替格瑞洛聯(lián)合強(qiáng)化阿托伐他汀在非ST抬高型急性冠脈綜合征治療中的安全性與有效性分析

郭艷杰,孫冬冬,李偉杰,張東偉

第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院心內(nèi)科(西安710032)

△通訊作者

替格瑞洛聯(lián)合強(qiáng)化阿托伐他汀在非ST抬高型急性冠脈綜合征治療中的安全性與有效性分析

郭艷杰,孫冬冬,李偉杰,張東偉△

第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院心內(nèi)科(西安710032)

目的:探討替格瑞洛聯(lián)合強(qiáng)化阿托伐他汀治療在非ST抬高型急性冠脈綜合征(NSTE-ACS)中的安全性與有效性。方法：NSTE-ACS患者80例，均行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)治療，將所有患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，各40例。觀察組給予替格瑞洛90 mg,2次/d及阿托伐他汀鈣片40 mg,1次/晚；對(duì)照組給予硫酸氫氯吡格雷75 mg ，1次/d及阿托伐他汀鈣片 20 mg,1次/晚。比較兩組患者PCI術(shù)前、術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月血清肌酐(CR)、尿素氮(UN)、肌酸激酶(CK)、肌紅蛋白(MB)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)的變化情況及術(shù)后3個(gè)月不良臨床事件發(fā)生情況。結(jié)果:兩組患者PCI術(shù)前CR、UN、CK、MB、ALT、AST比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；PCI術(shù)后1個(gè)月，觀察組的CR、ALT高于對(duì)照組(P<0.05)，其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。術(shù)后3個(gè)月時(shí)，兩組的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；術(shù)后3個(gè)月對(duì)照組1例患者死亡，死因?yàn)樾脑葱孕菘?。觀察組不良臨床事件發(fā)生率為5%，低于對(duì)照組的25%(P<0.05)。結(jié)論：在行PCI治療的NSTE-ACS患者中，替格瑞洛聯(lián)合強(qiáng)化他汀類治療與氯吡格雷聯(lián)合常規(guī)劑量他汀治療相比，未增加明顯藥物不良反應(yīng)，且降低了患者PCI術(shù)后不良事件發(fā)生率。

非ST段抬高型急性冠脈綜合征(NSTE-ACS)包括不穩(wěn)定型心絞痛和非ST抬高型心肌梗死。是一組不穩(wěn)定的臨床心血管事件，其形成機(jī)制包括易損粥樣斑塊破裂、血小板聚集、炎癥反應(yīng)等，可能導(dǎo)致心肌酶、肌鈣蛋白的升高，而心電圖無明顯ST段抬高。臨床一般通過抗血小板聚集、抗動(dòng)脈硬化、抗炎等藥物治療及經(jīng)皮冠脈介入治療(PCI)改善心肌灌注、挽救瀕死心肌、改善癥狀及預(yù)后。替格瑞洛作為一種新型的抗血小板聚集藥物，其抗血小板聚集效果更強(qiáng)、起效時(shí)間更快，得到了包括PLAOT研究在內(nèi)的許多臨床試驗(yàn)的證實(shí)[1]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可能具有獨(dú)立于降脂作用以外的其他心血管保護(hù)機(jī)制[2]。大量研究發(fā)現(xiàn)常規(guī)劑量阿托伐他汀(20 mg/d)就可有效抑制動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，并且增加斑塊的穩(wěn)定性，強(qiáng)化阿托伐他汀(40～80 mg/d)可更有效的降低ACS患者的心血管事件。當(dāng)然，任何藥物都會(huì)基于其作用機(jī)制產(chǎn)生不同的不良反應(yīng)，替格瑞洛是CYP3A4/5和P-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)體的抑制劑，在替格瑞洛逐漸應(yīng)用于臨床后，其不良反應(yīng)的報(bào)道時(shí)有出現(xiàn)，包括呼吸困難、出血、血肌酐升高等，而辛伐他汀、阿托伐他汀等主要抗動(dòng)脈硬化藥物也經(jīng)過CYP3A4酶代謝,由于目前臨床上普遍存在替格瑞洛與阿托伐他汀聯(lián)合應(yīng)用的實(shí)際情況，但其療效證據(jù)尚有待進(jìn)一步充實(shí)，兩類藥物合用時(shí)，是否會(huì)增加橫紋肌溶解、肝功能異?；蚰I功能不全等不良事件的發(fā)生率也尚不明確。因此，在行PCI治療的NSTE-ACS患者中，采用替格瑞洛加強(qiáng)化他汀治療較常規(guī)的氯吡格雷加常規(guī)劑量他汀治療，其臨床療效是否更好，以及其安全性是我們本次研究的主要目的。

