萬古霉素治療革蘭陽性球菌血流感染患者的血藥濃度監(jiān)測

王翠紅,葉 蕊,吳小街,高懿卓,趙 立

萬古霉素治療革蘭陽性球菌血流感染患者的血藥濃度監(jiān)測

王翠紅,葉 蕊,吳小街,高懿卓,趙 立*

目的 了解本院革蘭陽性球菌血流感染患者萬古霉素的臨床應(yīng)用及血清谷濃度的監(jiān)測。方法 采用熒光偏振免疫偏振法測定萬古霉素血清谷濃度，并結(jié)合住院患者的臨床資料(基礎(chǔ)疾病、病原學(xué)結(jié)果、萬古霉素血清谷濃度、療效、腎功能情況等)，對血流感染革蘭陽性球菌并應(yīng)用萬古霉素的25例患者進行回顧性分析。結(jié)果 血流感染耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)11例(44.0%)，屎腸球菌14例(56.0%)；臨床治愈率32.0%。25例患者共進行萬古霉素血清谷濃度測定38例次，血清谷濃度范圍2.99～39.1 μg/mL，均值(14.96±7.83)μg/mL，其中達(dá)到靶濃度15～20 μg/mL者8例(21.0%)。臨床治愈組與臨床無效組萬古霉素血清谷濃度分別為(14.69±7.20)、(15.13±8.53)μg/mL(P=0.85)。腎毒性發(fā)生6例(24.0%)，APACHE Ⅱ評分均值17分，均為臨床無效組。11例MRSA血流感染中，1例萬古霉素最低抑菌濃度(MIC)值為2 mg/L,其余萬古霉素MIC值均為1 mg/L;臨床治愈組萬古霉素曲線下面積(AUC)與MIC濃度比值(AUC/MIC)為209±114。結(jié)論 按照指南的標(biāo)準(zhǔn),25例血流感染患者萬古霉素血清谷濃度達(dá)標(biāo)率低，需加強對這一類患者血清谷濃度的監(jiān)測力度，并隨時調(diào)整用藥，給出個體化的用藥方案。

萬古霉素；血清谷濃度；腎毒性

0 引言

萬古霉素(Vancomycin)是一種三環(huán)糖肽類抗菌藥物，它通過破壞細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖的合成發(fā)揮作用，對耐藥的G+球菌有強大的殺菌功效，萬古霉素的血藥濃度決定其臨床療效。2011年美國感染病學(xué)會(IDSA)制定的《治療成人及兒童金黃色葡萄球菌感染的臨床實踐指南》[1]建議，為保證達(dá)到治療目標(biāo)和臨床療效，萬古霉素血清谷濃度應(yīng)控制在10～20 μg/mL，對復(fù)雜性感染，包括由耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)感染引起的菌血癥、心內(nèi)膜炎、骨髓炎、腦膜炎、醫(yī)院獲得性肺炎等，萬古霉素血清谷濃度應(yīng)達(dá)到15～20 μg/mL靶濃度。萬古霉素主要經(jīng)腎臟代謝，血藥濃度升高，伴隨著腎毒性的發(fā)生率增加，而且萬古霉素這一靶濃度的制定主要依據(jù)歐美人群的循證醫(yī)學(xué)資料，其是否適用于中國人乃至亞裔人種尚需進一步的驗證。為此,本研究回顧性分析了我院成人住院革蘭陽性球菌血流感染患者萬古霉素的臨床數(shù)據(jù)，以了解血流感染患者萬古霉素的臨床應(yīng)用以及血清谷濃度的監(jiān)測情況，現(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析我院2012年1月至2016年12月血流感染革蘭陽性球菌并應(yīng)用萬古霉素的成人住院患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲，性別不限；②至少一份血標(biāo)本分離出MRSA或屎腸球菌，并具有如發(fā)熱、畏寒、低血壓等全身感染的臨床表現(xiàn)[2]；③靜脈使用商品名為穩(wěn)可信的萬古霉素，且至少有一次萬古霉素血清谷濃度測定；④萬古霉素初次使用后于第5劑相同劑量用藥前30 min內(nèi)抽取的血標(biāo)本進行血藥濃度檢測。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<18歲；②合并應(yīng)用替考拉寧或利奈唑胺的患者；③血藥濃度標(biāo)本采集時間早于第5劑相同劑量萬古霉素使用前30 min；④無血藥谷濃度測定結(jié)果的患者；⑤缺乏感染的臨床和實驗室評價指標(biāo)，不能進行療效評價者。研究信息采集：①人口學(xué)資料：年齡、性別、體重；②疾病診斷；③用藥方案；④微生物檢查結(jié)果；⑤用藥療程；⑥生命體征：應(yīng)用萬古霉素前及停藥后±1 d的最高體溫；⑦輔助檢查：應(yīng)用萬古霉素前及停藥后血常規(guī)、肌酐、肌酐清除率(Clearance of creatinine，CLcr)，血氣分析，血鉀鈉氯；⑧急性生理與慢性健康評分(Acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ scoring system，APACHE Ⅱ)。

