鉑類在鼻咽癌同步放化療中的應用

劉麗綜述， 張石川審校

(1.西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院 腫瘤科，四川 瀘州 646000；2.四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學醫(yī)學院，成都 610041)

鉑類在鼻咽癌同步放化療中的應用

劉麗1綜述， 張石川2△審校

(1.西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院 腫瘤科，四川 瀘州 646000；2.四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學醫(yī)學院，成都 610041)

單藥順鉑同步放化療是局部晚期鼻咽癌的標準治療方案。但順鉑所致的急性不良反應如惡心、嘔吐及晚期毒副反應尤其是耳毒性發(fā)生率較高。近年來，多種新型鉑類藥物陸續(xù)投入臨床應用。本文就包括順鉑在內的各種鉑類藥物在鼻咽癌治療中的應用做一綜述，討論不同含鉑方案在鼻咽癌同步放化療中的地位和應用前景。

鼻咽癌; 同步放化療; 鉑類; 療效; 毒副作用

鼻咽癌是我國南方地區(qū)高發(fā)惡性腫瘤，放療是其主要治療手段。1998年Al-Sarraf等[1]的 0099 試驗采用順鉑同步放療聯(lián)合輔助化療使鼻咽癌患者的3年總生存率及無復發(fā)生存率較單純放療提高了31%和45%。在此基礎上進行的更多臨床試驗[2-9]表明以順鉑同步放化療為主體的放化結合治療可以顯著提高中晚期鼻咽癌局部控制率，降低遠處轉移率和延長總生存時間。 0099試驗發(fā)表后的近20年來，對順鉑同步用藥的劑量、給藥頻次以及聯(lián)合用藥的方案等仍有大量的探討，此外，合成化學的進步使新一代鉑類藥物進入了臨床，并取得了與順鉑相仿的療效。本文就各種鉑類在鼻咽癌治療的臨床應用做一綜述。

1 順鉑

順鉑是第一個得到應用的鉑類抗腫瘤藥物，具有細胞周期非特異性，對多種腫瘤均具有較強的細胞毒性，并與多種化療藥物有協(xié)同作用。順鉑以自由擴散或主動運輸?shù)姆绞竭M入細胞，通過與DNA上的鳥嘌呤核苷酸堿基配位形成3種加合物，從而打亂正常DNA 的雙螺旋結構，阻止 DNA 聚合酶的作用，抑制 DNA 的復制、轉錄，進而導致了細胞壞死或凋亡[10]。

順鉑具有相對較明確的放射增敏作用，可能的機理包括：1、鉑類聯(lián)合放療時能增加致死性DNA雙鏈的斷裂[11]；2、順鉑可以使癌細胞周期再分布，增加G2和M期細胞比例；3、順鉑能抑制癌細胞在放療后產生加速再增殖；4、順鉑還可抑制放療引起的亞致死性損傷修復[12]。

1.1 順鉑單藥同步放療方案

1.1.1 三周方案 即順鉑80～100mg/m2,d1，22，43；q21d。0099試驗[1]將147例鼻咽癌患者分為同步放化療組加輔助化療組(CCRT組：同步順鉑100mg/m2)和單純放療組(RT組)，3年總生存率(OS)CCRT組比RT組為78%vs.47%(P=0.005)。3年無復發(fā)生存率(RFS)為69%vs.24%(P<0.001)，OS及PFS較前明顯提高。此方案毒副作用較大，只有約一半的患者完成了化療計劃。2009年陳紹俊等[13]對上述方案中順鉑進行減量研究，即：順鉑 80mg/m2與順鉑100mg/m2，結果兩組治療效果相似，但前者所致的3級以上毒副反應發(fā)生率較低，患者更容易耐受。國內劉帥和曲頌等均得出了同樣的結論[14-15]。

