一例血行播散性結(jié)核病患者的臨床診治過程分析

趙雪瑤 韓利軍 秦桂香 孫力

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·臨床病例討論·

一例血行播散性結(jié)核病患者的臨床診治過程分析

趙雪瑤 韓利軍 秦桂香 孫力

筆者收集整理了1例血行播散性結(jié)核病(DTB)患者的臨床資料，通過對(duì)該患者臨床診治過程的分析討論，希望增強(qiáng)臨床醫(yī)生對(duì)于DTB 的重視與認(rèn)識(shí)，提高診斷與治療能力。該患者以發(fā)熱、咳嗽3個(gè)月，活動(dòng)后氣促、頭痛、雙耳聽力下降、雙下肢水腫5 d、雙肺彌漫粟粒狀結(jié)節(jié)影待查(血行播散性肺結(jié)核可能性大)入住長春市傳染病醫(yī)院結(jié)核性腦膜炎診斷與治療中心，入院后綜合患者實(shí)驗(yàn)室檢查，行腰椎穿刺術(shù)、頭顱MR增強(qiáng)掃描，發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)病灶，考慮診斷血行播散性肺結(jié)核、結(jié)核性腦膜炎(腦內(nèi)結(jié)核球型)、肝功能異常，白細(xì)胞(WBC)減少癥，血小板(PLT)減少癥，胰腺腫大原因待查，根據(jù)肝功能情況及血液系統(tǒng)改變情況，給予抗結(jié)核、抗感染、保肝及支持對(duì)癥治療，患者病情無好轉(zhuǎn)。自行出院后于多家醫(yī)院就診治療(停用全部抗結(jié)核藥物，僅給予激素治療)，肺部病變、血液系統(tǒng)改變較前好轉(zhuǎn)，但顱內(nèi)病灶較前加重，經(jīng)顱內(nèi)病變組織活檢術(shù)后病理證實(shí)為結(jié)核病。綜合患者前期實(shí)驗(yàn)室檢查，考慮肝臟、胰腺、脾臟改變不除外播散性結(jié)核病可能，最終診斷為血行播散性結(jié)核病，給予積極抗結(jié)核、激素及支持對(duì)癥治療，但患者病情重，癥狀未見好轉(zhuǎn)，經(jīng)檢查證實(shí)患者并發(fā)免疫功能低下疾病，經(jīng)多次調(diào)整治療方案無效后，最終死亡。

結(jié)核, 肺； 血行播散性結(jié)核?。?轉(zhuǎn)診和會(huì)診； 結(jié)果與過程評(píng)價(jià)(衛(wèi)生保健)

患者，男，46歲，體力勞動(dòng)者。因“間斷發(fā)熱、咳嗽3個(gè)月，活動(dòng)后氣促、頭痛、雙耳聽力下降、雙下肢水腫5 d”，于2012年12月16日就診于長春市傳染病醫(yī)院?；颊?個(gè)月前無明顯誘因出現(xiàn)間斷發(fā)熱，體溫最高41.0 ℃，無明顯規(guī)律性，偶有咳嗽，咯少量白痰，入住長春市某綜合性醫(yī)院；行肺部CT掃描等檢查，未給予明確診斷，考慮肺部感染，給予抗感染治療2周(治療藥物不詳)，患者發(fā)熱癥狀略有改善后出院。此后間斷發(fā)熱，體溫波動(dòng)在38.0 ℃～39.0 ℃之間，自行口服中藥對(duì)癥治療，癥狀時(shí)輕時(shí)重。于入院前5 d開始出現(xiàn)活動(dòng)后氣促，伴有雙耳聽力下降及雙下肢水腫，再次就診于長春市某綜合性醫(yī)院；行胸部CT掃描，可見雙肺彌漫粟粒狀結(jié)節(jié)影，疑診肺結(jié)核。為進(jìn)一步明確診斷就診于我院。患者神志清楚，精神萎靡，飲食、睡眠差，二便正常。既往體健，無結(jié)核病病史及活動(dòng)性結(jié)核病患者密切接觸史。

入院當(dāng)日(2012-12-16)患者體溫37.0 ℃，脈搏120次/min，呼吸頻率20次/min，血壓120/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；頸項(xiàng)強(qiáng)直陰性，克氏征可疑陽性，余神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征未引出；雙肺聽診呼吸音粗糙，未聞及干濕性啰音；心率120次/min，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及異常心音及病理性雜音；腹軟，肝脾肋下未觸及；雙下肢中度水腫。

實(shí)驗(yàn)室檢查：(1)血生化21項(xiàng)檢查發(fā)現(xiàn)患者的異常指標(biāo)如下，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)47 U/L、直接膽紅素(DBIL)17.8 μmol/L、間接膽紅素(IBIL)47.2 μmol/L、總膽紅素(TBIL)65 μmol/L，白蛋白33.9 g/L；(2)血常規(guī)檢查結(jié)果如下，白細(xì)胞(WBC) 3.7×109/L，中性粒細(xì)胞0.927，血小板(PLT)44×109/L。

影像學(xué)檢查：(1)肺部CT掃描，可見雙肺上、中、下葉均彌漫分布粟粒狀結(jié)節(jié)影，部分融合；右肺上葉可見結(jié)節(jié)狀密度增高影(圖1，2)。(2)腹部CT掃描，可見肝臟密度減低，肝右葉見小類圓形低密度影；脾臟增大，膽囊周圍可見條狀液體樣密度影；胰腺體積增大，胰管未見明顯擴(kuò)張；右腎見類圓形低密度影，右腎盂擴(kuò)張。

綜合以上檢查，初步診斷為肺部陰影(考慮血行播散性肺結(jié)核可能性大)，肺部感染，肝功能異常，WBC減少癥，PLT減少癥，胰腺腫大原因待查。給予頭孢吡肟(2.0 g/次，2次/d，靜脈滴注)抗感染治療；并予以復(fù)方二氯醋酸二異丙胺注射液(80 mg/次，1次/d，靜脈滴注)保肝治療。