資料與方法

1 一般資料 納入2015年11月至2016年4月我院就診，確診為NSTE-ACS患者共80例，入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡大于40歲而小于65歲；②診斷為NSTE-ACS，包括不穩(wěn)定型心絞痛和非ST段抬高型心肌梗死；③于入院后24 h內(nèi)接受PCI治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①ST段抬高型心肌梗死；②心源性休克；紐約心功能分級(jí)為≥3級(jí)的未控制的心力衰竭；③伴有活動(dòng)性出血；④近1個(gè)月內(nèi)有腦卒中病史；⑤急性感染；⑥創(chuàng)傷或術(shù)后2周內(nèi)；⑦合并免疫性疾病、凝血功能障礙、惡性腫瘤；⑧嚴(yán)重腎功能不全(腎小球?yàn)V過率<60 ml/min),肝功能不全[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)/天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)>3倍參考值上限]。80例患者，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，各40例。兩組患者在年齡、性別、吸煙、高血壓、糖尿病、高脂血癥等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2 方 法 兩組均給予阿司匹林腸溶片、ARB/ACEI、β受體阻滯劑、低分子肝素等常規(guī)治療。除常規(guī)藥物治療外，觀察組給予替格瑞洛90 mg,2次/d及阿托伐他汀鈣片40 mg,1次/晚，對(duì)照組給予硫酸氫氯吡格雷75 mg, 1次/d及阿托伐他汀鈣片 20 mg,1次/晚。初始用藥，均給予替格瑞洛180 mg負(fù)荷量，硫酸氫氯吡格雷300 mg負(fù)荷量。

3 觀察指標(biāo) 在PCI術(shù)前、術(shù)后1個(gè)月、術(shù)后3個(gè)月時(shí)，所有患者清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血，記錄血清肌酐(CR)、尿素氮(UN)、肌酸激酶(CK)、肌紅蛋白(MB)、ALT、AST的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，采用日立全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行檢測。對(duì)患者進(jìn)行3個(gè)月的隨訪，記錄3個(gè)月內(nèi)心肌梗死、心力衰竭、再次血運(yùn)重建、腦卒中、嚴(yán)重出血、死亡等臨床不良心血管事件的發(fā)生情況，并觀察有無嚴(yán)重肌痛進(jìn)行性加重伴活動(dòng)受限情況。

結(jié) 果

1 兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 見表2。

表2 兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

注：與對(duì)照組同時(shí)段比較，*P<0.05

分別觀察兩組患者PCI術(shù)前、術(shù)后1月、術(shù)后3月的CR、UN、ALT、AST、CK、MB等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的變化情況。術(shù)后1個(gè)月時(shí)，觀察組的血CR值、ALT值高于對(duì)照組(P<0.05)，其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后3個(gè)月時(shí)，兩組的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2 兩組患者PCI術(shù)后3個(gè)月內(nèi)不良臨床事件發(fā)生情況比較 見表3。觀察組共發(fā)生2例不良臨床事件，發(fā)生率為5%，無死亡病例。對(duì)照組發(fā)生10例不良臨床事件，發(fā)生率為25%，其中死亡1例，死因?yàn)樾脑葱孕菘?，兩組均無嚴(yán)重肌痛進(jìn)行性加重伴活動(dòng)受限情況發(fā)生。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示觀察組在心肌梗死、再次血運(yùn)重建、腦卒中、心力衰竭、嚴(yán)重出血、死亡等不良事件的發(fā)生方面低于對(duì)照組(χ2=4.804，P<0.05)。