1.1.2 每周方案 NCCN(National Comprehensive Cancer Network)指南推薦順鉑周方案同步放化療[16]，依據為2005年發(fā)表的一項III期臨床試驗[2]，該試驗順鉑劑量為40mg/m2/w，但只有78%的患者完成4個周期化療。近年來多個臨床研究表明IMRT聯(lián)合順鉑每周低于40mg/m2仍可取得較好的治療效果[3-4，17-18]。Chen等[3]在II期鼻咽癌同步放化療的III期臨床研究中,將230例患者隨機分為單純放療組和順鉑30mg/m2/w同步放化療組,結果同步放化療組較單純放療組5年的OS為94.5% vs. 85.8%(HR=0.30，95%CI:0.12～0.76,P=0.007),PFS為87.9% vs.77.8%(HR=0.45,95%CI:0.23～0.88,P=0.017)，但同步放化療組急性毒性較明顯(P=0.001)。梁善斌等[17]在研究中發(fā)現(xiàn)，鼻咽部的完全緩解率順鉑增敏同步放化療組順鉑25mg/m2/w較單純放療組為91% vs.68%(P<0.005),差異具有統(tǒng)計學意義，但順鉑增敏同步放化療組胃腸道反應較單純放療組明顯(P<0.001)。Wee等[18]在對83例局部晚期鼻咽癌同步放化療是否增加新輔助化療的研究中，30例患者采用單純順鉑35mg/m2/w同步放化療， 5年的OS、PFS為82.9%和69.5%，與新輔助加同步放化療比較無顯著差異。在毒副作用方面，國內的馬代遠等[19]嘗試了順鉑15mg到45mg多個劑量梯度，認為患者最大耐受劑量為每周40mg/m2。

從上述的研究結果看，雖然目前缺乏25～35mg/m2/w 和40mg/m2/w的直接比較，但在臨床工作中，如果患者對順鉑40mg/m2/w不良反應較嚴重，適當降低劑量應不會影響預后。在比較順鉑周方案和三周方案優(yōu)劣方面，近期的幾個隨機臨床試驗[20-22]均報道了相似的總生存期(見表1)。毒性方面，Jagdis等[21]發(fā)現(xiàn)三周方案因急性毒副反應必須住院的患者比例高于周方案(39%vs.4%，P=0.0003)，Lee等[22]也報道在同步放化療治療結束3周后，周方案在身體、心理及社會功能方面均較三周方案好(P<0.05)。而國內的Tao等[20]比較30～40mg/m2/w和80mg/m2/3w，發(fā)現(xiàn)兩者治療成績和毒副反應接近。此外，不論是周方案[23-24]還是三周方案[25]，順鉑的累積劑量可能更為重要。只要總劑量>200mg/m2，預后會得到明顯改善。

表1 順鉑周方案vs.三周方案

注： Q1=周方案; Q3=三周方案; OS=總生存率; DFS=無遠處轉移率; PFS=無進展生存期; N=文中未提及

1.2 包含順鉑的聯(lián)合用藥方案

1.2.1 順鉑+氟尿嘧啶同步放化療 (PF方案) PF方案是頭頸部鱗癌同步放化療的經典方案，2003年Lin等[26]報道了PF同步放化療與單純放療相比的Ⅲ期臨床研究，結果同步放化療組5年OS為72.3%，單純放療組為54.2%，同步放化療組較單純放療組提高了18.1%(P=0.0022)，5年的PFS同步放化療組為71.6%，單純放療組為53%，同步放化療組較單純放療組提高了18.6%(P=0.0012)。但前者的急性并發(fā)癥發(fā)生率有所提高。由于此方案中同期放化療的黏膜炎和皮膚反應較明顯，故該方案目前較多應用于誘導或輔助化療。

1.2.2 順鉑+紫杉醇同步放化療(TP方案) 紫杉醇是一種通過抑制微管解聚，進而抑制細胞分裂和增殖的藥物，具有顯著的放射增敏作用。多西紫杉醇作用機理類似于紫杉醇，但其在細胞內滯留時間較長，細胞內濃度較紫杉醇高，具有明顯的時間-濃度依賴性。二者與順鉑的聯(lián)合用藥安全性和有效性已得到確認[27-28]。

TP是否優(yōu)于或等效PF方案？謝方云等[29]進行了TP和PF方案同步放化療的近期療效研究：治療結束時發(fā)現(xiàn)TP方案與PF方案的近期療效相似，但TP組中性粒細胞減少更明顯，PF組貧血及血小板減少更明顯。 尹宏等[30]將120例Ⅲ期、Ⅳa期鼻咽癌患者分為IMRT同期PF化療組和IMRT同期TP化療組，結果PF組和TP組1年及2年OS分別為100%，95%和100%，91.7%,二者差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),但≥3級白細胞減少、血小板減少發(fā)生率PF組較TP組輕(P<0.05)。Chen等[31]進行了同步放療聯(lián)合TP和PF方案化療的meta分析，來自6個隨機臨床試驗的514例病例符合要求，TP方案較PF方案近期完全緩解明顯(OR=2.29,95%CI:1.1～4.79,P<0.05)，并且在III～IV級胃腸道損害，III～IV級放射性皮炎及I～II級肝腎功能損害較輕(P<0.05)，但1年、3年的OS、無復發(fā)生存率(LFFS)及無遠處轉移率(DMFS)二者等效。