入院第2日患者行腰椎穿刺術(shù)檢查，顱內(nèi)壓檢測：190 mm H2O(1 kPa=101.2 mm H2O)；腦脊液常規(guī)及生化檢查：蛋白1.0 g/L，氯130 mmol/L，葡萄糖(GLU)4.2 mmol/L，WBC 8.0×106/L。血常規(guī)檢查：WBC 3.84×109/L、中性粒細(xì)胞0.903、PLT 48×109/L。

蛋白芯片(DNA微陣列芯片法)檢測血清結(jié)核抗體：38 kDa 抗體(相對(duì)分子質(zhì)量38 000抗體)陽性、脂阿拉伯甘露聚糖(lipoarabinomanan，LAM)抗體陽性；痰涂片抗酸桿菌陰性；痰脫落細(xì)胞中未檢出癌細(xì)胞；血結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)(T-SPOT.TB)陰性。根據(jù)以上結(jié)果臨床診斷為血行播散性肺結(jié)核、結(jié)核性腦膜炎、肝功能異常、WBC減少癥、PLT減少癥，以及胰腺、肝臟、脾臟腫大原因待查。給予診斷性抗結(jié)核藥物治療，治療方案為H-E-Lfx，其中異煙肼(H)0.3 g+乙胺丁醇(E)0.75 g+左氧氟沙星(Lfx)0.6 g,1次/d，靜脈滴注(因患者肝功能異常及WBC降低，不能夠給予利福平及吡嗪酰胺治療，暫采用左氧氟沙星替代)；糖皮質(zhì)激素治療：地塞米松10 mg/次，1次/d，靜脈滴注；抗感染治療：頭孢吡肟 2.0 g/次，2次/d,靜脈滴注；并予以保肝、退黃治療：水飛薊賓膠囊(70 mg/次，3次/d，口服)+熊去氧膽酸膠囊(250 mg/次，1次/d，口服)+復(fù)方二氯醋酸二異丙胺注射液(80 mg/次，1次/d，靜脈滴注)。

第3日再次復(fù)查生化21項(xiàng)，患者異常指標(biāo)如下：ALT 44 U/L、DBIL 32.7 μmol/L、TBIL 43.1 μmol/L。于19日行頭顱MRI檢查：腦干、雙側(cè)小腦半球及腦實(shí)質(zhì)內(nèi)可見多發(fā)結(jié)節(jié)狀及環(huán)狀長T1長T2信號(hào)改變、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(fluid attenuated inversion recovery, FLAIR)序列圖像呈異常高信號(hào)影，增強(qiáng)后呈環(huán)形強(qiáng)化(圖3，4)。肝、膽、脾彩色超聲掃描：可見肝右葉最大斜徑183 mm，肝區(qū)回聲增強(qiáng)、粗密；脾臟厚49 mm，脾區(qū)回聲正常，考慮肝脾腫大。補(bǔ)充臨床診斷：結(jié)核性腦膜炎(腦內(nèi)結(jié)核球型)[1]，繼續(xù)以上方案治療。

為尋求血液系統(tǒng)改變的原因，患者于入院第4日行骨髓穿刺術(shù)檢查，結(jié)果為粒細(xì)胞顆粒增多，考慮感染；產(chǎn)板型巨核細(xì)胞少，請結(jié)合臨床診斷；骨髓病理提示造血面積80%(正常值31%～49%)，脂肪面積10%(正常值20%～36%)，骨小梁10%(正常值21%～31%)，巨核細(xì)胞8個(gè)/mm2(正常值7～15個(gè)/mm2)，骨髓有核細(xì)胞增生明顯活躍，核細(xì)胞分布正常，原始細(xì)胞易見。診斷意見：鏡下可見小巨核細(xì)胞，原始細(xì)胞易見，請結(jié)合臨床。血液科醫(yī)生會(huì)診，認(rèn)為骨髓穿刺結(jié)果無疾病診斷意義。

圖1,2 患者，男，46歲。初步診斷：肺部陰影。肺部CT掃描(2012-12-16)：可見雙肺上、中、下葉呈彌漫分布的粟粒狀結(jié)節(jié)影，部分融合，右肺上葉可見結(jié)節(jié)狀密度增高影 圖3,4 血行播散性肺結(jié)核，結(jié)核性腦膜炎(腦內(nèi)結(jié)核球型)。頭顱MRI檢查(2012-12-19)，可見腦干、雙側(cè)小腦半球及腦實(shí)質(zhì)內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)狀及環(huán)狀長T1長T2信號(hào)改變、FLAIR圖像呈異常高信號(hào)影，增強(qiáng)后呈環(huán)形強(qiáng)化 圖5,6 胸部CT掃描(2013-01-17)，可見雙肺上、中、下葉散在分布少許結(jié)節(jié)影，右肺上葉可見結(jié)節(jié)狀高密度影 圖7,8 頭顱MRI檢查(2013-01-23)，可見腦干、雙側(cè)小腦半球及腦實(shí)質(zhì)內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)狀及環(huán)狀長T1長T2信號(hào)改變、FLAIR圖像呈異常高信號(hào)影，增強(qiáng)后呈環(huán)形強(qiáng)化 圖9 組織病理涂片(HE ×100倍)，鏡下可見破碎的腦組織，其內(nèi)見多個(gè)上皮樣細(xì)胞結(jié)節(jié)形成，結(jié)節(jié)中央為凝固性壞死，伴有大量中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及吞噬細(xì)胞浸潤；局部蛛網(wǎng)膜下腔見大量炎細(xì)胞滲出，符合壞死性肉芽腫性炎診斷

