地將目標(biāo)集中于腫瘤細(xì)胞，無(wú)論是手術(shù)切除、化療、放療還是免疫治療等方式都是以直接攻擊腫瘤細(xì)胞為主要手段來(lái)治療腫瘤，卻忽略了腫瘤免疫微環(huán)境的作用。盡管這些治療方式在初期有所成效，腫瘤生長(zhǎng)會(huì)受到一定程度的抑制，但不斷發(fā)展的腫瘤微環(huán)境仍然會(huì)為腫瘤提供更加有利的條件以對(duì)抗腫瘤治療，從而導(dǎo)致腫瘤的耐藥、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。調(diào)節(jié)腫瘤免疫抑制微環(huán)境將有利于增強(qiáng)機(jī)體內(nèi)在的抗腫瘤反應(yīng)，并能與外來(lái)的治療手段協(xié)同產(chǎn)生更強(qiáng)的腫瘤抑制效果。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，化療藥物治療主要依賴(lài)于直接的細(xì)胞毒性殺傷腫瘤細(xì)胞，這種非選擇性的殺傷往往使抗腫瘤免疫細(xì)胞也受到了一定的損傷。隨著研究的深入，越來(lái)越多的研究表明，一些化療藥物在一定劑量下，不僅不會(huì)抑制免疫系統(tǒng)，還會(huì)參與腫瘤免疫抑制微環(huán)境的調(diào)節(jié)，促進(jìn)抗腫瘤免疫應(yīng)答，協(xié)同免疫系統(tǒng)增強(qiáng)抗腫瘤作用[5-7]。尤其在單一免疫治療效果尚不能令人滿(mǎn)意的背景下，這種協(xié)同增效更顯得意義重大。因此，本文將從腫瘤免疫抑制微環(huán)境的研究現(xiàn)狀和化療藥物免疫調(diào)節(jié)的機(jī)制兩個(gè)方面展開(kāi)綜述。

1 腫瘤免疫抑制微環(huán)境產(chǎn)生的原因

腫瘤微環(huán)境是一個(gè)復(fù)雜多變的網(wǎng)絡(luò)體系，主要由腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)等組成[8]，為腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移提供有利的發(fā)展條件。腫瘤免疫系統(tǒng)受到腫瘤微環(huán)境的抑制，浸潤(rùn)的免疫效應(yīng)細(xì)胞多數(shù)表現(xiàn)為免疫功能低下，甚至嚴(yán)重缺陷[7-9]，這種腫瘤免疫抑制微環(huán)境的形成是腫瘤長(zhǎng)期發(fā)展過(guò)程中多種抑制途徑共同導(dǎo)致的結(jié)果。

1.1 腫瘤抗原呈遞過(guò)程異常

1.1.1 腫瘤抗原表達(dá)異常 免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的清除依賴(lài)于免疫效應(yīng)細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞表面抗原的識(shí)別，然而腫瘤細(xì)胞會(huì)低表達(dá)甚至不表達(dá)腫瘤抗原，影響樹(shù)突狀細(xì)胞(dendritic cell，DC)對(duì)T細(xì)胞的激活，躲避細(xì)胞毒性T細(xì)胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)的識(shí)別和殺傷。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞在與單克隆和多克隆的轉(zhuǎn)基因CTL(可特異性識(shí)別腫瘤抗原P1A)體外共培養(yǎng)后，會(huì)發(fā)生抗原突變，使得P1A不易被CTL識(shí)別[10]。除發(fā)生抗原突變外，腫瘤細(xì)胞還可通過(guò)丟失抗原以逃避免疫系統(tǒng)的識(shí)別。如癌胚抗原(carcinoma embryonic antigen，CEA)可從腫瘤細(xì)胞表面脫落，導(dǎo)致免疫效應(yīng)細(xì)胞無(wú)法識(shí)別腫瘤細(xì)胞。類(lèi)似于腫瘤抗原丟失，腫瘤細(xì)胞也可脫落自然殺傷細(xì)胞2家族成員D(natural killer cell group-2 ligand D，NKG2D)配體，以此逃避NK細(xì)胞的識(shí)別和攻擊。