1.2 藥品與儀器 注射用鹽酸萬古霉素(商品名：穩(wěn)可信)，規(guī)格：每瓶500 mg，禮來蘇州制藥有限公司生產(chǎn)。儀器為TDX-FLX 熒光偏振免疫分析儀及相應(yīng)試劑，均為美國雅培公司產(chǎn)品，每次檢測均隨行質(zhì)量控制標(biāo)本。

1.3 血清藥物濃度檢測 所有患者均用熒光偏振免疫法(FPLA)測定萬古霉素谷濃度。萬古霉素給藥至少4個維持劑量后監(jiān)測血清濃度，在下一次給藥前30 min采集血清濃度血樣[3]。

1.4 觀察指標(biāo)與療效評價 監(jiān)測萬古霉素用藥過程中出現(xiàn)的至少連續(xù)2～3次肌酐升高超過基線50%或肌酐升高>0.5 mg/dL[3]視為腎毒性。

根據(jù)2015版《抗菌藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》制定臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)。①臨床治愈：患者在治療結(jié)束后訪視時，所有入選時的癥狀、體征均已消失或完全恢復(fù)正常，且影像學(xué)和實驗室檢查等非微生物學(xué)指標(biāo)均已恢復(fù)正常。在某些適應(yīng)證中，治療結(jié)束后訪視時，可能仍會觀察到一些臨床癥狀或體征，或仍存在一些非微生物學(xué)指標(biāo)的異常。如果上述情況是生理狀態(tài)下存在的，或其僅提示感染后狀態(tài)或基礎(chǔ)疾病，而不是提示活動的感染，則也可認(rèn)為是臨床治愈。②臨床無效：患者在治療結(jié)束時，所有入選時的癥狀、體征持續(xù)或不完全消失或惡化；或者出現(xiàn)了這一疾病的新的癥狀或體征和/或使用了其他的針對這一疾病的抗菌治療措施。細(xì)菌清除情況分為：清除，假定清除，未清除，假定未清除和替換。

1.5 數(shù)據(jù)處理 依據(jù)Cockcroft-Gault 公式計算肌酐清除率。根據(jù)AUC=24 h萬古霉素用量(mg)/[(CLcr×0.79+15.4)×0.06]計算萬古霉素24AUC[4]。根據(jù)血清藥物濃度前后2 d內(nèi)的血肌酐值，按AUC公式，結(jié)合萬古霉素的MIC值，計算AUC/MIC。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 納入符合入選標(biāo)準(zhǔn)的25例患者，男20例(占80%)，年齡21～90歲，平均(62.0±18.5)歲，共收集體重數(shù)據(jù)20例，體重40～85 kg,平均 (66.1±12.5) kg，療程3～22 d，平均 (9.8±5.7) d。病原菌：耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)11例(44.0%)，屎腸球菌14例(56.0%)?；A(chǔ)疾病：重癥肺炎7例(28.0%)，惡性腫瘤4例(16.0%)，急性重癥胰腺炎3例(12.0%)，復(fù)合外傷4例(16.0%)，梗阻性黃疸2例(8.0%)，慢性阻塞性肺疾病1例(4.0%)，消化道穿孔1例(4.0%)，骨筋膜室綜合征1例(4.0%)，泌尿系結(jié)石1例(4.0%)，急性妊娠脂肪肝1例(4.0%)。

2.2 萬古霉素劑量 所有萬古霉素均采用間歇維持劑量靜脈滴注的給藥方式，未給予首劑負(fù)荷劑量。單次萬古霉素用藥劑量0.25～1.0 g，qd、q12h、q8h靜脈滴注。