患者于2012年12月24日復(fù)查血生化21項(xiàng)，異常指標(biāo)有： ALT 101 U/L、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST) 94 U/L、TBIL 25 μmol/L、DBIL 16.7 μmol/L；血常規(guī)檢查：WBC計(jì)數(shù) 3.18×109/L、PLT 7×109/L。肝功能異常及血液系統(tǒng)異常改變較前明顯加重，因患者抗結(jié)核藥物治療效果不佳，其家屬攜帶我院檢查結(jié)果自行前往腫瘤醫(yī)院會(huì)診，考慮不除外胰腺癌、肺癌可能，遂于12月28日要求轉(zhuǎn)至腫瘤醫(yī)院治療。腫瘤醫(yī)院給予停用全部抗結(jié)核藥物，僅應(yīng)用糖皮質(zhì)激素(地塞米松10 mg/次，1次/d，靜脈滴注)治療10 d(其他具體治療家屬敘述不詳)?；颊逷LT、ALT、TBIL、DBIL均恢復(fù)正常，患者臨床好轉(zhuǎn)出院。

患者于2013年1月16日再次出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛等癥狀，于1月17日在長春某綜合性醫(yī)院行肺部CT掃描，可見雙肺上中下葉散在分布少許結(jié)節(jié)影，右肺上葉可見結(jié)節(jié)狀高密度影(圖5，6)，較上次入院時(shí)CT表現(xiàn)好轉(zhuǎn)，患者繼續(xù)于家中退熱、對(duì)癥治療5 d(具體藥物敘述不詳)，但癥狀持續(xù)無緩解。于1月23日行頭顱MRI，可見腦干、雙側(cè)小腦半球及腦實(shí)質(zhì)內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)狀及環(huán)狀長T1長T2信號(hào)改變、FLAIR圖像呈異常高信號(hào)影，增強(qiáng)后呈環(huán)形強(qiáng)化(圖7，8)，較上次入院時(shí)的頭顱MRI表現(xiàn)加重，遂入住該院治療。給予抗感染、對(duì)癥治療20 d(具體用藥家屬敘述不詳)，患者發(fā)熱、頭痛癥狀較前無改善。為積極尋求診斷依據(jù)，于2013年2月11日行顱內(nèi)病變組織活檢手術(shù)，病理結(jié)果(HE染色病理切片)：鏡下可見破碎的腦組織，其內(nèi)多個(gè)上皮樣細(xì)胞結(jié)節(jié)形成，結(jié)節(jié)中央凝固性壞死，伴有大量中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及吞噬細(xì)胞浸潤；局部蛛網(wǎng)膜下腔見大量炎細(xì)胞滲出，符合壞死性肉芽腫性炎診斷(圖9)?；颊呒覍僮孕袛y帶病理切片于北京協(xié)和醫(yī)院病理科會(huì)診，考慮診斷為結(jié)核性肉芽腫(2013年2月27日)，故于2013年3月10日再次轉(zhuǎn)診到我院。結(jié)合患者病理結(jié)果及影像學(xué)表現(xiàn)，從一元化角度考慮，診斷為血行播散性肺結(jié)核和結(jié)核性腦膜炎(腦內(nèi)結(jié)核球型)。給予抗結(jié)核藥物治療10 d,采用異煙肼0.8 g/次+利福平0.45 g/次，1次/d，靜脈滴注；乙胺丁醇0.75 g/次+吡嗪酰胺1.5 g/次，1次/d，口服。輔以降顱內(nèi)壓治療(甘露醇250 ml/次，每6 h 1次，靜脈滴注)、糖皮質(zhì)激素治療(地塞米松10 mg/次，1次/d， 靜脈滴注)、保肝治療[水飛薊賓膠囊(70 mg/次，3次/d，口服)聯(lián)合復(fù)方二氯醋酸二異丙胺注射液(80 mg/次，1次/d，靜脈滴注)]，于3月19日行痰結(jié)核分枝桿菌耐藥(利福平、異煙肼)基因芯片檢測，檢出結(jié)核分枝桿菌耐藥基因，為katG、inhA野生型。

患者經(jīng)抗結(jié)核藥物治療后效果不佳，于2013年3月20日開始出現(xiàn)意識(shí)模糊，考慮存在免疫功能低下可能，于次日行T細(xì)胞亞群檢查，結(jié)果為CD4+T淋巴細(xì)胞：280個(gè)/μl(正常值410～1590個(gè)/μl)；自然殺傷(natural killer,NK)細(xì)胞：51個(gè)/μl(正常值90～590個(gè)/μl)；B細(xì)胞：15個(gè)/μl(正常值90～660個(gè)/μl)。提示患者細(xì)胞免疫功能低下，遂調(diào)整治療方案，抗結(jié)核治療改為前述抗結(jié)核治療方案加用Lfx(0.3 g/次，2次/d，靜脈滴注)、糖皮質(zhì)激素治療改為地塞米松10 mg/次，2次/d，靜脈滴注，并加用抗感染治療(頭孢吡肟2.0 g/次，2次/d,靜脈滴注)；治療17 d后效果仍不佳，患者意識(shí)不清逐漸加重，于2013年4月5日加用呋塞米(40 mg/次，2次/d，靜脈推注)脫水降顱壓，患者病情仍無改善，于2013年4月7日死亡。最終臨床診斷(2013-04-07)為血行播散性結(jié)核病(包括肺部表現(xiàn)、顱內(nèi)表現(xiàn)，同時(shí)考慮胰腺、脾臟、肝臟都有結(jié)核感染可能)。