1.1.2 主要組織相容性復(fù)合體(major histocompability complex，MHC)表達(dá)下調(diào) 腫瘤抗原往往要與MHC-Ⅰ類(lèi)分子結(jié)合后，才能被呈遞至腫瘤細(xì)胞表面，進(jìn)而被免疫效應(yīng)細(xì)胞所識(shí)別，因此抗原呈遞相關(guān)MHC-Ⅰ類(lèi)分子表達(dá)異常的腫瘤細(xì)胞更易躲避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視[11]。一般來(lái)說(shuō)，腫瘤細(xì)胞可通過(guò)缺失MHC-Ⅰ類(lèi)基因結(jié)構(gòu)或抑制MHC-Ⅰ類(lèi)基因轉(zhuǎn)錄來(lái)下調(diào)MHC-Ⅰ類(lèi)分子的表達(dá)。人類(lèi)的MHC編碼的分子表達(dá)于白細(xì)胞上，稱(chēng)為人類(lèi)白細(xì)胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)。在人類(lèi)腫瘤中，多數(shù)惡性腫瘤如黑色素瘤、乳腺癌、胃癌、卵巢癌等，它們的HLA-Ⅰ類(lèi)抗原表達(dá)下調(diào)，其下調(diào)程度與腫瘤的惡性程度及轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。

1.1.3 缺乏共刺激信號(hào) T細(xì)胞的活化不僅需要T細(xì)胞受體與抗原肽-MHC分子復(fù)合物結(jié)合產(chǎn)生的第一信號(hào)，還需要抗原呈遞細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞上的共刺激分子(costimulating molecules，CM)與T細(xì)胞上的CM受體結(jié)合提供的第二信號(hào)。僅表達(dá)MHC-Ⅰ類(lèi)抗原而缺乏共刺激分子的腫瘤細(xì)胞所參與的抗原呈遞過(guò)程仍然不能激活T細(xì)胞、產(chǎn)生有效的免疫反應(yīng)，反而導(dǎo)致免疫耐受[12]。B7家族分子及其相應(yīng)受體是參與T細(xì)胞活化最重要的共刺激分子對(duì)，各個(gè)分子與其受體的結(jié)合對(duì)T細(xì)胞的活化和增殖起重要作用。研究表明，多數(shù)惡性腫瘤細(xì)胞下調(diào)B7-1、B7-2分子的表達(dá)，無(wú)法產(chǎn)生足夠的T細(xì)胞激活信號(hào)，使T細(xì)胞克隆無(wú)能，同時(shí)還能上調(diào)B7-H1、B7-H4分子的表達(dá)，這些抑制性共刺激分子與受體結(jié)合后會(huì)產(chǎn)生抑制性信號(hào)，誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，抑制機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)[13-14]。

1.2 腫瘤細(xì)胞免疫抑制性分子的表達(dá)

自殺相關(guān)因子(factor associated suicide，F(xiàn)as)是一種重要的誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的死亡受體。通常情況下，T細(xì)胞可通過(guò)Fas/FasL介導(dǎo)的促凋亡作用抑制Fas陽(yáng)性靶細(xì)胞，但腫瘤細(xì)胞不僅可以主動(dòng)減少Fas表達(dá)或進(jìn)行Fas突變以避免T細(xì)胞的攻擊作用，還能高表達(dá)FasL，與T細(xì)胞的Fas結(jié)合來(lái)引起T細(xì)胞的凋亡[15]。腫瘤細(xì)胞除了Fas/FasL分子表達(dá)異常、抵抗凋亡之外，還會(huì)高表達(dá)其他一些免疫抑制性的分子，誘導(dǎo)免疫效應(yīng)細(xì)胞凋亡。例如，腫瘤細(xì)胞高表達(dá)的吲哚胺2，3-雙加氧酶(indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO)可以促進(jìn)色氨酸降解。一方面，色氨酸的缺乏會(huì)使T細(xì)胞停滯于細(xì)胞周期G1期，抑制T細(xì)胞的增殖；另一方面，色氨酸降解會(huì)產(chǎn)生具有細(xì)胞毒性和促凋亡作用的代謝物，這些產(chǎn)物對(duì)T細(xì)胞和NK細(xì)胞均產(chǎn)生抑制和誘導(dǎo)凋亡的作用[16]。此外，腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)的B7-H1分子(又稱(chēng)程序性死亡配體programmed death ligand 1，PD-L1)，與T細(xì)胞抑制性受體PD-1結(jié)合后，能產(chǎn)生T細(xì)胞耐受，促進(jìn)白細(xì)胞介素10(interleukin-10，IL-10)分泌，誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡[14，17-18]。

