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    組分中藥的配比優(yōu)化方法及應(yīng)用進(jìn)展

    2017-07-01 20:25:22肖純劉姍姍向彬李秀芳
    云南中醫(yī)中藥雜志 2017年6期
    關(guān)鍵詞:應(yīng)用方法

    肖純+劉姍姍+向彬+李秀芳

    摘要:組分中藥是創(chuàng)新中藥研究的新模式,合理應(yīng)用組分中藥的配比優(yōu)化方法是組分中藥開發(fā)過(guò)程中的關(guān)鍵一步,如何更加快捷地獲得中藥組分的最佳配比,是目前組分中藥研究的重點(diǎn)。本文總結(jié)了近10年來(lái)組分中藥的配比優(yōu)選方法及在中藥現(xiàn)代化研究中的應(yīng)用進(jìn)展情況,深入分析了組分中藥的現(xiàn)代內(nèi)涵及意義,以期為組分中藥研究人員進(jìn)行研究方法的選擇提供參考。

    關(guān)鍵詞:組分中藥;配比;方法;應(yīng)用

    中圖分類號(hào):R28文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A文章編號(hào):1007-2349(2017)06-0082-03

    近年來(lái)對(duì)中藥及天然藥物的研究,大多采用追蹤分離活性成分的方法[1,2],獲得的成分越來(lái)越多,機(jī)制研究也越來(lái)越深入。然而,中藥各組分彼此分離后,各組分對(duì)復(fù)雜整體藥效的貢獻(xiàn)作用不同,組分間是否存在協(xié)同作用或拮抗作用也不清晰,無(wú)法展現(xiàn)中藥的整體思想,也難以反映其整體辨證施治的優(yōu)勢(shì)所在[3,4]。越來(lái)越多的植物化學(xué)和藥理研究表明,中藥的藥效常常不是由單一的活性成分來(lái)發(fā)揮,而是多種活性成分及其綜合效應(yīng)的結(jié)果。例如單味用藥的中藥銀杏,它包含了銀杏黃酮、銀杏萜內(nèi)酯類化合物等多類成分,其發(fā)揮療效是一種整體的有序的協(xié)同作用[5,6],由此提出了“組分中藥”的概念。組分中藥的出現(xiàn)簡(jiǎn)化了中藥的多成分論,為研究中藥復(fù)雜的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)提供了新的思路和方法[7]。隨著中藥研究的不斷發(fā)展,王永炎、張伯禮兩位院士領(lǐng)導(dǎo)申報(bào)獲得了我國(guó)中醫(yī)藥界第一個(gè)973項(xiàng)目“中藥復(fù)方物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)理相關(guān)性基礎(chǔ)研究”,提出并確定了以組分配伍的思路來(lái)研究現(xiàn)代化中藥[8],這種思路突破了原先以臨床經(jīng)驗(yàn)積累為主的中藥研究的新模式,在近20年的科研工作中得到迅猛發(fā)展。組分中藥的配比優(yōu)化是組分中藥研究的重要內(nèi)容,如何對(duì)各個(gè)有效成分進(jìn)行組合、量化以獲得目標(biāo)效應(yīng)上的最佳配伍配比是研究開發(fā)過(guò)程中的關(guān)鍵一步。本文對(duì)組分中藥的基本概念、配比的優(yōu)化方法及應(yīng)用進(jìn)行了梳理。

    1組分中藥的概念

    組分中藥是以臨床療效確切的傳統(tǒng)經(jīng)方為主要研究對(duì)象,去除藥材中的無(wú)效和有毒成分,保留有效成分,對(duì)各類有效組分進(jìn)行組合構(gòu)成的復(fù)方藥物,其有效性已有大量臨床應(yīng)用背景作為依據(jù),并且在對(duì)有效成分的組合配比篩選過(guò)程中,加強(qiáng)了對(duì)特定病癥的針對(duì)性活性篩選,進(jìn)一步為組分中藥后續(xù)的藥效學(xué)成藥性及安全性成藥性研究奠定了基礎(chǔ)。與化學(xué)藥物篩選所不同的是,化學(xué)藥物的篩選是以化學(xué)原料為基礎(chǔ),通過(guò)合成、分離提取、化學(xué)修飾等方式處理獲得的候選藥物,因此,組分中藥與化學(xué)藥物的內(nèi)涵不同,層次不同,但它們也有相似之處,尤其是化學(xué)藥物的制劑標(biāo)準(zhǔn)是中醫(yī)藥研究者工作時(shí)可以學(xué)習(xí)的地方,由此可見,組分中藥具有現(xiàn)代藥學(xué)的先進(jìn)性與中醫(yī)藥組分聯(lián)合用藥的傳統(tǒng)性的雙重特點(diǎn)[9]。

