克唑替尼治療間變大細(xì)胞淋巴瘤激酶陽性間變大細(xì)胞淋巴瘤獲長(zhǎng)期緩解1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王瑩楠，魏 盈，樊永麗，智路路，段永建，劉培杰，張燕，呂麗英，張紅蕊

(1.河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南 開封 475000；2．開封市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南 開封 475001)

間變大細(xì)胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma，ALCL)是一種少見的侵襲性非霍奇金淋巴瘤，其中間變大細(xì)胞淋巴瘤激酶陽性(anaplastic large cell lymphoma kinase positive，ALK+)ALCL更為少見，該病早期臨床癥狀不典型，且診斷手段有限，容易導(dǎo)致誤診，從而延誤了患者的治療。為了提高臨床上對(duì)ALCL的認(rèn)識(shí)，以便為今后的臨床診治提供數(shù)據(jù)參考，本文對(duì)1例ALK+ ALCL患者的臨床診治方案進(jìn)行總結(jié)分析，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)進(jìn)行診治方案的探索。

1 病例資料

患者，女，65歲，于2017年5月出現(xiàn)右下頜腫脹、疼痛伴張口困難，間斷發(fā)熱，體溫最高38.2 ℃，多于午后發(fā)熱。無咳嗽、咳痰、乏力、盜汗。先后在多家醫(yī)院給予抗感染治療，效果差，仍間斷發(fā)熱，行彩超示胸腔積液及液性包塊，給予胸腔穿刺抽液并送檢未見腫瘤細(xì)胞。后行PPD試驗(yàn)皮試陽性，考慮肺結(jié)核，給予抗結(jié)核治療后仍發(fā)熱，體溫波動(dòng)在37.5 ℃～38.0 ℃。2017年6月開始出現(xiàn)胸骨、右側(cè)肋部包塊。2017年6月8日于開封市中心醫(yī)院查CT示：1)全身多發(fā)骨質(zhì)破壞并局部包塊伴部分胸椎病理性骨折；2)雙側(cè)胸腔積液(圖1)。進(jìn)一步行ECT示：全身多發(fā)骨代謝活躍，結(jié)合臨床考慮惡性病變，骨轉(zhuǎn)移可能性大(圖1)。行右側(cè)頜面部腫物穿刺活檢病理示：(右頜面部腫物穿刺組織)結(jié)合免疫組化考慮漿細(xì)胞性骨髓瘤；免疫組化：CK(-)、EMA(+)、Vimentin(+)、CD138(+)、CD20(-)、CD3(-)、CD38(-)、CD79ɑ(-)、CD99(+)、 HMB-45(-)、 Ki-67(>80%+)、S-100(-)。2017年6月23日經(jīng)河南省級(jí)病理會(huì)診，加做部分免疫組化后病理診斷為ALK+ALCL?；颊吖δ軤顟B(tài)(PS)評(píng)分4分，不能耐受化療，于2017年6月23日開始口服“克唑替尼膠囊250 mg，bid”，治療期間因QT間期延長(zhǎng)于2017年7月1日減量“克唑替尼250 mg，qd”治療至今。定期隨診復(fù)查至今病情達(dá)完全緩解。(圖2)

圖1 克唑替尼治療前后影像學(xué)圖像

2 討論

ALCL是一種侵襲性非霍奇金淋巴瘤，是外周T細(xì)胞淋巴瘤的一種亞型。其特征是大的CD30+ 間變性細(xì)胞，通常具有馬蹄形或腎形核，以粘連片的形式生長(zhǎng)，并浸潤(rùn)淋巴結(jié)竇[1]。2016年WHO修訂的ALCL淋巴瘤分類中包括4個(gè)不同實(shí)體：系統(tǒng)性ALK+ ALCL、系統(tǒng)性ALK-ALCL、原發(fā)性皮膚ALCL和臨時(shí)實(shí)體乳房植入物相關(guān)的ALCL[2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在ALCL病例中，有55% ALK+ALCL和45%的ALK-ALCL[3]。ALK屬于胰島素受體酪氨酸激酶超家族，其生理表達(dá)上很大程度限于胎兒神經(jīng)細(xì)胞，但是由于染色體易位、點(diǎn)突變和基因擴(kuò)增，ALK的激活與人類多種惡性腫瘤相關(guān)，包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、炎性肌纖維母細(xì)胞瘤、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、食管鱗癌、腎細(xì)胞癌和非小細(xì)胞肺癌[4-5]。異常激活的ALK通過多種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(包括PLCγ、PI3K-AKT、MAPK/ERK、mTOR、STAT5b和STAT3)增強(qiáng)細(xì)胞增殖，細(xì)胞骨架重排和細(xì)胞遷移[4]。通常情況下ALK+ALCL的預(yù)后要好于ALK-ALCL或其他外周T細(xì)胞淋巴瘤，5 a總生存率為79%和38%[7]。ALK+ ALCL以結(jié)外表現(xiàn)(肺、皮膚和骨髓浸潤(rùn))和男性優(yōu)勢(shì)為特征，對(duì)標(biāo)準(zhǔn)的聯(lián)合化療敏感度高(CHOP或CHOEP方案)，使無事件生存率達(dá)65%～75%，兒童的5 a 總生存期達(dá)70%～90%，成人超過70%[4,6]。但是隨著年齡的增長(zhǎng)，5 a 總生存期顯著下降，大多數(shù)患者處于晚期(Ⅲ或Ⅳ期)，并表現(xiàn)出B癥狀(持續(xù)發(fā)燒，體重減輕和大量盜汗)，標(biāo)準(zhǔn)治療后約有40%的患者復(fù)發(fā)[8-9]。復(fù)發(fā)難治ALK+ALCL的患者選擇有限。

