情緒調(diào)節(jié)不良對(duì)化療后三陰性乳腺癌患者認(rèn)知功能影響及應(yīng)激相關(guān)激素水平的變化

郝春芝，關(guān)徐濤，王 冰，王 濤，萬(wàn)姜維，崔學(xué)梯，鄒善思

(1.鄲城縣中醫(yī)院，河南 周口 477150；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450099)

乳腺癌目前是女性高發(fā)的惡性腫瘤，其嚴(yán)重威脅著女性的身心健康，美國(guó)癌癥中心2018年的癌癥數(shù)據(jù)報(bào)告顯示，乳腺癌已經(jīng)躍居女性惡性腫瘤之首[1]。2015年中國(guó)乳腺癌發(fā)病率已排名第一位，新發(fā)病例為268 600例，死亡病例為69 500例。近年來(lái)乳腺癌不僅有著高發(fā)病率和高死亡率，且呈現(xiàn)出年輕化趨勢(shì)[2]。目前對(duì)于乳腺癌的治療主要包括手術(shù)、放療、化療、內(nèi)分泌治療，由于乳腺癌本身的疾病性質(zhì)和靶向藥物以及內(nèi)分泌藥物的應(yīng)用，其死亡率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于肺癌、胃癌等腫瘤，患者的5 a生存率可達(dá)68.1%～93.2%[3]。三陰性乳腺癌是指雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)、人類表皮生長(zhǎng)因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)均陰性的乳腺癌，此類乳腺癌約占所有類型的10%～15%[4]，三陰性乳腺癌臨床表現(xiàn)為高侵襲性，預(yù)后較差，并不能從內(nèi)分泌治療以及抗HER-2治療中獲益，僅有放、化療等治療手段可選。因此，對(duì)于三陰性乳腺癌患者的生活質(zhì)量則需要更加重視。近年來(lái)有關(guān)乳腺癌患者化療后認(rèn)知功能障礙的研究越來(lái)越被認(rèn)可與關(guān)注，盡管化療可延長(zhǎng)患者的生存期，但是其對(duì)于認(rèn)知功能的影響仍然不容忽視。因此對(duì)于研究三陰性乳腺癌化療相關(guān)認(rèn)知功能障礙，干預(yù)化療導(dǎo)致的認(rèn)知功能衰退過速的策略是腫瘤康復(fù)以及認(rèn)知衰老領(lǐng)域的關(guān)鍵科學(xué)問題。本課題以化療后三陰性乳腺癌患者為研究對(duì)象，觀察不同情緒特質(zhì)患者的認(rèn)知功能，并檢測(cè)其神經(jīng)內(nèi)分泌功能，以期為化療后三陰性乳腺癌患者認(rèn)知衰退的成因提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象本研究178例患者均來(lái)源于河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液腫瘤科門診以及病房就診的女性乳腺癌患者。共發(fā)放艾森克人格問卷485份，其中符合入組標(biāo)準(zhǔn)的共178份。本研究患者以自愿為前提簽訂知情同意書后方可入組，并報(bào)河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 病例收集標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：1)18～65歲化療后女性三陰性乳腺癌患者；2)裸眼或校正視力1.0以上，無(wú)聽覺障礙患者；3)知情并自愿接受治療患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)不能配合課題調(diào)查和檢測(cè)，或中途各種事由擅自退出的患者；2)合并顱腦腫瘤患者；3)有腦血管疾病病史以及肝、腎功能不全患者；4)合并精神心理疾病患者；5)合并影響認(rèn)知功能的相關(guān)疾病患者；6)晚期惡病質(zhì)且生存期較短患者。

1.3 分組方法應(yīng)用龔耀先教授于1983年修改制定的中文版艾森克人格問卷量表(成人版)，評(píng)價(jià)個(gè)人性格特質(zhì)及情緒是否穩(wěn)定，并依據(jù)其N量表得分進(jìn)行分組，N量表得出粗分，對(duì)照常模計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)分T值，T值<38.5分為典型情緒穩(wěn)定型患者(情緒穩(wěn)定組)，T值>61.5分為典型情緒不穩(wěn)定型患者(情緒不穩(wěn)定組)，排除其他患者。