1.3 免疫抑制性因子的分泌

丁柔走了之后，周橋就抱怨：“以前我一窮二白的時(shí)候嫌我沒(méi)斗志分得干脆，現(xiàn)在有事業(yè)有人脈就回頭找我?guī)兔α?，什么世道嘛？”周橋的言語(yǔ)之間竟有一絲嫌惡。

腫瘤微環(huán)境中存在許多免疫抑制性的細(xì)胞因子，如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)、IL-10、IL-6等，均可以通過(guò)直接或間接的方式抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。TGF-β能阻礙免疫效應(yīng)細(xì)胞的增殖，阻斷DC的成熟，從而抑制CTL和NK細(xì)胞的活化，同時(shí)也能減少抗腫瘤免疫細(xì)胞因子干擾素γ(interferon-γ，IFN-γ)和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor，TNF-α)的產(chǎn)生，還能抑制IFN-γ誘導(dǎo)黑色素瘤細(xì)胞MHC-Ⅱ類(lèi)抗原表達(dá)[19]。IL-10能降低DC上共刺激分子的表達(dá)，抑制腫瘤抗原呈遞，還可改變T細(xì)胞表型和抑制T細(xì)胞活性，阻斷T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的攻擊。此外，TNF可引起部分腫瘤血管出血性壞死，特異性殺傷腫瘤細(xì)胞，調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，而腫瘤能表達(dá)可溶性TNF結(jié)合蛋白，阻斷TNF的殺傷作用[20]。

除了細(xì)胞因子之外，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)也在腫瘤免疫逃逸的多個(gè)環(huán)節(jié)中發(fā)揮重要作用。VEGF作為特異的內(nèi)皮細(xì)胞刺激因子，能夠促進(jìn)腫瘤新生血管的生成，增加血管的滲透性，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移；還能抑制DC的熟化，影響其抗原呈遞功能，并誘導(dǎo)成熟DC表達(dá)PD-L1，進(jìn)而影響T細(xì)胞的活化和CTL的產(chǎn)生[21-22]。

1.4 免疫抑制性細(xì)胞的富集

腫瘤在生長(zhǎng)過(guò)程中會(huì)誘導(dǎo)免疫抑制細(xì)胞分化、增殖并向腫瘤部位聚集，主要包括髓系來(lái)源的免疫抑制細(xì)胞(myeloid-derived suppressor cell，MDSC)、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell，Treg)、M2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophage，TAM)，還包括腫瘤相關(guān)樹(shù)突狀細(xì)胞(tumor-associated dendritic cell，TADC)，調(diào)節(jié)性B細(xì)胞(Breg)和外泌體(exosome)等。MDSC主要由巨噬細(xì)胞、DC和粒細(xì)胞的前體細(xì)胞組成，其數(shù)量在腫瘤微環(huán)境中異常增加。MDSC的聚集可以釋放多種促血管生成因子，直接促進(jìn)腫瘤血管生成，還可以上調(diào)免疫抑制性因子的表達(dá)，如精氨酸酶1、活性氧簇和誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶，誘導(dǎo)已活化的T細(xì)胞凋亡[23-25]。Treg已經(jīng)被證明可以通過(guò)產(chǎn)生IL-10、TGF-β和IL-35以抑制DC，分泌顆粒酶和穿孔素直接殺傷效應(yīng)細(xì)胞，還能與T細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)消耗IL-2，抑制效應(yīng)細(xì)胞增殖。同時(shí)，Treg高表達(dá)CD39和CD73分子，能促進(jìn)腺苷產(chǎn)生，進(jìn)而與效應(yīng)細(xì)胞表面的腺苷受體結(jié)合而發(fā)揮抑制作用[26]。巨噬細(xì)胞在腫瘤部位可分化為抑制腫瘤生長(zhǎng)的M1型和促腫瘤生長(zhǎng)的M2型。M2型巨噬細(xì)胞(即TAM)與腫瘤血管生成和淋巴管生成密切相關(guān)，直接參與腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移的過(guò)程，誘導(dǎo)腫瘤耐藥，還能分泌IL-10、TGF-β等細(xì)胞因子抑制免疫應(yīng)答[27]，分泌PD-L1、CTL相關(guān)抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)等分子促使CTL凋亡、抑制CTL活化[28]，引起免疫抑制。此外，許多證據(jù)表明，腫瘤能干擾單核細(xì)胞向正常DC的分化，并促使其向同系的其它單核細(xì)胞分化，在腫瘤微環(huán)境發(fā)揮免疫抑制的功能，這類(lèi)細(xì)胞稱(chēng)為腫瘤相關(guān)樹(shù)突狀細(xì)胞(TADC)。TADC的表面抗原呈遞相關(guān)分子MHC-Ⅰ、MHC-Ⅱ以及活化分子CD80、CD86等表達(dá)極低，抗原處理呈遞能力低下，同時(shí)高表達(dá)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3(signal transducers and activators of transcription protein 3，STAT3)，抑制IL-12的轉(zhuǎn)錄、DC的成熟和T細(xì)胞的激活[29-30]。還有B淋巴細(xì)胞的一種特殊亞型——Breg，能分泌IL-10、TGF-β和IL-35，并促進(jìn)Treg生成，同樣也發(fā)揮免疫抑制的作用[31]。另外，最近比較受關(guān)注的一個(gè)研究熱點(diǎn)——exosome，它作為細(xì)胞間交流的重要物質(zhì)，具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)功能，部分腫瘤細(xì)胞分泌的exosome參與了MDSC、Treg和TAM等免疫抑制性細(xì)胞的生存和分泌效應(yīng)物質(zhì)的過(guò)程，也為形成免疫抑制微環(huán)境提供了有利條件[32]。