1.2.3 順鉑與EGFR單抗(表皮生長因子受體)的聯(lián)合用藥方案 目前國內應用于臨床的EGFR單抗主要為進口的西妥昔單抗和國內研發(fā)的尼妥珠單抗。西妥昔單抗聯(lián)合放療易引起III度以上的口腔黏膜炎[32]，在頭頸部鱗癌中，順鉑聯(lián)合西妥昔單抗并不優(yōu)于順鉑單藥[33]，因此，兩者聯(lián)合用藥較少用于臨床。尼妥珠單抗為人源化抗體，聯(lián)合放療皮膚粘膜反應較輕。有研究報道尼妥珠單抗同步放化療與順鉑單藥同步放化療等效[34]。陳陽靜等[35]研究了二者聯(lián)合用藥，尼妥珠單抗聯(lián)合順鉑同步放療組總有效率為84.85%，順鉑單藥同步放化療組總有效率為60.61%(P<0.01)，差異有統(tǒng)計學意義。

1.3 順鉑單藥和聯(lián)合用藥的比較

一個比較重要的問題是，上述聯(lián)合用藥的同步放化療方案在局部控制率及總生存率上是否優(yōu)于單藥順鉑？目前尚缺乏大型隨機對照研究對此作出回答。國內有三個單中心小樣本研究進行了初步探索，但研究終點均為近期療效(1～3月)和毒副作用。在結論上較為一致，兩種方案近期療效相似，但單藥順鉑不良反應較輕[36-38](見表2)。此外，前述的單藥同步放療，如Chen等[3]將順鉑30mg/m2/w同步放化療與單純放療比較，5年OS同步放化療組為94.5%。Qi等[4]比較中晚期鼻咽癌順鉑30mg/m2/w同步放化療組(38人)和單純放療組(39人)，同步組3年的總生存率為92.16%。而雙藥方案，如Lin等[26]采用PF方案(順鉑20mg/m2/d+氟尿嘧啶400mg/m2/d)同步放療與單純放療比較，5年OS同步放化療組為72.3%。He等[27]對31例局部晚期鼻咽癌采用TP方案(順鉑75mg/m2+紫杉醇120mg/m2)同步放化療，結果3年OS為83.9%。從上述報道看，雙藥方案報道的生存率并沒有高于單藥方案，因此，沒有特殊高危因素情況下，選擇單藥順鉑同步放療足以得到滿意的治療結果，且患者的毒副反應較雙藥聯(lián)合放療更輕，非計劃放療中斷更少發(fā)生。

表2 含順鉑雙藥同步放化療vs.順鉑單藥同步放化療

注：P=DDP=順鉑;F=5-FU=氟尿嘧啶; P vs.PF=單藥順鉑組vs.順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶組

2 卡鉑

卡鉑為第二代鉑類，與第一代順鉑不同的是在結構上用環(huán)丁烷二羧酸替代原來的氯離子，水溶性較順鉑明顯增加。另外，卡鉑消化道反應較輕，病人的耐受性更好。但順鉑與卡鉑具有相同載體基團，因此不適用于順鉑耐藥患者。

2001年Parliament等[39]進行了每周卡鉑(100mg/m2)同步放療在鼻咽癌治療中的早期研究，結果認為其毒副作用可以接受，但在OS和PFS上尚有不足。2015年Songthong等[40]對73例II～IVB期鼻咽癌患者進行了單藥卡鉑同步放化療聯(lián)合輔助化療，結果3年的OS、DFS分別為83.6%和65.3%，5年的OS、DFS分別為72.7%及58.9%，而3～4級急性毒副作用如吞咽困難(16.4%)，口干(15.1%)和血液毒性(6.8%)等尚可耐受。2015年Huang等[41]報道了408例患者在卡鉑誘導化療基礎上卡鉑單藥同步放化療與單純放療相比較的10年隨機試驗結果，10年的OS、無失敗生存率、無復發(fā)生存率及DMFS分別為49.5%，48.0%，80.8% 及66.9%?？梢娍ㄣK單藥同步放化療可以取得較好的治療效果。另外，在卡鉑與順鉑同步放化療的對比研究中，Chitapanarux等[42]對 206例局部晚期鼻咽癌進行的隨機開放性試驗，結果順鉑組59%完成了同步放化療，卡鉑組73%完成同步放化療；順鉑組、卡鉑組3年DFS分別為63.4% vs. 60.9%(P=0.9613),3年OS分別為77.7% vs. 79.2%(P=0.9884),而順鉑組以腎毒性、貧血及白細胞減少較明顯，卡鉑組血小板減少較明顯。文慶蓮[43]等在鼻咽癌耐受性及依從性的研究中，對順鉑同步放化療組(n=88人)，卡鉑同步放化療組(n=88人)，單純放療組(n=88人)進行比較，結果順鉑組同步放化療完成率為59.1%，卡鉑組同步放化療完成率為68.2%，可見同步卡鉑組耐受性較順鉑組高(P<0.05)，而毒副作用，同步順鉑組口腔粘膜反應及Ⅲ、Ⅳ度惡心嘔吐較卡鉑組高(P<0.05)，卡鉑組骨髓抑制較順鉑組明顯(P<0.05)。綜上，卡鉑在鼻咽癌同步放化療中雖沒有提高長期生存率，但就毒副作用而言，卡鉑優(yōu)于順鉑，可以作為順鉑不能耐受的替代藥物。