臨床會(huì)診過程

趙雪瑤(結(jié)核性腦膜炎診斷與治療中心，醫(yī)師)：本例患者為中年男性，間斷發(fā)熱、咳嗽3個(gè)月后就診。肺部CT掃描：雙肺上、中、下葉可見彌漫分布的粟粒狀結(jié)節(jié)影，部分融合，右肺上葉可見結(jié)節(jié)狀高密度影，綜合后期痰標(biāo)本耐藥基因芯片檢查結(jié)果，考慮診斷為血行播散性肺結(jié)核。頭顱MRI檢查：可見腦干、雙側(cè)小腦半球及腦實(shí)質(zhì)內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)狀及環(huán)狀長T1長T2信號(hào)改變、FLAIR圖像呈高信號(hào)的異常信號(hào)影，增強(qiáng)后呈環(huán)形強(qiáng)化。一般顱內(nèi)結(jié)核結(jié)節(jié)多為結(jié)節(jié)中心干酪樣壞死，周圍肉芽腫包繞，但當(dāng)直徑較大或干酪樣壞死組織融合面積較大時(shí)則表現(xiàn)為環(huán)形病灶(簡稱“肉芽腫環(huán)”)，呈圓形、類圓形或不規(guī)則環(huán)形。T1WI可見中心干酪樣壞死呈低信號(hào)，其外周肉芽腫環(huán)呈相等或略高信號(hào)；T2WI表現(xiàn)分為3種：當(dāng)干酪樣壞死未液化時(shí)，中心區(qū)域?yàn)榈托盘?hào)、肉芽腫環(huán)為高信號(hào)；當(dāng)干酪樣壞死液化時(shí)，中心區(qū)域?yàn)楦咝盘?hào)、肉芽腫環(huán)為低信號(hào)；當(dāng)干酪樣壞死部分液化時(shí)，中心呈混雜信號(hào)。增強(qiáng)后，肉芽腫環(huán)的T1WI均表現(xiàn)為明顯強(qiáng)化[2]。本例患者頭顱MRI表現(xiàn)較符合腦實(shí)質(zhì)結(jié)核特點(diǎn)，綜合顱內(nèi)病灶術(shù)后病理結(jié)果，顱內(nèi)病變考慮診斷為結(jié)核性腦膜炎(腦內(nèi)結(jié)核球型)。病程早期實(shí)驗(yàn)室檢查提示肝功能異常，并存在PLT計(jì)數(shù)減少、WBC計(jì)數(shù)降低；肝、膽、脾彩色超聲檢查提示脾臟、胰腺增大。綜合后期患者經(jīng)抗結(jié)核藥物和糖皮質(zhì)激素治療后肝功能異常及血液系統(tǒng)檢測均好轉(zhuǎn)，雖無病理學(xué)診斷依據(jù)，但考慮不除外肝、脾、胰腺結(jié)核可能。綜上，考慮診斷為血行播散性結(jié)核病。

患者入院時(shí)檢查T-SPOT.TB陰性，痰涂片抗酸桿菌檢測陰性，腦脊液細(xì)胞數(shù)正常，無腦膜炎表現(xiàn)，無結(jié)核病實(shí)驗(yàn)室診斷依據(jù)。且患者PLT減少明顯，難以行支氣管鏡、經(jīng)皮肺穿刺活檢等檢查，又因肝臟及血液系統(tǒng)受累明顯，抗結(jié)核藥物難以應(yīng)用，導(dǎo)致早期抗結(jié)核藥物治療種類、力度不足，難以通過臨床診斷性治療來進(jìn)一步明確診斷，為早期診斷帶來困難。后期T細(xì)胞亞群檢查提示患者細(xì)胞免疫功能差，這也可能是造成患者病程早期檢查無結(jié)核病相關(guān)陽性結(jié)果及后期治療效果不佳的原因。綜上所述，可以看出，此類型患者可能因?yàn)楦腥窘Y(jié)核分枝桿菌后，自身免疫功能被抑制，導(dǎo)致免疫功能低下[3]，進(jìn)一步加重結(jié)核分枝桿菌播散，并可因多臟器損傷直接影響抗結(jié)核藥物治療的應(yīng)用。故此類患者的早期診斷及治療是十分重要的，臨床綜合診斷及診斷性治療是正確診治的首要措施，并應(yīng)在治療過程中逐步尋求實(shí)驗(yàn)室診斷依據(jù)，進(jìn)一步完善診斷。

秦桂香(結(jié)核性腦膜炎診斷與治療中心，主治醫(yī)師)：結(jié)合患者全身表現(xiàn)，本例患者符合血行播散性結(jié)核病特點(diǎn)。初次就診T-SPOT.TB檢查陰性，痰抗酸桿菌、脫落細(xì)胞檢查陰性,提示結(jié)核病癥狀不典型。應(yīng)注意與下列疾病進(jìn)行鑒別：(1)肺癌、腦轉(zhuǎn)移癌、胰腺腫瘤、血液系統(tǒng)腫瘤?；颊唠p肺彌漫分布粟粒狀陰影，部分融合，縱隔可見腫大淋巴結(jié)，顱內(nèi)多發(fā)病灶，胰腺體積增大，應(yīng)注意與肺癌、胰腺腫瘤鑒別。但患者發(fā)熱明顯，發(fā)熱癥狀出現(xiàn)3個(gè)月后發(fā)現(xiàn)肺部陰影及多臟器受累，氣促癥狀出現(xiàn)較晚，顱內(nèi)病灶形態(tài)較符合典型腦實(shí)質(zhì)結(jié)核影像學(xué)表現(xiàn)，腰椎穿刺術(shù)檢查結(jié)果未見異常改變，故考慮診斷為腫瘤的可能性不大。(2)結(jié)節(jié)?。航Y(jié)節(jié)病是一種非干酪樣壞死性上皮細(xì)胞肉芽腫炎性疾病，以侵犯肺實(shí)質(zhì)為主，并可累及全身多臟器。其影像學(xué)改變可見雙肺彌漫性病變及肺門淋巴結(jié)腫大。但此病多數(shù)患者可自行緩解，病情穩(wěn)定，無癥狀者無需治療，治療上多以糖皮質(zhì)激素為主。而本例患者全身癥狀重，顱內(nèi)多發(fā)病灶，病情逐漸加重，不符合典型結(jié)節(jié)病患者的臨床表現(xiàn)，可除外。綜上，此患者雖實(shí)驗(yàn)室診斷依據(jù)不充分，但結(jié)合影像學(xué)變化及全身多器官系統(tǒng)受累情況，考慮診斷血行播散性肺結(jié)核。臨床上在實(shí)驗(yàn)室診斷依據(jù)不充足的前提下，可給予診斷性臨床治療，觀察疾病轉(zhuǎn)歸情況。一般狀態(tài)良好的患者，應(yīng)早期行組織病理學(xué)檢查，積極尋求確診依據(jù)，避免延誤疾病的診斷及治療。