2.3 萬古霉素療效評價及細(xì)菌清除 療效：臨床治愈8例(32.0%)，臨床無效17例(68.0%)。細(xì)菌感染：MRSA 11例，其中臨床治愈組有1例萬古霉素MIC值為2 mg/L,其余萬古霉素MIC值均為1 mg/L;屎腸球菌14例。細(xì)菌清除：清除10(40.0%)例，假定清除2例(8.0%)，未清除3例(12.0%)，假定未清除4例(16.0%)，細(xì)菌替換6例(24.0%)。

2.4 萬古霉素血清谷濃度監(jiān)測結(jié)果 共進行萬古霉素血清谷濃度測定38例次，血清谷濃度范圍2.99～39.1 μg/mL，平均(14.96±7.83)μg/mL，其中達(dá)到靶濃度15～20 μg/mL者8例(21.0%)，>20 μg/mL者8例(21.0%)。萬古霉素血清谷濃度具體分布見表1。

表1 萬古霉素血清谷濃度的分布(例，%)

注：*與臨床無效組比較，P=0.85

2.5 安全性評價 用藥過程中因數(shù)據(jù)不全無法判定有無腎毒性者1例(4.0%)，出現(xiàn)腎毒性6例(24.0%)，均為臨床無效組，年齡(64.5±18.9)歲，療程(9.0±3.9)d，APACHE Ⅱ評分均值為17分，萬古霉素血清谷濃度(15.87±11.14)μg/mL，首次血清谷濃度(16.26±13.37)μg/mL。

2.6 疾病嚴(yán)重程度評分 臨床治愈組APACHE Ⅱ評分(15.3±7.4)分，臨床無效組為(15.8±6.9)分，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.85)。

2.7 MRSA菌血流感染患者萬古霉素血清谷濃度與AUC/MIC的關(guān)系 見表2。

表2 MRSA菌血流感染患者萬古霉素血清谷濃度與AUC/MIC的關(guān)系

3 討論

萬古霉素為時間依賴型殺菌性抗菌藥物，對MRSA、腸球菌等有強大的抗菌活性，殺菌效應(yīng)與血藥濃度高于MIC的持續(xù)時間及后效應(yīng)(PAE)有關(guān)，因此，IDSA制訂了《治療成人及兒童金黃色葡萄球菌感染的臨床實踐指南》[1]。對MRSA引起的復(fù)雜性感染，如菌血癥、心內(nèi)膜炎、骨髓炎、腦膜炎、醫(yī)院獲得性肺炎等，為了使感染灶內(nèi)藥物濃度達(dá)到有效殺菌濃度，建議將萬古霉素血清谷濃度維持在15～20 μg/mL靶濃度。本研究共納入25例患者，臨床治愈組與臨床無效組APACHE Ⅱ評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，兩組疾病嚴(yán)重程度相當(dāng),排除了因疾病嚴(yán)重程度不同對預(yù)后及萬古霉素血清谷濃度的影響[5-6]。本研究所有38例次萬古霉素血清谷濃度監(jiān)測中，達(dá)靶濃度者僅8例(21.0%)，按照指南規(guī)定，25例患者總的靶濃度臨床達(dá)標(biāo)率低，以致68.0%臨床無效，臨床治愈率低。另外，雖然臨床治愈組的靶濃度達(dá)標(biāo)率高于臨床無效組，但臨床治愈組與臨床無效組萬古霉素血清谷濃度差異無統(tǒng)計學(xué)意義。由于本研究樣本及數(shù)據(jù)量少，不能準(zhǔn)確反映人群的情況，但臨床治愈組在萬古霉素血清谷濃度<10 μg/mL的情況下，仍有3例患者獲得了很好的療效，說明萬古霉素在中國人群中可能存在個體差異的情況。對于某些患者，萬古霉素血清谷濃度可能無須達(dá)到指南要求的靶濃度也能獲得良好的療效。

萬古霉素對金黃色葡萄球菌的治療成功率與其MIC值顯著相關(guān)[7-9]，指南要求對于萬古霉素MIC<1 mg/L的患者應(yīng)達(dá)到AUC/MIC>400的目標(biāo)[3]。本研究中僅臨床治愈組有1例萬古霉素的MIC為2 mg/mL，其余菌株的萬古霉素MIC均為1 mg/mL，而所有患者的AUC/MIC均值為(247±120)，臨床治愈組AUC/MIC均值為(209±114 )。雖然目前還沒有權(quán)威的機構(gòu)對MRSA血流感染設(shè)定目標(biāo)的AUC/MIC值，但由本研究可見，MRSA血流感染患者的AUC/MIC值遠(yuǎn)低于金黃色葡萄球菌的目標(biāo)值400。