在過去的10 a中，選擇性靶向驅(qū)動(dòng)癌基因藥物的研發(fā)在腫瘤學(xué)領(lǐng)域的治療指南中發(fā)揮了重要作用。與傳統(tǒng)的化療和放療不同，靶向治療是利用驅(qū)使腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的生物學(xué)特性(例如基因缺失、染色體重排和點(diǎn)突變)更具選擇性和針對(duì)的殺死腫瘤細(xì)胞。ALK作為驅(qū)動(dòng)突變的特征提供了用靶向ALK小分子抑制劑治療惡性腫瘤的可能?？诉蛱婺釋儆诎邢蛐》肿永野彼峒っ敢种苿?，是美國(guó)食品和藥物管理局、批準(zhǔn)的首個(gè)用于治療ALK+NSCLC的ALK抑制劑[10]?？诉蛱婺峥梢种艫LK、c-MET/肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體和ROS受體酪氨酸激酶及其致癌變體(例如c-MET/HGFR突變和ALK或ROS融合蛋白)，并且通過抑制ALK酪氨酸激酶的磷酸化阻斷了該癌基因的下游作用[11-12]。2011年報(bào)道了首例使用ALK抑制劑克唑替尼治療ALCL的臨床案例[13]。2015年，Richley等[14]首次證明了ALK抑制劑克唑替尼在ALK+ALCL患者中的臨床療效，尤其是誘導(dǎo)長(zhǎng)期完全緩解的潛力。在一項(xiàng)對(duì)比克唑替尼與化療的臨床研究方案中證明：ALK+ 的患者接受克唑替尼與接受化療的疾病無進(jìn)展生存期有所改善[15]?；贜CT00939770和NCT01121588臨床研究結(jié)果，美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)克唑替尼用于治療復(fù)發(fā)或難治的全身性ALK+ALCL患者。除此之外，克唑替尼的聯(lián)合療法也有越來越多的報(bào)道。首次證明的抗CD30利達(dá)霉素和克唑替尼的組合在腫瘤細(xì)胞中表現(xiàn)出協(xié)同抑制作用[16]。在一項(xiàng)前瞻性的篩查中，克唑替尼聯(lián)合化療患者2 a疾病無進(jìn)展生存期和總生存期均優(yōu)于單純化療[17]。在另一個(gè)案例中，克唑替尼和造血干細(xì)胞移植的組合治愈了1例20歲復(fù)發(fā)性和難治性ALK+ALCL的女性[18]。在Karpas 299異種移植模型中，克唑替尼與依維莫司較克唑替尼單藥療法相比顯著增加了G0/G1細(xì)胞周期停滯，DNA損傷和細(xì)胞凋亡，具有更強(qiáng)的抗腫瘤作用[19]。

在我們報(bào)道的病例中，該患者是1例65歲的老年女性患者，在出現(xiàn)B癥狀，胸腔積液及多發(fā)骨侵犯，使用免疫組化確認(rèn)了ALK+，被診斷為Ann Arbor Ⅳ期(侵犯胸膜、胸椎、腰椎、骶骨、雙側(cè)肩胛骨、肋骨、胸骨)。確診時(shí)PS評(píng)分4分，不能耐受化療，口服單一藥物克唑替尼(250 mg bid)治療，B癥狀迅速緩解，胸腔積液消失，骨質(zhì)破壞好轉(zhuǎn)。后由QT間期延長(zhǎng)降低了克唑替尼的劑量(250 mg qd)，至今隨診復(fù)查該患者達(dá)完全緩解(CR)3 a以上。

綜上所述，克唑替尼靶向治療可以使晚期或復(fù)發(fā)、難治性ALK+ALCL患者長(zhǎng)期緩解，不管是單藥還是聯(lián)合治療都能使ALK+ALCL患者疾病無進(jìn)展生存期和總生存期取得臨床獲益。靶向治療相較化療或放療不良反應(yīng)也較輕，能顯著提高患者的生活質(zhì)量。本例患者的成功經(jīng)驗(yàn)可為不能耐受化療的ALK+ALCL患者治療方案選擇提供借鑒。