3 奈達鉑

奈達鉑和卡鉑同屬于第二代鉑類，不同的是前者結構上用乙醇酸代替順鉑分子上的兩個氯離子，水溶性較順鉑高10倍左右，故腎毒性較低。半衰期較短，約1.1～4.4h，與卡鉑具有相似的藥代動力學。主要用于頭頸部腫瘤，肺癌，食管癌等實體腫瘤。

3.1 奈達鉑單藥方案

奈達鉑同步放療的有效性得到多個國內研究的證實[44-46]，在和順鉑的直接比較上，顯示了和后者類似的治療效果。Tang等[47]將223名患者隨機分為實驗組(誘導化療：多西他賽65mg/m2+奈達鉑80mg/m2；同步化療：奈達鉑40mg/m2)和對照組(順鉑代替實驗組奈達鉑)，結果3年OS為87.5%vs.85.9%(P=0.877);局部無復發(fā)生存率( LRFS)為91.9%vs.91.7%(P=0.699);區(qū)域無復發(fā)生存率(RRFS)為92.5%vs.92.8%(P=0.843);DMFS為86.7%vs.85.1%(P=0.702);PFS為77.5%vs.74.9%(P=0.512),P值均>0.05,差異無統(tǒng)計學意義。在不良反應上，奈達鉑組3、4級中性粒細胞減少和血小板減少較明顯(P=0.028和P=0.035)，順鉑組以貧血和惡心嘔吐較重(P=0.0001和P=0.023)。

3.2 奈達鉑聯(lián)合用藥方案

有研究組進行了奈達鉑聯(lián)合方案如NF方案(奈達鉑+氟尿嘧啶)、NP方案(奈達鉑+紫杉醇)同步放療的嘗試，Xu等[48]研究結果認為NF組(n=79人)和NP組(n=76人)3年局部無復發(fā)生存率、DMFS、PFS和OS分別為90.3%，87.8%，79.7%，81.1%，和77.3%，71.1%，81.6%，83.7%(P值均>0.05),差異無統(tǒng)計學意義，但是NP組的毒副反應較NF組高。崔磊等[49]用多西他賽代替紫杉醇進行研究，結果多西他賽聯(lián)合奈達鉑組32例患者1、2年OS和PFS分別為100%，96.88%和100%，93.75%，奈達鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶組32例患者1、2年OS和DFS分別為100%，93.75%和100%，90.63%(P值均>0.05),差異無統(tǒng)計學意義?？梢姸呖傮w療效相當。目前缺乏聯(lián)合用藥與單藥同步放療的直接比較，但從報道的生存率看，雙藥聯(lián)合與單藥同步近似。

4 奧沙利鉑

奧沙利鉑屬于第三代鉑，具有較強的細胞毒作用和廣譜抗腫瘤活性，是第一個對結腸癌明顯有效的鉑類化合物，并且消化道反應及腎毒性遠低于順鉑，但其外周神經毒性較明顯。目前臨床上主要運用于結直腸癌和不適合手術切除的局部晚期和轉移性肝細胞癌的治療。2005年Zhang等[50]和2013年Wu等[5]均進行了奧沙利鉑70mg/m2/w同步放化療與單純放療的比較，結果Zhang的奧沙利鉑組較單純放療組2年的OS為100%vs.77%、DMFS為92%vs.80%、無復發(fā)生存率(RFS)為96%vs.83%(P均<0.05)，近期毒副反應奧沙利鉑同步放化療組以白細胞減少、惡心、嘔吐和神經毒性較明顯，晚期毒副作用相似。Wu等的奧沙利鉑組較單純放療組5年的OS為73.2%vs.60.2%(P=0.028)、DMFS為74.7%vs.63%(P=0.027)，而總的毒副作用以奧沙利鉑組較單純放療組明顯，尤其是口干(P<0.05)?？梢妸W沙利鉑同步放化療組OS和DMFS優(yōu)于單純放療。