2 化療藥物的免疫調(diào)節(jié)作用

2.1 增加免疫殺傷敏感性

2.1.1 增加腫瘤細(xì)胞免疫原性 化療藥物可以提高腫瘤細(xì)胞的免疫原性以促進(jìn)抗原呈遞和效應(yīng)細(xì)胞識(shí)別，包括：①誘導(dǎo)細(xì)胞表面暴露抗原和抗原呈遞相關(guān)分子。如吉西他濱(gemcitabine，GEM)能通過(guò)DNA去甲基化作用誘導(dǎo)癌睪抗原(cancer testis antigen，CTA)和MHC-Ⅰ類(lèi)分子的表達(dá)上調(diào)；氟尿嘧啶(fluorouracil，5-Fu)能增強(qiáng)CEA在結(jié)腸癌細(xì)胞和乳腺癌細(xì)胞上的表達(dá)；馬法蘭和絲裂霉素能上調(diào)腫瘤細(xì)胞共刺激分子B7的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞向淋巴細(xì)胞呈遞抗原[33-34]。②促進(jìn)表達(dá)具有免疫調(diào)節(jié)作用的蛋白。如替莫唑胺(temozolomide，TMZ)和蒽環(huán)類(lèi)藥物等能夠促使腫瘤細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的鈣網(wǎng)蛋白(calreticulin，CRT)轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞表面，釋放吞噬信號(hào)，促使DC對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和吞噬[35-36]；多數(shù)化療藥物還能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞表面暴露熱休克蛋白(heat shock proteins，HSP)，HSP能與腫瘤抗原肽形成肽-HSP復(fù)合物，有利于DC對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和抗原呈遞[37]；蛋白酶體抑制劑硼替佐米、組蛋白去乙?；敢种苿┑瓤缮险{(diào)腫瘤細(xì)胞NKG2D配體的表達(dá)，增強(qiáng)NK細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和殺傷作用[38-39]。③促進(jìn)釋放免疫活性物質(zhì)。一些化療藥物如奧沙利鉑(oxaliplatin，OXA)、阿霉素(doxorubicine，DOX)可促使凋亡腫瘤細(xì)胞釋放內(nèi)源性危險(xiǎn)信號(hào)三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)和高遷移率蛋白B1(high mobility group box-1 protein，HMGB1)，ATP可與DC的嘌呤P2X7受體作用，促進(jìn)DC熟化并增強(qiáng)CTL活性，HMGB1能募集并激活未成熟的DC，增強(qiáng)DC抗原處理和呈遞能力[40-42]。事實(shí)上，化療藥物引起腫瘤凋亡并產(chǎn)生免疫原性物質(zhì)，從而促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)的這一現(xiàn)象又被稱(chēng)為免疫原性細(xì)胞死亡(immunogenic cell death，ICD)。具有ICD效應(yīng)的化療藥物可誘導(dǎo)DC的增殖和熟化，促進(jìn)抗原呈遞給T細(xì)胞，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，這一類(lèi)化療藥物在傳統(tǒng)化療的基礎(chǔ)上為免疫治療策略提供了新的思路[42-44]。