孫力(結(jié)核性腦膜炎診斷與治療中心，副主任醫(yī)師)：本例患者符合血行播散性結(jié)核病診斷，根據(jù)血行播散性結(jié)核病的病情特點(diǎn)和進(jìn)展程度，應(yīng)在抗結(jié)核藥物治療的基礎(chǔ)上，輔以糖皮質(zhì)激素治療及支持對(duì)癥治療。(1)因?yàn)榛颊叽嬖诟喂δ墚惓?、PLT及WBC計(jì)數(shù)減少、聽力下降等癥狀，在抗結(jié)核藥物的選擇上，應(yīng)避免使用有明顯藥物不良反應(yīng)的藥物，如利福平對(duì)血液系統(tǒng)、吡嗪酰胺對(duì)肝臟功能、氨基糖苷類藥物對(duì)聽力系統(tǒng)等，導(dǎo)致以上藥物難以應(yīng)用于抗結(jié)核藥物治療中；考慮氟喹諾酮類藥物對(duì)肝臟損傷較小，并可透過血腦屏障，故抗結(jié)核治療方案暫時(shí)為異煙肼(0.3 g/次，1次/d，靜脈滴注)+乙胺丁醇(0.75 g/次，1次/d，口服)+左氧氟沙星(0.6 g/次，1次/d，靜脈滴注)。(2)糖皮質(zhì)激素具有抗炎、抗過敏以及免疫抑制等作用，能減少炎性滲出物分泌量，減輕顱底和椎管粘連、阻塞，進(jìn)而避免缺血性腦卒中的發(fā)生；另外，糖皮質(zhì)激素能明顯減少抗結(jié)核藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，有效改善患者的預(yù)后，提高患者生活質(zhì)量[4]。尤其在結(jié)核性腦膜炎及血行播散性肺結(jié)核的治療中，在有效抗結(jié)核藥物保護(hù)下應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療可取得良好的預(yù)后。本例患者為血行播散性結(jié)核病，以肺部及腦部受累為主要表現(xiàn)，同時(shí)存在血液系統(tǒng)改變及肝功能異常，早期糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用有助于減少藥物性肝損傷的發(fā)生[5]，還可起到提升PLT計(jì)數(shù)的作用。因此，糖皮質(zhì)激素治療無論是在短期內(nèi)控制病情，還是改善預(yù)后及預(yù)防并發(fā)癥方面都是十分重要的。而在治療過程中如何把握糖皮質(zhì)激素的用量、療程及避免并發(fā)癥的發(fā)生等問題，是現(xiàn)階段必須研究的問題；同時(shí)不同種類的糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的適應(yīng)證、減量的方案，以及是否可以多種糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用？不同效價(jià)的糖皮質(zhì)激素每日給藥時(shí)間不同，能否出現(xiàn)不同的治療效果？對(duì)于免疫功能低下的患者，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素過程中是否需要預(yù)防性應(yīng)用抗真菌藥物？這些都是臨床中有待解決的問題。(3)此類患者存在多臟器損傷，在抗結(jié)核藥物及糖皮質(zhì)激素治療的基礎(chǔ)上，支持對(duì)癥治療十分重要。①血液系統(tǒng)方面的治療上主要以提升WBC藥物及PLT藥物為主，并可給予間斷輸注機(jī)采PLT，一般可有所改善。②對(duì)于腦實(shí)質(zhì)結(jié)核的患者，若未并發(fā)腦膜炎，可不給予頻繁腰椎穿刺術(shù)檢查及鞘內(nèi)治療，腰椎穿刺術(shù)可作為常規(guī)復(fù)查項(xiàng)目，明確是否存在顱內(nèi)壓增高，并在出現(xiàn)病情變化時(shí)應(yīng)首先注意是否并發(fā)腦膜炎。若患者顱內(nèi)壓增高，應(yīng)依據(jù)顱內(nèi)壓情況給予甘露醇脫水，同時(shí)注意觀察顱內(nèi)病灶周圍水腫情況，減量過程中應(yīng)隨時(shí)觀察患者病情變化。③因本例患者在未進(jìn)行抗結(jié)核藥物治療前已存在肝臟的明顯損傷，加之抗結(jié)核藥物治療會(huì)進(jìn)一步加重肝臟損傷，故應(yīng)注意給予積極的保肝治療，以利于抗結(jié)核藥物治療的治療效果及轉(zhuǎn)歸。綜上，此類患者的治療是一個(gè)綜合的過程，各個(gè)治療環(huán)節(jié)相互影響，相互制約，制定切實(shí)有效的治療方案，是決定患者預(yù)后的關(guān)鍵。

韓利軍(結(jié)核性腦膜炎診斷與治療中心，主任醫(yī)師)：上述3名醫(yī)生從患者的診斷、鑒別診斷、治療方面提出了自己的意見。本例患者雖然診斷明確，經(jīng)積極治療后肝功能異常、血液系統(tǒng)改變有所好轉(zhuǎn)，但最終預(yù)后不佳。分析治療過程，有以下幾點(diǎn)問題需要進(jìn)一步探討：