    組分中藥可來(lái)源于單味中藥的有效成分組合,也可從中藥復(fù)方中進(jìn)行篩選。其中單味中藥研究較多,現(xiàn)階段多采取先分離提取有效成分,再對(duì)這些有效成分進(jìn)行活性篩選,確定有效成分后,對(duì)有效成分進(jìn)行優(yōu)化配比,形成組分中藥。施亞婷等[10]對(duì)鮮蒲公英中分離出的3種有效成分(鮮蒲公英多糖、酚酸、黃酮)的組分配比抗乙肝病毒作用進(jìn)行了研究,結(jié)果顯示3種組分配伍的優(yōu)化組合體外抗乙肝病毒的作用強(qiáng)于其中的單個(gè)組分。從復(fù)方中篩選組分中藥是將2種或多種中藥的有效成分提取出來(lái),在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下,將有效組分進(jìn)行組方并制備成復(fù)方中藥制劑[11]。一般采取多種指標(biāo)對(duì)復(fù)方組分中藥的活性進(jìn)行評(píng)估,以全面的反映最佳配比的藥效。王慶國(guó)等[12]對(duì)清開靈注射液原配方運(yùn)用拆方-組方的方式,篩選出黃芩苷、梔子苷、膽酸、去氧膽酸4種單體化合物優(yōu)化配比組合后制成精制清開靈注射液,不僅明確特定的適應(yīng)癥,更實(shí)現(xiàn)了質(zhì)量可控,同時(shí)綜合各組分的藥性研究,在較短時(shí)間內(nèi)找到整個(gè)組方的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。崔東琦[13]對(duì)通脈方中各單味藥的有效成分進(jìn)行最佳配伍篩選及優(yōu)化,研究配伍前后以及不同配伍比例對(duì)體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)的影響,結(jié)果表明最佳配伍效果優(yōu)于原方配伍。

    2組分中藥配比優(yōu)化方法及應(yīng)用

    2.1正交設(shè)計(jì)法正交設(shè)計(jì)法[14]是利用正交表來(lái)研究和處理多因素試驗(yàn)的一種優(yōu)化方法。正交表[15]具有均衡分散性、整齊可比性的特點(diǎn),保證了試驗(yàn)條件均衡地分散在配合完全的水平組合中,且在各個(gè)水平的效果之中,最大限度地排除了其他因素的干擾,因此代表性強(qiáng),能夠比較全面地反映選優(yōu)區(qū)內(nèi)的基本情況,能最有效地對(duì)其進(jìn)行比較。通過(guò)正交設(shè)計(jì),可以估計(jì)出因素的主效應(yīng),有時(shí)也能估計(jì)出它們的交互效應(yīng)。在進(jìn)行正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)要盡量多考察因素、水平,通過(guò)反復(fù)調(diào)優(yōu)試驗(yàn),以獲得最優(yōu)方案。畢蕾等[16]采用正交設(shè)計(jì)法優(yōu)選丹參-人參活性組分抗肝癌組合,與傳統(tǒng)丹參-人參藥對(duì)配伍比較,具有組分清楚、療效優(yōu)越的特點(diǎn)。這種高效率、快速、經(jīng)濟(jì)的正交設(shè)計(jì)法是優(yōu)化配比篩選中應(yīng)用最為廣泛的方法,此法適用于因素水平不多,試驗(yàn)范圍不大的配比篩選[17]。