2.1.2 促進(jìn)DC功能 化療藥物除了可以提高腫瘤細(xì)胞的免疫原性之外，還可以直接促進(jìn)DC的數(shù)量和功能。研究表明，胰腺癌晚期患者在給予GEM治療2個(gè)月后發(fā)現(xiàn)體內(nèi)CD11c+DC的數(shù)目明顯增加[45]；低劑量的DOX、絲裂霉素C和甲氨蝶呤可以上調(diào)DC的CD40、CD80和CD86表達(dá)而誘導(dǎo)DC熟化，增強(qiáng)腫瘤抗原向CD8+T細(xì)胞的呈遞過(guò)程，同時(shí)增加IL-12p70的表達(dá)，減少I(mǎi)L-10的表達(dá)[42]；大部分拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑和抗微管藥物如長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春花堿以及紫杉醇(paclitaxel，PTX)除了上調(diào)黑色素瘤細(xì)胞、腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞抗原的表達(dá)，也可以在低劑量下促進(jìn)CD40、CD83表達(dá)，誘導(dǎo)DC熟化[42，46-47]。

2.1.3 促進(jìn)CTL殺傷作用 CTL主要通過(guò)釋放穿孔素、顆粒酶(granzyme，Grz)殺傷腫瘤細(xì)胞和通過(guò)Fas/FasL介導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡。早期研究表明，甘露糖-6-磷酸受體(mannose-6-phosphate receptor，MPR)可以與GrzB結(jié)合，并在GrzB所引起的細(xì)胞殺傷中起促進(jìn)作用。化療藥物PTX、DOX和順鉑(cisplatin，CIS)可以上調(diào)腫瘤細(xì)胞表面MPR的表達(dá)，增加GrzB的滲透作用，從而促進(jìn)GrzB介導(dǎo)的CTL殺傷作用[48]。有研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用PTX、DOX或CIS處理腫瘤細(xì)胞后，針對(duì)特異性抗原的CTL除了殺傷表達(dá)特異性抗原的腫瘤細(xì)胞之外，還能誘導(dǎo)鄰近未表達(dá)特異性抗原的腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，這說(shuō)明化療藥物上調(diào)腫瘤細(xì)胞表面MPR的表達(dá)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)CTL的殺傷更加敏感，小量的CTL在化療作用的協(xié)同下即可發(fā)揮強(qiáng)大的抗腫瘤殺傷效果[41]。此外，蒽環(huán)類(lèi)藥物可下調(diào)腫瘤細(xì)胞表面B7-H1分子的表達(dá)，減少其對(duì)T細(xì)胞的抑制[49]；亦可促進(jìn)腫瘤中能特異性分泌IFN-γ的CD8+αβ T細(xì)胞的表達(dá)，刺激腫瘤浸潤(rùn)淋巴結(jié)中CD8+T細(xì)胞的增殖[50-51]。

2.2 清除免疫抑制性細(xì)胞

免疫抑制性細(xì)胞作為腫瘤微環(huán)境中的一大群體，對(duì)免疫抑制網(wǎng)絡(luò)的形成起重要作用，化療藥物可通過(guò)各種機(jī)制清除或抑制免疫抑制性細(xì)胞，從而解除免疫抑制。