1.4 認(rèn)知功能與情緒特質(zhì)評(píng)估采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)價(jià)量表評(píng)價(jià)整體認(rèn)知情況，包括視空間與執(zhí)行、命名、注意、語(yǔ)言、抽象、延遲回憶、定向等認(rèn)知域得分。

1.5 血清學(xué)指標(biāo)檢測(cè)采集入組患者清晨空腹靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone ，ACTH)、去甲腎上腺素(norepinephrine ，NE)、糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid ，GC)水平。

2 結(jié)果

2.1 納入患者一般資料參與問卷調(diào)查的485例患者中符合入組條件者178例，均為女性，年齡18～38歲5例(2.78%)、39～59歲103例(57.87%)、60～65歲70例(39.33%)，文化程度小學(xué)及以下57例(32.02%)、初中48例(26.97%)、高中或中專53例(29.78%)、大專及以上20例(11.24%)。根據(jù)艾森克人格問卷N量表T值，典型情緒穩(wěn)定型患者82例(16.91%)被納入情緒穩(wěn)定組，典型情緒不穩(wěn)定患者96例(19.79%)被納入情緒不穩(wěn)定組，中間型患者307例(63.30%)被排除。

2.2 2組患者認(rèn)知功能比較情緒不穩(wěn)定組患者認(rèn)知功能評(píng)分為(19.80±2.07)分，明顯低于情緒穩(wěn)定組的(27.17±0.75)分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=18.301，P<0.001)。情緒不穩(wěn)定組視空間與執(zhí)行、注意、語(yǔ)言、延遲回憶、定向等認(rèn)知域得分明顯低于情緒穩(wěn)定組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=3.624，P<0.001；Z=4.196，P<0.001；Z=4.532，P<0.001；Z=4.572，P<0.001；Z=3.453，P=0.001)。情緒不穩(wěn)定組血清ACTH、NE水平分別為(28.06±1.51)、(6.21±0.84)pg/mL，均明顯高于情緒穩(wěn)定組的(26.40±1.68)、(3.15±0.67)pg/mL，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=16.424，P<0.001；t=29.257，P<0.001)。見表1。

表1 2組患者各認(rèn)知域得分比較

2.3 2組患者神經(jīng)內(nèi)分泌功能比較情緒不穩(wěn)定組血清ACTH、NE水平分別為(28.06±1.51)、(6.21±0.84)pg/mL，均明顯高于情緒穩(wěn)定組的(26.40±1.68)、(3.15±0.67)pg/mL，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=16.424，P<0.001；t=29.257，P<0.001)。見表2。

表2 2組患者血清ACTH、NE、GC水平比較pg/mL

3 討論

化療相關(guān)性認(rèn)知功能障礙是指患者在化療過程中或在化療后出現(xiàn)的包括記憶力、視空間能力、學(xué)習(xí)能力、推理執(zhí)行能力、信息加工速度等多方面的認(rèn)知功能衰退[5-6]。這一現(xiàn)象已經(jīng)成為影響化療后乳腺癌患者生活質(zhì)量的重要因素之一，也已經(jīng)成為了腫瘤心理學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)問題。相關(guān)研究[7]表明，乳腺癌患者中化療相關(guān)性認(rèn)知功能障礙廣泛存在，比例高達(dá)17%～50%，且患者均不同程度存在著主觀或客觀認(rèn)知障礙。一項(xiàng)針對(duì)乳腺癌化療相關(guān)性認(rèn)知功能障礙的縱向前瞻性研究[4]結(jié)果發(fā)現(xiàn)，約有20%～61%的乳腺癌患者在接受標(biāo)準(zhǔn)量化療后出現(xiàn)了學(xué)習(xí)記憶等多方面認(rèn)知功能的下降。研究[8]發(fā)現(xiàn)，隨著乳腺癌診療水平的提高，乳腺癌患者的生存期明顯延長(zhǎng)但是其學(xué)習(xí)記憶能力等認(rèn)知功能的改變嚴(yán)重影響著化療后乳腺癌患者的生活質(zhì)量。有研究[9]結(jié)果顯示，乳腺癌患者在經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)方案化療后長(zhǎng)期受到認(rèn)知功能障礙的影響，其時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月以上，且約有45.2%的患者在化療后可出現(xiàn)認(rèn)知功能衰退。我國(guó)學(xué)者研究[10-11]發(fā)現(xiàn)，化療后乳腺癌患者均可出現(xiàn)不同程度的認(rèn)知功能障礙，但是三陰性乳腺癌患者在化療后認(rèn)知功能衰退則更為突出，提示乳腺癌的分子分型不僅與其預(yù)后有關(guān)，還與化療相關(guān)性認(rèn)知功能障礙發(fā)生有一定的關(guān)系，并且提示三陰性乳腺癌患者COMT rs165599基因多態(tài)性或ER、PR的表達(dá)與其化療相關(guān)性認(rèn)知功能障礙發(fā)生具有相關(guān)性。