黃海欣等[51]進行了奧沙利鉑與順鉑的比較，二者同步放療的近期療效及2年DMFS，RFS無明顯差異(P>0.05)，但奧沙利鉑組外周神經毒性明顯(P<0.05)，而順鉑組3、4級胃腸道反應更嚴重(P<0.05)。因此治療效果上，奧沙利鉑同步放化療與順鉑相當，但消化道反應較輕，可作為不耐受順鉑患者的選擇之一。

5 洛鉑

洛鉑也屬于第三代鉑，是一種具有DNA烷化活性的鉑類藥物，能干擾DNA合成、復制并影響原癌基因Myc的表達。主要的毒副作用是消化道反應和血液毒性，其中以血小板減少為著。另外其對多種癌細胞均具有明確的細胞毒作用，并且對順鉑耐藥的癌細胞也有一定的抗腫瘤作用[52]。目前臨床上主要應用于治療慢性粒細胞白血病、晚期轉移性乳腺癌及小細胞肺癌。近期zhang[53]等對37例頸淋巴結轉移的高危鼻咽癌患者行洛鉑聯(lián)合多西他賽誘導化療后單藥洛鉑(50mg/m2)同步放化療，結果3年OS為74.3%，DMFS為67.4%，LRFS為91.5%，PFS為61.2%。嚴重的急性毒副反應主要為中性粒細胞減少癥(97.3%)，血小板減少癥(83.8%)和貧血(81.1%)。王蘊龍等[54]對75例局部晚期患者行紫杉醇聯(lián)合洛鉑同步放化療，結果66例完全緩解，9例部分緩解，總有效率為100%(75/75)，2、3、4年OS分別為92%、84%和81.3%。也有研究表明洛鉑聯(lián)合多西他賽同步放化療對復發(fā)轉移性鼻咽癌的治療也有一定效果，并且毒副作用輕微能耐受[55-56]。另外，洛鉑與順鉑在鼻咽癌同步放化療中的比較，尤濤等[57]研究結果為近期療效洛鉑+放療組有效率為55.6%，順鉑+放療組有效率為48.9%(P<0.05)，而毒副反應：洛鉑組骨髓抑制較順鉑組重，胃腸道反應較順鉑組輕。但該研究總體治療成績低于同類文獻，洛鉑能否替代順鉑尚需更多的臨床研究來證明。

6 總結

在新版的NCCN指南中，單藥順鉑周方案同步放化療仍然是中晚期鼻咽癌治療的標準方案[16]，但嚴重的胃腸道反應常常使部分患者不能順利完成40mg/m2/w的全程化療[2，58-59]。已有小樣本單中心的研究表明，25～35mg/m2/w的順鉑并不降低療效，但該結論尚待多中心隨機對照研究檢驗[3,17-18]。此外，80～100mg/m2三周方案在療效上和毒副作用方面與周方案近似，也為臨床常用的同步方案?？ㄣK是唯一在指南中被列為可作為順鉑替代的鉑類，其它新型鉑類，如奈達鉑、奧沙利鉑、洛鉑也顯示出了與順鉑類似的放療協(xié)同作用。這些新型鉑類在胃腸道反應方面較順鉑明顯減輕，且不需要水化，病人的耐受性顯著高于順鉑，展示出了讓人期待的應用前景。目前亟待開展大型III期多中心臨床試驗，對上述新型鉑類在鼻咽癌治療中的治療效果和毒副反應進行驗證和比較，尋找出更好的順鉑替代方案，使患者以較好的生活質量完成同步放化療，并有望使鼻咽癌的局控和總生存率得到進一步提高。

作者聲明：本文第一作者對于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔相應責任；

利益沖突：本文全部作者均認同文章無相關利益沖突；

學術不端：本文在初審、返修及出版前均通過中國知網(CNKI)科技期刊學術不端文獻檢測系統(tǒng)學術不端檢測；

同行評議：經同行專家雙盲外審，達到刊發(fā)要求。

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2017- 01- 19

2017- 03- 03

劉麗(1991-)，女，四川省攀枝花市人，在讀碩士研究生，主要從事腫瘤學放射治療研究。

△張石川,副主任醫(yī)師,副研究員,碩士生導師,E-mail: zhangsc65@hotmail.com

R739.63;R730.53;R730.55

A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2017.02.014