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      腫瘤壞死因子α的生物學(xué)作用

      2017-06-30 08:15:22金葉秦麗娟
      科技視界 2017年5期
      關(guān)鍵詞:信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物結(jié)構(gòu)域

      金葉 秦麗娟

      腫瘤壞死因子是由巨噬細胞產(chǎn)生的,具有免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)以及修復(fù)細胞等生物學(xué)意義的細胞因子[1]。Carswell等研究發(fā)現(xiàn),接種卡介苗后的小鼠,其血清中含有一種高活性的細胞因子,這種因子可引起腫瘤細胞出血壞死,后來將其命名為腫瘤壞死因子。腫瘤壞死因子一方面具有調(diào)節(jié)機體的免疫功能,使某些腫瘤細胞壞死的作用;另一方面又可介導(dǎo)炎癥過程、組織損傷、休克等病理生理反應(yīng)。LPS是誘導(dǎo)腫瘤壞死因子產(chǎn)生的較強刺激劑,此外,T細胞和NK細胞在某些刺激因子的作用下也可分泌腫瘤壞死因子。腫瘤壞死因子包括TNF-α和TNF-β兩種。其中,TNF-β由活化的淋巴細胞產(chǎn)生,又稱淋巴毒素;TNF-α由活化的單核巨噬細胞產(chǎn)生,又稱惡液素,二者有相似的活性。

      1 TNF-α的分類和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)

      TNF-α分為17kDa的可溶性TNF-α(sTNF-α)和26kDa膜結(jié)合的TNF-α(tmTNF-α)[2-3]。tmTNF-α的一級結(jié)構(gòu)有233個氨基酸殘基,在金屬蛋白酶TACE的作用下,tmTNF-α的胞外段1-157位可被水解,脫落為sTNF-α[4]。

      2 TNF-α表達

      巨噬細胞和T細胞是TNF-α的主要生產(chǎn)者,其它細胞也可產(chǎn)生TNF-α,例如B細胞、NK細胞、嗜中性粒細胞、肥大細胞、內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞、心肌細胞、成纖維細胞、破骨細胞、成骨細胞、星形膠質(zhì)細胞、樹突狀細胞、小膠質(zhì)細胞、角質(zhì)形成細胞、脂肪細胞、腎上腺皮質(zhì)細胞和腎小球系膜細胞等[5-7]。

      3 TNF-α受體

      TNF-α的生物學(xué)作用通過兩種不同的細胞表面受體傳遞信號,這兩種受體分別命名為TNFR1和TNFR2,分子量分別為55kD和75kD,各含有455和461個氨基酸。人類TNFR1和TNFR2的細胞外結(jié)構(gòu)域有28%的同源性,但兩者胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的一級氨基酸序列不同。TNFR1是大多數(shù)細胞TNF-α作用的關(guān)鍵受體,而TNFR2僅在淋巴系統(tǒng)的細胞中起主要作用以及通過增強或協(xié)同TNFR1起輔助作用[8-10]。

      4 TNF-α的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

      4.1 通過TNFR1介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

      4.1.1 配體誘導(dǎo)的TNFR1復(fù)合物形成

      復(fù)合物的激活通過兩種基本方式來完成,一方面可以通過刺激細胞存活和促炎癥基因的表達而實現(xiàn),另一方面則通過凋亡和細胞死亡而實現(xiàn)。

      4.1.2 信號復(fù)合物I-TRADD-RIP1-TRAF2的形成

      當(dāng)TNF-α結(jié)合受體并將SODD從DD中解離時,這些結(jié)構(gòu)域通過與TNFR1型相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白的C末端DD相互作用而形成。

      4.2 通過TNFR2介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

      由TNFR2刺激引發(fā)的信號通路比TNFR1的研究少。研究提示,TNFR1的激活可以導(dǎo)致炎癥或凋亡反應(yīng),而TNFR2則支持細胞的激活、遷移和增殖[5]。

      5 TNF-α和炎癥相關(guān)的癌發(fā)生

      越來越多的研究表明,失調(diào)的炎癥反應(yīng)在許多慢性疾病包括癌癥中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[11]。據(jù)目前的統(tǒng)計資料顯示,約25%的癌癥與慢性炎癥相關(guān)[12]。通常情況下,局部施加高劑量的TNF-α具有強大的腫瘤壞死作用,而低劑量TNF-α則是參與腫瘤發(fā)生的內(nèi)源性啟動子,包括細胞轉(zhuǎn)化、增殖、生長、侵入、血管生成和轉(zhuǎn)移[13-16]。

      6 TNF-α對癌癥的作用

      6.1 抗癌作用

      TNF-α是迄今為止抗癌活性最強的細胞因子,TNF-α的抗腫瘤機制是多方面的,目前發(fā)現(xiàn)的主要有誘導(dǎo)凋亡、影響腫瘤血管系統(tǒng)和增強宿主免疫力三個方面。

      6.2 促癌作用

      TNF-α在某些方面又發(fā)揮著促進腫瘤生長的作用。如在卵巢癌細胞中,TNF-α上調(diào)炎性細胞因子及趨化因子網(wǎng)絡(luò),作用于卵巢癌微環(huán)境,影響腫瘤血管發(fā)展、癌細胞遷移等,從而促進腫瘤的發(fā)展及惡化。

      7 總結(jié)

      TNF-α的生理學(xué)和病理生理學(xué)作用非常復(fù)雜。作為最重要的促炎細胞因子,TNF-α參與血管舒張和水腫形成、促進炎癥部位的氧化應(yīng)激,間接誘發(fā)發(fā)熱。而TNF-α抗體在治療一些自身免疫性疾病中發(fā)揮了非常重要的作用。在我們的后續(xù)研究中,需要進一步了解TNF-α調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和腫瘤發(fā)生的機制及其抗腫瘤功能。

      【參考文獻】

      [1]Chen J W,Chen Y H,Lin S J.Long-term exposure to oxidized low-density lipoprotein enhances tumor necrosis factor-alphastimulated endothelial adhesiveness of monocytes by activating superoxide generation and redox-sensitive pathways[J].Free radical biology medicine, 2006,40(5):817-826.

      [2]Kriegler M,Perez C,DeFay K, Albert I, Lu SD.A novel form of TNF/cachectin is a cell surface cytotoxic transmembraneprotein: rami cations for the complex physiology of TNF[J].Cell, 1988,53(1):45-53.

      [3]Luettig B, Decker T, Lohmann-Matthes ML. Evidence for the existence of two forms of membrane tumor necrosis factor: an integral protein and a molecule attached to its receptor[J].J Immunol,1989,143(12):40344038.

      [4]Itai T,Tanaka M,Nagata S. Processing of tumor necrosis factor by the membrane-bound TNF-alpha-converting enzyme, but not its truncated soluble form [J].Eur J Biochern,2001,268(7), 2074-2082.

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      [9]Grell M,Douni E,Wajant H,Lohden M,Clauss M,Maxeiner B,Georgopoulos S, et al.The transmembrane form of tumor necrosis factor is the prime activating ligand of the 80 kDa tumor necrosis factor receptor[J].Cell,1995,83(5):793-802.

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      [責(zé)任編輯:朱麗娜]

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