萬古霉素約80%～90%以原型經(jīng)腎小球濾過排泄[10-12]，國內(nèi)外大量研究已證實，萬古霉素血清濃度與腎功能明確相關(guān)，高濃度的萬古霉素可導(dǎo)致腎毒性的發(fā)生[13-19]，萬古霉素血清濃度越高，發(fā)生腎毒性的相對危險度越大[17-18]。本研究中臨床治愈組靶濃度達(dá)標(biāo)率高于臨床無效組，但只有臨床治療無效組出現(xiàn)腎毒性，說明在靶濃度范圍內(nèi)的萬古霉素治療是相對安全的。早在2011年，Moore等[6]的研究提出，APACHEⅡ評分≥14分時，急性腎功能不全的發(fā)生是普遍的(發(fā)生率40%)，Hanrahan等[19]提出，APACHE Ⅱ評分是陽性預(yù)測急性腎功能損傷的一個重要指標(biāo)，本研究中發(fā)生腎毒性患者的APACHEⅡ評分均值為17分，說明腎毒性的發(fā)生與患者本身疾病嚴(yán)重程度有關(guān)，但本研究中腎毒性均發(fā)生在臨床無效組，可能是因為患者病情未得到有效控制，血流動力學(xué)不穩(wěn)定，血供優(yōu)先向腦、心臟、肺臟等重要臟器分布，腎臟血流減少，進而出現(xiàn)腎功能損傷。

總之，接受萬古霉素延長療程治療的患者都應(yīng)至少有第4次給藥前的一次穩(wěn)態(tài)下血清谷濃度測定，治療達(dá)標(biāo)后，血流動力學(xué)穩(wěn)定的患者建議每周監(jiān)測1次血清谷濃度值，血流動力學(xué)不穩(wěn)定的患者進行較高頻率的監(jiān)測(有些情況甚至需要每天1次)[3]，對血清谷濃度不在有效治療窗范圍內(nèi)的病例，及時分析原因，調(diào)整給藥劑量，使血清濃度維持在一個安全、有效的范圍內(nèi)是提高臨床治愈率、減少腎毒性的關(guān)鍵。

本研究是回顧性分析，所入選的研究病例樣本量小、數(shù)據(jù)量少，不能準(zhǔn)確反映人群情況，我們期待進一步前瞻性、大樣本的研究來評估萬古霉素在治療革蘭陽性球菌血流感染時的療效及安全性，評估萬古霉素在治療時是否存在個體差異。

[1] Liu C,Bayer A,Cosgrove SE,et al.Clinical practice guidelines by the infectious diseases society of america for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in adults and children[J].Clin Infect Dis,2011,52(3):18-55.

[2] 黃仲義，肖永紅，張菁，等.萬古霉素臨床應(yīng)用中國專家共識(2011版)[J].中國新藥與臨床雜志,2011，(8):561-573.

[3] Rybak MJ,Lomaestro BM,Rotschafer JC,et al.Vancomycin therapeutic guidelines:a summary of consensus recommendations from the infectious diseases Society of America,the American Society of Health-System Pharmacists,and the Society of Infectious Diseases Pharmacists[J].Clin Infect Dis,2009,49(3):325-327.

[4] Holmes NE TJD,Munckhof WJ.Vancomycin AUC/MIC ratio and 30-day mortality in patients with Staphylococcus aureus bacteremia[J].2013,57(4):1654-1663.

[5] Brown J,Brown K,Forrest A.Vancomycin AUC24/MIC ratio in patients with complicated bacteremia and infective endocarditis due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus and its association with attributable mortality during hospitalization[J].Antimicrob Agents Chemother,2012,56(2):634-638.

[6] Moore CL,Lu M,Cheema F,et al.Prediction of failure in vancomycin-treated methicillin-resistant Staphylococcus aureus bloodstream infection:a clinically useful risk stratification too[J].Antimicrob Agents Chemother,2011,55(10):4581-4588.

[7] Lodise TP,Graves J,Evans A,et al.Relationship between vancomycin MIC and failure among patients with methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia treated with vancomycin[J].Antimicrob Agents Chemother,2008,52(9):3315-3320.

[8] Mavros MN,Tansarli GS,Vardakas KZ,et al.Impact of vancomycin minimum inhibitory concentration on clinical outcomes of patients with vancomycin-susceptible Staphylococcus aureus infections:a meta-analysis and meta-regression[J].Int J Antimicrob Agents,2012,40(6):496-509.