乳腺癌患者以女性居多，且基本上都存在著諸如煩躁、抑郁、焦慮等負(fù)性情緒。乳腺癌患者確診時(shí)就有可能出現(xiàn)恐懼、悲傷、擔(dān)心及絕望的心理應(yīng)激。此外雖然手術(shù)可延長(zhǎng)患者的生存期，但是乳腺作為女性特有的特征，術(shù)后乳房缺失也造成了女性患者的巨大心靈創(chuàng)傷。另外化療所致的惡心嘔吐、脫發(fā)等也影響著患者的情緒。情緒穩(wěn)定型患者具有高神經(jīng)質(zhì)，面對(duì)疾病則更容易感受恐懼、無(wú)奈、煩躁、交流等不良情緒。心理障礙是目前惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中最為常見的并發(fā)癥。有研究[12]發(fā)現(xiàn)，乳腺癌術(shù)后抑郁的發(fā)生率大約為10%～25%，其中輕度抑郁為19.4%，中重度抑郁為12.7%。我國(guó)學(xué)者對(duì)243例乳腺癌術(shù)后患者6個(gè)月～3 a內(nèi)進(jìn)行了抑郁的評(píng)估，發(fā)現(xiàn)37.9%的乳腺癌患者存在著較為明顯的抑郁狀態(tài)，而這一表現(xiàn)并不是短期的而在治療結(jié)束后數(shù)月甚至數(shù)年仍有可能出現(xiàn)[13]。對(duì)于乳腺癌患者存在的負(fù)性情緒，若沒有及時(shí)干預(yù)，其伴隨著整個(gè)治療過程[14]。乳腺癌化療后患者存在大量負(fù)性情緒，可降低其生活質(zhì)量，關(guān)注乳腺癌化療患者負(fù)性情緒非常有必要。