1.患者經(jīng)抗結(jié)核藥物治療輔以糖皮質(zhì)激素治療后，肺部病變吸收較快，但顱內(nèi)病變加重，考慮肺部及腦部治療效果不平行的原因可能為：(1)結(jié)核性腦膜炎患者，由于炎癥反應(yīng)導(dǎo)致血管通透性增強(qiáng)，抗結(jié)核藥物更易透過血腦屏障，但本例患者腦內(nèi)病灶表現(xiàn)為單純結(jié)核球，無并發(fā)腦膜炎，藥物難以透過血腦屏障，異煙肼雖可透過血腦屏障，但早期因患者存在肝損傷導(dǎo)致給藥量明顯不足，難以達(dá)到結(jié)核性腦膜炎的治療要求；(2)患者雖病史較長，但肺部病變出現(xiàn)較晚，病變程度較輕，糖皮質(zhì)激素治療對(duì)于肺部早期滲出性病變的吸收療效較好；(3)肺臟血供豐富，致抗結(jié)核藥物更易達(dá)到有效的血藥濃度；(4)后期雖給予積極有力的抗結(jié)核藥物治療和大劑量糖皮質(zhì)激素治療(地塞米松：10 mg/次，2次/d，靜脈滴注)，但已錯(cuò)過結(jié)核性腦膜炎藥物治療的最佳時(shí)機(jī)；(5)患者顱內(nèi)病灶活檢手術(shù)術(shù)后創(chuàng)口愈合不佳，手術(shù)后機(jī)體免疫力進(jìn)一步下降。綜上原因，最終導(dǎo)致治療無效，患者死亡。

2.本例患者是否符合無反應(yīng)性結(jié)核病診斷？無反應(yīng)性結(jié)核病是一種少見的嚴(yán)重的全身性結(jié)核病，是血行播散性結(jié)核病的一種特殊類型[6]，是細(xì)胞免疫抑制性結(jié)核病，T細(xì)胞免疫功能低下是發(fā)病的關(guān)鍵因素[7]。該病臨床癥狀不典型，由于常侵犯消化系統(tǒng)(如肝、腸管、脾、胰腺等)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(如腦和腦膜等)和血液系統(tǒng)，臨床可表現(xiàn)為高熱、寒戰(zhàn)、周身疼痛、乏力，肝脾及淋巴結(jié)腫大、黃疸、水腫、貧血、PLT減少等癥狀，而呼吸道癥狀輕微或出現(xiàn)較晚，結(jié)核菌素試驗(yàn)多陰性，病理形態(tài)不典型[7]。本例患者癥狀及后期細(xì)胞免疫功能檢查結(jié)果差，均符合無反應(yīng)性結(jié)核病特點(diǎn)。但術(shù)后病理改變提示，可見多個(gè)上皮樣細(xì)胞結(jié)節(jié)形成，結(jié)節(jié)中央凝固性壞死，符合以下診斷：壞死性肉芽腫性炎，伴有大量中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及吞噬細(xì)胞浸潤；局部蛛網(wǎng)膜下腔可見炎細(xì)胞滲出。盡管本例患者病理改變存在凝固性壞死灶，但還可見多個(gè)上皮細(xì)胞結(jié)節(jié)，此不符合無反應(yīng)性結(jié)核病病理特點(diǎn)(明顯的變質(zhì)壞死灶, 周圍缺少類上皮細(xì)胞、朗格漢斯巨細(xì)胞等)；且患者顱內(nèi)多發(fā)大小不等環(huán)形強(qiáng)化結(jié)節(jié)狀病灶呈隨機(jī)分布，部分結(jié)節(jié)聚集成簇，這些都是顱內(nèi)結(jié)核性肉芽腫的典型影像學(xué)改變，也不符合無反應(yīng)性結(jié)核病特點(diǎn)。綜上，本例患者無反應(yīng)性結(jié)核病診斷不成立。

討 論

血行播散性結(jié)核病是結(jié)核分枝桿菌一次或反復(fù)多次通過淋巴系統(tǒng)或血液循環(huán)系統(tǒng)，可累及全身多臟器系統(tǒng)病變，絕大多數(shù)患者病程中會(huì)有肺臟受累表現(xiàn)，是一種具有高致死可能性的結(jié)核感染形式。血行播散性肺結(jié)核為其常見播散形式，其診斷依據(jù)為：(1)出現(xiàn)不明原因發(fā)熱，伴或不伴呼吸道癥狀；(2)存在乏力、納差、消瘦等結(jié)核中毒癥狀；(3)結(jié)核菌素試驗(yàn)強(qiáng)陽性，血清抗結(jié)核抗體陽性；(4)抗結(jié)核藥物治療有效；(5)并發(fā)肺外病變的患者，肺外組織病理檢查證實(shí)為結(jié)核病變；(6)痰結(jié)核分枝桿菌PCR檢測陽性；(7)胸部X線攝片或肺部CT掃描可見彌漫性粟粒狀結(jié)節(jié)伴或不伴磨玻璃狀及斑片狀、條索狀結(jié)節(jié)影，伴或不伴胸腔積液及胸膜增厚、縱隔淋巴結(jié)腫大鈣化等影像改變，臨床可除外其他非結(jié)核性肺部疾??；(8)痰涂片或痰培養(yǎng)陽性；(9)支氣管肺泡灌洗液(BALF)檢出抗酸分枝桿菌；(10)支氣管或肺部組織病理證實(shí)為結(jié)核病變。判斷標(biāo)準(zhǔn)：10條中具備第7條+1至6條中的任何2項(xiàng)，或具備第7條+9至10條中的任何1項(xiàng)即可確診[8]。同時(shí)，若出現(xiàn)結(jié)核分枝桿菌播散造成全身多臟器病變時(shí)，則可診斷血行播散性結(jié)核病。不同于我們常見的結(jié)核病，血行播散性結(jié)核病常缺乏結(jié)核病的典型癥狀，缺乏單一系統(tǒng)受累所表現(xiàn)出的臨床特異性，臨床表現(xiàn)多種多樣，而且隨著近年來艾滋病患者的增加，以及免疫抑制劑和糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用的增多，并發(fā)DTB患者逐年增高，導(dǎo)致DTB患者的臨床表現(xiàn)更加不典型。若肺內(nèi)病變影像學(xué)檢查表現(xiàn)較典型，則相對(duì)較易診斷，但仍易忽視其他肺外系統(tǒng)、器官的結(jié)核病灶，容易出現(xiàn)誤診、漏診和誤治。