[9] Wi YM,Kim JM,Joo EJ,et al.High vancomycin minimum inhibitory concentration is a predictor of mortality in meticillin-resistant Staphylococcus aureus bacteraemia[J].Int J Antimicrob Agents,2012,40(2):108-113.

[10]Rubinstein E,Keynan Y.Vancomycin revisited - 60 years later[J].Front Public Health,2014,2:217.

[11]Schilling A,Neuner E,Rehm SJ.Vancomycin:a 50-something-year-old antibiotic we still don′t understand[J].Cleve Clin J Med,2011，78(7):465-471.

[12]周佳,朱月鈕,張明軍,等.基于兒科萬古霉素血藥濃度監(jiān)測模擬臨床給藥方案優(yōu)化的研究[J].中國小兒急救醫(yī)學(xué),2015,22(6):383-390.

[13]Dong MH,Wang JW,Wu Y,et al.Evaluation of body weight-based vancomycin therapy and the incidence of nephrotoxicity:a retrospective study in the northwest of China[J].Int J Infect Dis,2015,37:125-128.

[14]Liu Y,Yin Y,Liu XZ,et al.Retrospective analysis of vancomycin nephrotoxicity in elderly Chinese patients[J].Pharmacology,2015，95(5-6):279-284.

[15]Han HK,An H,Shin KH,et al.Trough concentration over 12.1 mg/L is a major risk factor of vancomycin-related nephrotoxicity in patients with therapeutic drug monitoring[J].Ther Drug Monit,2014,36(5):606-611.

[16]Contreiras C,Legal M,Lau TT,et al.Identification of risk factors for nephrotoxicity in patients receiving extended-duration,high-trough vancomycin therapy[J].Can J Hosp Pharm,2014,67(2):126-132.

[17]Hanrahan TP,Harlow G,Hutchinson J,et al.Vancomycin-associated nephrotoxicity in the critically ill:a retrospective multivariate regression analysis[J].Crit Care Med,2014，42(12):2527-2536.

[18]莫澤珣,陳蕊,肖飛,等.連續(xù)腎臟替代療法對老年重癥患者萬古霉素血藥濃度的影響[J].實用醫(yī)學(xué)雜志,2015,31(23):3857-3860.

[19]Hanrahan TP,Kotapati C,Roberts MJ,et al.Factors associated with vancomycin nephrotoxicity in the critically ill[J].Anaesth Intensive Care,2015,43(5):594-599.

Analysis of serum concentration monitoring and clinical use of vancomycin in patients with Gram positive coccus bloodstream infection

WANG Cui-hong,YE Rui,WU Xiao-jie,GAO Yi-zhuo,ZHAO Li*

(Department of Respiratory,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

Objective To investigate the clinical application and serum trough concentration monitoring of vancomycin in patients with Gram positive coccus bloodstream infection in our hospital.Methods The clinical information,including primary diseases,bacteriological culture,serum trough concentration of vancomycin,clinical efficacy and renal function in 25 patients with Gram positive coccus bloodstream infection treated by vancomycin were analyzed retrospectively.Results The 25 patients were found with Gram positive coccus bloodstream infection,including methicillin-resistantStaphylococcusaureusin 11 patients (44.0%) andEnterococcusfaeciumin 14 patients (56.0%).All patients were treated by vancomycin and 8 patients were cured(32%).Serum trough concentration of vancomycin was tested 38 times by fluorescence polarization immunoassay.The median of serum trough concentration was 14.96±7.83 (ranging 2.99～39.1)μg/mL.The guideline-recommended target trough concentration of 15～20 μg/mL was reached only in 8 patients (21.0%).The serum trough concentration of vancomycin was of no difference between the clinical cure group [(14.69±7.20)μg/mL] and clinical failure group [(15.13±8.53)μg/mL],P=0.85.Six patients in clinical failure group (24.0%)experienced nephrotoxicity and their average value of APACHE Ⅱ was 17.In 11 patients with MRSA infection,minimum bacteriostasis concentration (MIC) of vancomycin was 2 mg/L in only one patient and 1 mg/L in others.Area under curve(AUC)/ MIC in clinical cure group was 209±114.Conclusion The rate of serum trough concentration achieving guideline-recommended target of 15～20 μg/mL is low.It is important to pay more attention to the monitoring of the serum trough concentration in patients with bloodstream infection and achieve an ideal individualized administration according to the results.

Vancomycin;Serum trough concentration;Nephrotoxicity

2016-09-04

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院呼吸科， 沈陽 110004

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201706009