研究[15]表明，長(zhǎng)期情緒調(diào)節(jié)不良可導(dǎo)致機(jī)體衰老加速，這可能與下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamus pituitary adrenal，HPA)軸異常以及血清GC水平升高密切相關(guān)。海馬對(duì)應(yīng)激反應(yīng)比較敏感同時(shí)又是學(xué)習(xí)記憶的關(guān)鍵部位，參與整個(gè)情緒應(yīng)激過程，并使在應(yīng)激狀態(tài)下亢進(jìn)的HPA軸回復(fù)到正常水平，海馬中GC受體表達(dá)最高，對(duì)應(yīng)激反應(yīng)十分敏感且極受損，所以持久的情緒應(yīng)激可導(dǎo)致海馬功能下降，腦老化加速[16]。本研究中選取不同情緒特質(zhì)的化療后三陰性乳腺癌患者為研究對(duì)象進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，情緒不穩(wěn)定組的認(rèn)知功能明顯下降，情緒不穩(wěn)定組在視空間與執(zhí)行、注意、語(yǔ)言、延遲回憶、定向得分方面較情緒穩(wěn)定組明顯下降。分析原因可能如下：第一個(gè)原因可能是執(zhí)行、視空間、注意等能力與個(gè)人學(xué)習(xí)記憶、理性邏輯思維、復(fù)雜空間能力密切相關(guān)，大腦神經(jīng)細(xì)胞是個(gè)體產(chǎn)生學(xué)習(xí)及思維能力的基礎(chǔ)物質(zhì),海馬又主管學(xué)習(xí)記憶功能[17]，大腦神經(jīng)中樞及海馬受損將嚴(yán)重影響學(xué)習(xí)、思維與記憶能力，情緒不穩(wěn)定患者具有的抑郁、自閉情緒對(duì)神經(jīng)中樞功能損害嚴(yán)重，從而降低其執(zhí)行及注意等能力，導(dǎo)致其反應(yīng)慢、行動(dòng)遲緩，不能勝任依靠心算、空間表象、知覺速度等工作,在解決復(fù)雜問題時(shí)比較吃力。第二個(gè)原因也可能是空間、定向等這些認(rèn)知域是乳腺癌化療相關(guān)性認(rèn)知功能障礙患者特征性的表現(xiàn)，隨著化療的增多可能認(rèn)知損傷更嚴(yán)重。第三個(gè)原因可能是各認(rèn)知域受大腦不同結(jié)構(gòu)掌控所致，視空間和執(zhí)行能力、注意力等屬于皮質(zhì)下的認(rèn)知領(lǐng)域,語(yǔ)言流暢則代表皮質(zhì)性認(rèn)知功能[18]。而對(duì)于結(jié)果中2組抽象、命名得分無(wú)顯著差異，可能是因?yàn)樵摿勘肀旧砀鳁l目的設(shè)計(jì)問題，在這2個(gè)方面測(cè)試項(xiàng)目通俗易懂，為日常生活中常用的自行車、香蕉、手表等物品，而不是看字連線、詞語(yǔ)抽象、邏輯思維等復(fù)雜執(zhí)行活動(dòng)，難度小。本研究的神經(jīng)內(nèi)分泌指標(biāo)中的ACTH、NE、GC是HPA軸功能的重要衡量指標(biāo)。研究結(jié)果顯示，情緒不穩(wěn)定組血清ACTH、NE水平顯著高于情緒穩(wěn)定組，GC水平也存在高于情緒穩(wěn)定組的趨勢(shì)，可能是因?yàn)樨?fù)性情緒刺激促使HPA軸活性增強(qiáng)，促使體內(nèi)產(chǎn)生大量NE，下丘腦排出的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素等神經(jīng)肽增多，反饋到垂體并催生促腎上腺皮質(zhì)激素的膜受體，促進(jìn)機(jī)體分泌大量ACTH作用于腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞致使分泌大量GC等激素[19]。而2組患者GC水平差異不明顯的原因可能是當(dāng)機(jī)體受到外界不良情緒刺激時(shí)，造成HPA軸功能紊亂，ACTH、NE、GC等激素水平升高，GC水平升高后又會(huì)反饋性抑制HPA軸繼續(xù)分泌激素，并且通過海馬對(duì)HPA軸進(jìn)行負(fù)反饋調(diào)節(jié)[20]。與情緒穩(wěn)定組患者相比，情緒不穩(wěn)定組患者的HPA軸更加亢進(jìn)，需要更多GC來(lái)進(jìn)行反饋性調(diào)節(jié)，因此經(jīng)過抵消，2組患者GC水平變化不大，不過也可能是選取樣本數(shù)少所致。

總之，長(zhǎng)期情緒調(diào)節(jié)不良可能是化療后三陰性乳腺癌患者認(rèn)知功能衰退的原因之一，而HPA軸的功能亢進(jìn)可能是其認(rèn)知衰退的可能機(jī)制之一。本研究?jī)H對(duì)負(fù)性情緒與化療后三陰性乳腺癌認(rèn)知功能衰退的關(guān)系做了初步探討，在后期的研究中我們將開展大樣本多中心的流行病學(xué)調(diào)查，以期為負(fù)性情緒與化療相關(guān)性認(rèn)知功能障礙的關(guān)系提供更為有力的科學(xué)依據(jù)。