2.2.1 MDSC 近年來(lái)針對(duì)MDSC靶向消除的方式主要分為：①直接清除MDSC，如低劑量GEM、5-Fu可直接誘導(dǎo)MDSC凋亡[52-53]；②促進(jìn)MDSC分化，如多西他賽(docetaxel，DTX)可抑制MDSC的STAT3磷酸化，促進(jìn)MDSC向M1型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化，全反式維甲酸(all-trans retinoic acid，ATRA)可促使MDSC向巨噬細(xì)胞、DC、粒細(xì)胞分化[54-56]；③阻斷MDSC功能，如環(huán)氧合酶2(cyclooxygenase-2，COX-2)抑制劑、磷酸二酯酶5抑制劑能夠下調(diào)MDSC的精氨酸1基因和誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶的表達(dá)，從而減少M(fèi)DSC對(duì)T細(xì)胞的抑制。

2.2.2 Treg 清除Treg以解除免疫抑制也是當(dāng)前調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境的主要策略。臨床研究表明，慢性B型淋巴細(xì)胞性白血病患者在接受氟達(dá)拉濱治療之后Treg水平明顯降低[57]；在一項(xiàng)TMZ治療大鼠腦膠質(zhì)瘤模型的實(shí)驗(yàn)中，研究者依據(jù)人類(lèi)TMZ的用藥方案，對(duì)大鼠分別采用了30、10、2、0.5 mg/kg的口服劑量，在連續(xù)灌胃21 d后，發(fā)現(xiàn)低劑量組(2和0.5 mg/kg)大鼠脾臟中的Treg數(shù)量明顯降低，而高劑量組(30和10 mg/kg)并無(wú)此作用[58]。此外，低劑量環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)可直接抑制Treg的功能，還能通過(guò)抑制Treg生存所需的重要分子來(lái)選擇性地清除Treg[59]；PTX可通過(guò)影響凋亡調(diào)節(jié)蛋白Bcl-2/Bax的表達(dá)誘導(dǎo)Treg凋亡，促進(jìn)CTL的增殖[60]。

2.2.3 TAM 針對(duì)TAM的治療研究也越來(lái)越多，主要包括抑制巨噬細(xì)胞的募集、逆轉(zhuǎn)TAM表型改變和清除TAM等方式。根據(jù)目前化療藥物影響TAM的相關(guān)研究，大部分化療藥物的使用均會(huì)導(dǎo)致巨噬細(xì)胞在腫瘤組織的浸潤(rùn)，進(jìn)而引起抗腫瘤效果下降[61-63]，因此抑制巨噬細(xì)胞的募集主要依賴(lài)于多種招募因子(CCL2、CSF-1等)分泌抑制劑或相應(yīng)受體阻斷劑來(lái)實(shí)現(xiàn)?；熕幬镝槍?duì)TAM的抑制作用主要發(fā)揮于后兩者。例如，白藜蘆醇類(lèi)似物HS-1793可促進(jìn)M2型向M1型的轉(zhuǎn)化，并誘導(dǎo)M1型釋放IFN-γ[64]；COX-2抑制劑依托度酸可降低CD14和CD163的表達(dá)，從而抑制M2型巨噬細(xì)胞的分化[65]；洛伐他丁通過(guò)降低血小板生長(zhǎng)因子的表達(dá)，引起M2型TAM極化異常[66]；曲貝替定通過(guò)腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(tumor necrosis factor related apoptosis inducing ligand，TRAIL)受體激活外源性凋亡通路，從而特異性抑制TAM[67]；氯膦酸鹽脂質(zhì)體表現(xiàn)出清除TAM的作用，從而增強(qiáng)索拉非尼對(duì)腫瘤血管生成、生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的抑制[68]。

2.3 促進(jìn)腫瘤血管正?；?/p>

近年來(lái)抗血管生成藥物的促進(jìn)抗腫瘤免疫作用成為一個(gè)研究熱點(diǎn)。由于腫瘤促血管生成因子的過(guò)度表達(dá)，腫瘤血管生成功能紊亂，最終導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境的血液灌注不足、缺氧、酸度增高以及組織間隙壓升高。這種不正常的微環(huán)境改變同時(shí)也影響了免疫效應(yīng)細(xì)胞的浸潤(rùn)、增殖和功能的發(fā)揮。阻斷促血管生成因子，如VEGF將有利于改善腫瘤血管的結(jié)構(gòu)化和功能化的異常，從而促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)[69]。一項(xiàng)研究顯示，使用抗血管生成藥物西地尼布治療腦膠質(zhì)瘤可以延長(zhǎng)患者存活率，這與西地尼布促使腫瘤血管趨于正常化、改善血液灌注和供氧增加有關(guān)[70-71]，由于血管的功能恢復(fù)，免疫效應(yīng)細(xì)胞向腫瘤部位的浸潤(rùn)增加，同時(shí)缺氧環(huán)境的緩解也使得腫瘤微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài)得到改善。此外，針對(duì)VEGF的抗血管生成藥物還可以促進(jìn)DC成熟，并增強(qiáng)DC抗原呈遞功能，從而促進(jìn)T細(xì)胞的活化[72-73]。舒尼替尼、內(nèi)皮抑制素等均可減少腫瘤微環(huán)境中Treg及其分泌的IL-10和TGF-β的表達(dá)水平[74-75]。