    2.2均勻設(shè)計(jì)法均勻設(shè)計(jì)法是繼華羅庚教授60年代倡導(dǎo)、普及的優(yōu)選法和在國(guó)內(nèi)普及推廣的正交法之后,由我國(guó)數(shù)理統(tǒng)計(jì)學(xué)者在70年代末建立的數(shù)學(xué)模型,是統(tǒng)計(jì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的方法之一。均勻設(shè)計(jì)法[18]是對(duì)多因素、多水平試驗(yàn)的設(shè)計(jì)方法,其特點(diǎn)是實(shí)驗(yàn)點(diǎn)在試驗(yàn)范圍內(nèi)均勻散布,進(jìn)行部分試驗(yàn)即可基本上反映全面情況的試驗(yàn)結(jié)果,因此試驗(yàn)次數(shù)少。按均勻設(shè)計(jì)原則,水平數(shù)應(yīng)大于等于因素?cái)?shù)2倍,根據(jù)方劑中中藥的現(xiàn)代藥理研究作用,確定藥效作用較強(qiáng)的中藥和較次的中藥,藥效作用較強(qiáng)的中藥水平數(shù)的設(shè)定可多一些,分析結(jié)果通常要采用回歸分析或逐步回歸的方法,適用于多因素多水平實(shí)驗(yàn)[17]。李紅山等[19]采用均勻設(shè)計(jì)法“5因素10水平”設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn),選擇主要篩選指標(biāo)并經(jīng)多元回歸分析組合成分的最佳配比,證實(shí)了均勻設(shè)計(jì)法在組分中藥配比優(yōu)化研究中具有重要的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。

    2.3因果關(guān)系發(fā)現(xiàn)設(shè)計(jì)法“活性追蹤”是目前中藥活性物質(zhì)基礎(chǔ)研究最常用的方法之一,該研究方法僅對(duì)藥效活性最強(qiáng)的組分進(jìn)行分離和篩選,簡(jiǎn)化了研究對(duì)象,忽視了中藥作用的復(fù)雜性、整體性和系統(tǒng)性特點(diǎn),所以在研究過(guò)程中,會(huì)出現(xiàn)“活性丟失”現(xiàn)象,即分離組分純度越高,活性越低等。因果關(guān)系發(fā)現(xiàn)設(shè)計(jì)法克服了以上問(wèn)題。該方法[20]強(qiáng)調(diào)事物發(fā)生的因果關(guān)系,將復(fù)方分離出若干有效成分,對(duì)其中的化學(xué)成分進(jìn)行分析并重新配伍組合,選擇特定的藥效學(xué)指標(biāo),以各個(gè)組合的配比為自變量,藥物作用為因變量,最后通過(guò)因果關(guān)系發(fā)現(xiàn)STEPCARD算法,從初始自變量的范圍中找到與因果關(guān)系相鄰的因變量,確定關(guān)鍵的藥效組分并研發(fā)現(xiàn)代中藥。董雁適[21]采用因果關(guān)系發(fā)現(xiàn)設(shè)計(jì)法對(duì)中藥川芎的化學(xué)成分和藥效數(shù)據(jù)的分析,識(shí)別出了一組包括川芎嗪在內(nèi)的有效組分,證明了該方法的可行性。

    2.4基線等比增減設(shè)計(jì)法基線等比增減設(shè)計(jì)法[22]適用于組效關(guān)系明確、中藥小復(fù)方優(yōu)化篩選的設(shè)計(jì)。其特征為[23]:A、B 兩種藥物在總量恒定的前提下,以《中國(guó)藥典》記載的配比為基線,其間A藥含量以10~30%遞減,B 藥含量以10~30%遞增或者B藥含量以10~30%遞減,A藥含量以10~30%遞增向兩側(cè)擴(kuò)展,最后擴(kuò)大到極點(diǎn),兩側(cè)極點(diǎn)分別為單純A藥和單純B藥。以A、B 兩種藥物若干種配比分組,根據(jù)研究目的以兩藥主要效應(yīng)和次要效應(yīng)為評(píng)價(jià)指標(biāo),強(qiáng)化主效應(yīng),兼顧次效應(yīng)。通過(guò)綜合信息分析,可靠性好,信息處理空間大,實(shí)驗(yàn)次數(shù)相對(duì)較少。其缺點(diǎn)是適用范圍狹窄,只用于效應(yīng)明確,含有2種藥物(組分)的中藥小復(fù)方。王霜等[24]采用基線等比增減設(shè)計(jì)法,以藥典中記載葛根和黃連的比例為基線向兩側(cè)擴(kuò)展,最后達(dá)最大點(diǎn),從中優(yōu)選出最佳配比,結(jié)果表明最優(yōu)配比抗消渴藥效明確,優(yōu)于單味藥。