本例患者為中年男性，既往體健(體力勞動(dòng)者)，以呼吸系統(tǒng)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，間斷發(fā)熱，慢性起病，病情進(jìn)展迅速。入院時(shí)出現(xiàn)多臟器受累，血液系統(tǒng)改變明顯，表現(xiàn)為WBC、PLT計(jì)數(shù)明顯降低；消化系統(tǒng)改變明顯，出現(xiàn)肝、脾、胰腺腫大，同時(shí)伴有ALT及膽紅素升高。腦脊液常規(guī)生化檢查提示蛋白水平高于正常，細(xì)胞數(shù)正常；顱內(nèi)病灶呈環(huán)狀長T1長T2信號(hào)改變、FLAIR圖像呈異常高信號(hào)影，增強(qiáng)后呈環(huán)形強(qiáng)化，無腦膜炎表現(xiàn)，僅為腦內(nèi)結(jié)核球。入院檢查顯示：T-SPOT.TB陰性、痰抗酸桿菌涂片陰性。治療3個(gè)月后進(jìn)行T淋巴細(xì)胞亞群檢查(2013-3-21)：CD4+細(xì)胞 280(410～1590)個(gè)/μl；NK細(xì)胞 51(90～590)個(gè)/μl；B細(xì)胞 15(90～660)個(gè)/μl。術(shù)后病理結(jié)果符合壞死性肉芽腫性炎診斷，經(jīng)北京協(xié)和醫(yī)院病理科會(huì)診考慮為結(jié)核性肉芽腫。結(jié)合患者入院時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)資料，以及后期顱內(nèi)病變組織病理檢查結(jié)果，可診斷為血行播散性肺結(jié)核、結(jié)核性腦膜炎(腦內(nèi)結(jié)核球型)。同時(shí)患者出現(xiàn)多臟器損傷，在未使用抗結(jié)核藥物治療前已出現(xiàn)WBC、PLT降低，肝、脾、胰腺腫大及ALT和AST、膽紅素升高等表現(xiàn)，因患者家屬不同意尸檢，未能行其他臟器活檢病理檢查，但仍考慮不除外存在肝結(jié)核、脾結(jié)核、胰腺結(jié)核的可能，故最終診斷為血行播散性結(jié)核病。

結(jié)合本例患者的診治過程，總結(jié)此類型患者常見誤診原因及診斷難點(diǎn)為：(1)臨床表現(xiàn)不典型：常見癥狀發(fā)熱、咳嗽、胸痛、氣促等均易誤診為其他呼吸系統(tǒng)疾病，如：上呼吸道感染、慢性支氣管炎等；血液系統(tǒng)改變易誤診為血液病而給予相應(yīng)治療；消化系統(tǒng)改變易誤診為其他消化系統(tǒng)疾病，如腫瘤類疾病。(2)影像學(xué)改變出現(xiàn)較晚，多數(shù)患者僅能在影像學(xué)出現(xiàn)典型結(jié)核影像后才被診斷為結(jié)核病。若為典型粟粒狀結(jié)節(jié)影，則較易診斷，否則早期易診斷為其他肺部疾病，延誤病情的診治。(3)診斷性治療是結(jié)核病診斷中的一個(gè)重要手段，若抗結(jié)核藥物治療有效，則可間接證明結(jié)核病診斷的正確性。本例患者在治療過程中，因患者存在肝功能及血液系統(tǒng)異常，雖考慮有可能伴有肝、脾及胰腺結(jié)核，但未能明確診斷，導(dǎo)致抗結(jié)核藥物應(yīng)用劑量及種類均不足，使得診斷性抗結(jié)核藥物治療效果不佳，最終出現(xiàn)誤診為其他疾病的可能。(4)存在不同程度的免疫功能缺陷，導(dǎo)致結(jié)核病相關(guān)檢查(如血清結(jié)核抗體、T-SPOT.TB及結(jié)核菌素試驗(yàn))均表現(xiàn)為陰性，而常規(guī)痰抗酸桿菌檢查陽性率較低，均可影響疾病的診斷。(5)綜合性醫(yī)院醫(yī)師對(duì)結(jié)核病警惕性不足，往往因癥就診，只注意某部位的癥狀體征，而忽視全身情況的檢查[9]，易造成誤診、漏診。

血行播散性結(jié)核病導(dǎo)致全身多臟器受累，早期治療是決定患者預(yù)后的關(guān)鍵；但若早期診斷困難，在疾病晚期時(shí)才給予抗結(jié)核藥物治療，加之多數(shù)患者存在免疫功能低下及多臟器受累，對(duì)于抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)的耐受性較差，導(dǎo)致用藥種類及劑量均不足，難以得到良好的治療效果，最終導(dǎo)致預(yù)后不佳。故對(duì)于此類患者的診斷，應(yīng)盡量做到以下幾點(diǎn)：(1)不明原因長期發(fā)熱的患者應(yīng)詳細(xì)詢問病史，認(rèn)真進(jìn)行體格檢查，完善影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查，提高臨床醫(yī)生對(duì)于結(jié)核病的警惕性。(2)在早期診斷過程中，面對(duì)結(jié)核病相關(guān)檢查的陰性結(jié)果不要輕易否定結(jié)核病，若臨床中存在懷疑，應(yīng)盡量尋求病理學(xué)及病原學(xué)診斷依據(jù)。如應(yīng)用核酸擴(kuò)增PCR方法檢測痰標(biāo)本，陽性率高于普通涂片；行纖維支氣管鏡刷檢、支氣管肺泡灌洗液標(biāo)本涂片和病理檢查，65%可獲得快速診斷[10]。(3)臨床診斷中高度懷疑結(jié)核病的患者，可早期給予診斷性抗結(jié)核藥物治療，密切觀察病情進(jìn)展情況。(4)出現(xiàn)多臟器功能損傷的患者，應(yīng)及早進(jìn)行相關(guān)科室會(huì)診，給予相應(yīng)治療，避免抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)進(jìn)一步加重多臟器損傷。(5)臨床上治療效果不佳的患者，也應(yīng)注意是否存在耐藥結(jié)核病的可能。(6)在抗結(jié)核藥物治療的基礎(chǔ)上，還應(yīng)給予全身對(duì)癥支持治療及營養(yǎng)支持治療?；杳曰颊邞?yīng)注意預(yù)防感染、保持呼吸道通暢；對(duì)于并發(fā)顱內(nèi)結(jié)核的患者，應(yīng)根據(jù)顱內(nèi)壓情況給予脫水降顱壓治療，并注意補(bǔ)充電解質(zhì)；若腦脊液細(xì)胞數(shù)、蛋白及顱內(nèi)壓均增高，可給予鞘內(nèi)注射治療，但應(yīng)注意無菌操作及治療頻率，隨時(shí)根據(jù)患者腦脊液變化調(diào)整治療方案。