綜上，化療藥物參與腫瘤微環(huán)境免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用主要概括為增加免疫殺傷敏感性、清除免疫抑制性細(xì)胞以及促進(jìn)腫瘤血管正?；Ｃ糠N化療藥物對(duì)于免疫微環(huán)境的作用各有不同，在此將一些主要的化療藥物的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制總結(jié)在表1中。

3 結(jié)語(yǔ)

傳統(tǒng)的化療具有較強(qiáng)的毒副作用，并伴隨復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的問(wèn)題。近年來(lái)，免疫治療作為一種新興的技術(shù)引起了人們的廣泛關(guān)注。免疫治療一般依賴(lài)于疫苗免疫、抗體治療或者T細(xì)胞過(guò)繼治療等手段，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生增強(qiáng)的抗腫瘤免疫。但面對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸行為，僅增強(qiáng)抗腫瘤免疫而不改善免疫抑制的問(wèn)題，治療效果依然不能令人滿(mǎn)意。越來(lái)越多的研究將靶向、調(diào)節(jié)腫瘤免疫抑制微環(huán)境作為關(guān)鍵，與免疫治療相結(jié)合以實(shí)現(xiàn)更好的抗腫瘤效果，并在化療聯(lián)合免疫治療的領(lǐng)域取得了一些進(jìn)展。例如，在治療胰腺癌時(shí)，先注射DC疫苗，再給予GEM化療作用，可顯著抑制腫瘤、提高存活率[98]；低劑量的CTX可與IL-2基因修飾的腫瘤疫苗、IL-1聯(lián)合，引起的協(xié)同抗腫瘤效果高于單一的疫苗治療效果；Pfirschke等[9]利用OXA聯(lián)合CTX治療條件遺傳性肺腺癌，提高腫瘤免疫原性，增加腫瘤對(duì)于聯(lián)合的PD-L1抗體治療的敏感性；Zhao等[99]借助納米載體將化療藥物CDDO-Me轉(zhuǎn)運(yùn)至黑色素瘤，減少Treg和MDSC的數(shù)量，從而增強(qiáng)了Trp2疫苗的抗腫瘤作用。這一系列的結(jié)果均表明腫瘤免疫抑制微環(huán)境的改造對(duì)于抑制腫瘤發(fā)展和提高抗腫瘤效果有著重要的意義。

表1 部分化療藥物的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制

化療藥物靶向作用于腫瘤免疫抑制微環(huán)境是當(dāng)前腫瘤聯(lián)合治療的一個(gè)研究熱點(diǎn)。聯(lián)合化療藥物的免疫治療將會(huì)進(jìn)一步改善免疫耐受和免疫抑制的現(xiàn)狀，維持有效、持久的抗腫瘤免疫應(yīng)答。但在聯(lián)合治療方案中化療藥物劑量、給藥途徑和給藥時(shí)機(jī)等問(wèn)題都需要在對(duì)化療藥物免疫調(diào)節(jié)機(jī)制的詳盡研究的基礎(chǔ)上進(jìn)行設(shè)計(jì)，需要開(kāi)展更多相關(guān)的臨床研究，以便早日讓化療免疫聯(lián)合治療的方式廣泛用于惡性腫瘤的治療。

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(2017-03-03 收稿)

*湖北省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.2015CFB492)

R979.1

10.3870/j.issn.1672-0741.2017.03.023

孔 苗，女，1993年生，醫(yī)學(xué)碩士，E-mail：459893009@qq.com

△通訊作者，Corresponding author，E-mail：tansongwei@gmail.com