    2.5ED-NM-MO三聯(lián)法模式ED-NM-MO三聯(lián)法模式[25]即實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)-非線性建模-多目標(biāo)優(yōu)化三聯(lián)法模型,是對(duì)中藥復(fù)方組分進(jìn)行優(yōu)化配比的方法,根據(jù)(ED-NM-MO)三聯(lián)法的優(yōu)化結(jié)果,采用直接選擇法和歸一化加權(quán)選擇法分析,即可提供不同藥效指標(biāo)對(duì)應(yīng)下的最優(yōu)解。(ED-NM-MO)三聯(lián)法模式具有非線性擬合能力,能實(shí)現(xiàn)多個(gè)藥效指標(biāo)的多目標(biāo)優(yōu)化,符合中藥復(fù)方的多靶點(diǎn)整合調(diào)節(jié)作用的特點(diǎn),適合復(fù)方多飲片、多組分多成分藥物。王睿等[25]運(yùn)用此法對(duì)丹參-三七的配伍進(jìn)行了優(yōu)化研究,它可根據(jù)藥效指標(biāo)的不同而得到不同的配伍結(jié)果,因此實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)-非線性建模-多目標(biāo)優(yōu)化(ED-NM-MO)三聯(lián)法模式是適合中藥復(fù)方復(fù)雜特征的劑量配比的方法。

    2.6Box-Behnken 響應(yīng)曲面設(shè)計(jì)法Box-Behnken 響應(yīng)曲面設(shè)計(jì)法是通過(guò)對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)分析并擬合因素和效應(yīng)值之間的函數(shù)關(guān)系,通過(guò)回歸方程分析來(lái)尋求最優(yōu)值,并能對(duì)各效應(yīng)因子間的交互作用關(guān)系進(jìn)行評(píng)價(jià),是解決多變量問(wèn)題的一種統(tǒng)計(jì)方法[26,27]。Box-Behnken 響應(yīng)曲面設(shè)計(jì)法具有篩選高效、預(yù)測(cè)準(zhǔn)確等優(yōu)勢(shì),適用于組分中藥組方的篩選與優(yōu)化配比。邱玲玲等[28]采用 Box-Behnken 響應(yīng)曲面設(shè)計(jì)法,對(duì)雙黃連注射液中主要指標(biāo)成分進(jìn)行抑制流感病毒神經(jīng)氨酸酶活性篩選,預(yù)測(cè)組合成分的最佳配比,結(jié)果表明預(yù)測(cè)組分最佳配比其NA活性抑制作用強(qiáng)于原處方,說(shuō)明此法具有可行性和科學(xué)性。

    2.7權(quán)重配方法權(quán)重配方法是利用優(yōu)化或者拉丁方設(shè)計(jì)和均勻設(shè)計(jì)原理,根據(jù)各組分在復(fù)方中的量效關(guān)系,確定其重要程度,并規(guī)范實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì),調(diào)整比例,配伍優(yōu)化,從而建立的數(shù)據(jù)分析法。葛迎利等[29]采用權(quán)重配方法,以多種有效組分配伍進(jìn)行實(shí)驗(yàn)干預(yù),得到的最佳配比療效確切,說(shuō)明運(yùn)用權(quán)重配方法具有可靠性,適用于多組分、多劑量、多比例的組分中藥配比優(yōu)化研究。

    3展望

    中藥有效組分優(yōu)化配比與中藥現(xiàn)代化研究的理念相吻合,通過(guò)對(duì)中藥有效組分優(yōu)化配比的研究,能夠更好的發(fā)揮中藥整體效應(yīng)的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì),也為創(chuàng)新藥物的研究提供了一種新的研究思路。組分中藥配比優(yōu)化設(shè)計(jì)研究有多種可被選取的方法,每種方法各有優(yōu)勢(shì),也還存在一些不足,因此,在研究中應(yīng)根據(jù)不同藥物或方劑的特點(diǎn),結(jié)合研究方法的優(yōu)缺點(diǎn)選擇適宜的研究方法,合理應(yīng)用“組分中藥”配比篩選方法,更快更好的得到最佳配比組合,能大大提高有效組合成分研究的目的性和針對(duì)性,增強(qiáng)臨床療效,這將是一種繼承并發(fā)揚(yáng)中醫(yī)藥理論的創(chuàng)新研究模式,也是中醫(yī)藥現(xiàn)代研究的重要途徑之一,對(duì)新藥二次開發(fā)也將產(chǎn)生重要意義。

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