當(dāng)前結(jié)核病臨床表現(xiàn)日趨復(fù)雜，且隨著免疫抑制劑的大量應(yīng)用，HIV感染及免疫功能低下人群的逐漸增多，不典型結(jié)核病也逐漸增多。雖然此類血行播散性結(jié)核病患者診斷困難，但如果能認(rèn)真做好結(jié)核病的篩查，做到早診斷、早治療，則對(duì)改善患者預(yù)后，降低死亡率有重要意義。這就要求臨床醫(yī)生應(yīng)不斷提升自身的專業(yè)素質(zhì)，做好結(jié)核病的檢查及宣傳教育工作，并能正確運(yùn)用各種臨床檢查技術(shù)結(jié)合患者臨床癥狀做出綜合分析，以減少臨床誤診、漏診及誤治。

[1] 馬玙.結(jié)核病學(xué).北京：人民衛(wèi)生出版社, 2006：256.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì),結(jié)核影像學(xué)分型專家共識(shí)編寫組.顱內(nèi)結(jié)核影像學(xué)分型專家共識(shí).中華結(jié)核和呼吸雜志，2015,38(11):805-809.

[3] Wang J, Li BX, Ge PP, et al.Mycobacteriumtuberculosissuppresses innate immunity by coopting the host ubiquitin system. Nat Immunol，2015,16(3):237-245.

[4] 秦靈芝, 李瑋，黃月，等.糖皮質(zhì)激素在結(jié)核性腦膜炎治療中的應(yīng)用.中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志, 2013, 16(23):91-92.

[5] 李有才, 沈明艷, 周震, 等.糖皮質(zhì)激素輔助治療血行播散性肺結(jié)核的臨床效果觀察.中國防癆雜志，2015,37(5):494-497.

[6] 溫文沛，梁國飛，梁國添.細(xì)胞免疫抑制性肺結(jié)核的臨床特征分析.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2009,25(1)：14-16.

[7] 王巍,王安生,王仲元,等.無反應(yīng)性結(jié)核病的臨床特征與文獻(xiàn)復(fù)習(xí).中國綜合臨床,2004,20(11)：992-993.

[8] 韓喜琴,高微微,黃學(xué)銳,等.成人血行播散性肺結(jié)核202例臨床及影像分析.中國防癆雜志,2009,31(7):425-429

[9] 張欽發(fā).血行播散型結(jié)核病69例誤診探析.臨床誤診誤治,2002,15(4):282-283.

[10] 張曉彤,李龍蕓,張力,等.27例血行播散型結(jié)核病臨床分析.中華內(nèi)科雜志,2004,43(1):41-44.

(本文編輯：孟莉 范永德)

Analysis on clinical diagnosis and treatment of one patient with hematogenous disseminated tuberculosis

ZHAOXue-yao，HANLi-jun，QINGui-xiang，SUNLi.

CenterforTuberculosisMeningitisDiagnosisandTreatment,ChangchunInfectiousDiseaseHospital,Changchun130000,China

HANLi-jun,Email: 843556647@qq.com

The clinical data of one patient with hematogenous disseminated pulmonary tuberculosis (DTB) was collected. Through the analysis and discussion, we hope to enhance the clinicians’ attention and understanding to the hematogenous disseminated tuberculosis and improve their abilities on diagnosis and treatment of DTB. The patient was permitted to stay at the Center for Tuberculosis Meningitis Diagnosis and Treatment of Changchun Infectious Disease Hospital because he had fever and cough for 3 months, and with shortness of breath after movements, headache, binaural hearing loss, edema of both lower limbs for 5 days, lung shadows (highly suspected as hematogenous disseminated tuberculosis). After admission, the patient was given the lumbar puncture and head MRI enhanced scan examinations and the intracranial lesions were found. Combined with the comprehensive laboratory tests, the patient was considered to have hematogenous disseminated tuberculosis, tuberculous meningitis (brain tuberculoma), abnormal liver function, leukopenia, hrombocytopenia, pancreatic enlargement but reasons need to be investigated. According to the liver function condition and the changes in the blood system, the patient received the anti-TB treatment, anti-infective therapy, liver protection and symptomatic support treatment. The patient’s condition did not improve. After discharge from our hospital, the patient visited several other hospitals for seeking further treatment (anti-TB drugs were stopped and only with hormone therapy). The lung lesions and the changes in blood system got better than before, but the intracranial lesions were worse. The brain biopsy was done and TB was confirmed by the pathology examination. According to all the preoperative examination results and considering the changes of liver, pancreas and spleen, the patient was finally diagnosed as hematogenous disseminated tuberculosis. The patient received anti-TB treatment again and with the hormones and symptomatic support treatments. However, the patient’s condition became worse and worse, his symptoms had no improvement. The patient were later confirmed to be immunocompromised. After several times to adjust the treatment regimens due to no effects, the patient finally died.

Tuberculosis, lungs; Hematogenous disseminated tuberculosis; Referral and consultation; Outcome and process evaluation (health care)

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.06.020

130000 長春市傳染病醫(yī)院 結(jié)核性腦膜炎診斷與治療中心

韓利軍，Email：843556647@qq.com

2016-11-09)