表3 兩組術(shù)后3個(gè)月內(nèi)不良臨床事件發(fā)生情況比較 (例)

討 論

近年來，各指南逐漸應(yīng)用NSTE-ACS替代了非ST段抬高型心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛，反映了對(duì)這類心血管疾病治療思維的更新與重視。目前，對(duì)于NSTE-ACS患者，如有明顯冠脈狹窄，推薦早期接受冠脈介入治療[3]，并建議給予安全、充分及可獲益的藥物治療。在藥物治療中，抗血小板聚集、調(diào)脂、抗炎及抗動(dòng)脈硬化治療無疑是全面治療的基礎(chǔ)。NSTE-ACS患者的冠脈病變特點(diǎn)通常是在不同節(jié)段或不同的冠狀動(dòng)脈并存多個(gè)不穩(wěn)定斑塊[4]，即使對(duì)犯罪靶病變進(jìn)行介入處理，仍有急性期死亡和再發(fā)缺血事件的風(fēng)險(xiǎn)。這就決定了他汀類藥物對(duì)ACS患者治療的重要性和必要性，尤其是強(qiáng)化他汀治療可以降低近、遠(yuǎn)期心血管事件和死亡，改善ACS患者的預(yù)后。阿托伐他汀是他汀類藥物中循證醫(yī)學(xué)證據(jù)較多的一種，據(jù)研究顯示大劑量的強(qiáng)化他汀治療可更有利的抑制ACS的炎癥反應(yīng)等進(jìn)展過程[5]，其中的80～40 mg/d是強(qiáng)化治療的常用劑量，其通過細(xì)胞色素P4503A4代謝，與CYP3A4強(qiáng)抑制劑聯(lián)合用藥可引起阿托伐他汀血漿濃度升高。藥物相互作用的程度和作用增強(qiáng)取決于不同藥物對(duì)CYP3A4的影響程度。其常見的不良反應(yīng)是胃腸脹氣,消化不良、腹痛和便秘,血清氨基轉(zhuǎn)移酶、磷酸肌酸激酶升高,腎功能的急性異常,多見于老年患者、聯(lián)合用藥、既往有肝腎損害者。

替格瑞洛及阿托伐他汀作為同類藥物中的強(qiáng)者,在臨床上普遍用于聯(lián)合治療ACS，而兩種藥物均通過細(xì)胞色素P4503A4代謝,聯(lián)合強(qiáng)化治療時(shí)的獲益與風(fēng)險(xiǎn)就更受到廣大臨床醫(yī)生的關(guān)注。而目前有關(guān)替格瑞洛的臨床研究主要針對(duì)歐美人群,而亞裔人群的臨床證據(jù)非常有限[6]。在本研究中,我們探討了在接受PCI的NSTE-ACS患者中，替格瑞洛與強(qiáng)化阿托伐他汀治療的有效性和安全性。結(jié)果顯示PCI術(shù)后1個(gè)月時(shí)，替格瑞洛及強(qiáng)化他汀組的CR、ALT值較對(duì)照組升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。術(shù)后3個(gè)月時(shí)，兩組的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，雖然治療過程中有CR、ALT的短暫升高，但并未影響藥物的使用，并在后期的觀察檢驗(yàn)中逐漸恢復(fù)，未造成不良后果。而對(duì)術(shù)后3個(gè)月的隨訪中發(fā)現(xiàn)，兩組均無嚴(yán)重肌痛進(jìn)行性加重伴活動(dòng)受限情況發(fā)生，觀察組在各項(xiàng)不良臨床事件的發(fā)生方面低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，替格瑞洛聯(lián)合40 mg的強(qiáng)化阿托伐他汀的治療方案在降低NSTE-ACS患者PCI術(shù)后嚴(yán)重不良心血管事件方面有一定優(yōu)勢，同時(shí)并未因代謝通路的重疊而增加嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，可以為更多患者所耐受。同時(shí)，本研究也提示我們，對(duì)于NSTE-ACS患者，不僅要在住院期間重視疾病的治療，院外也要注意控制危險(xiǎn)因素、堅(jiān)持藥物治療、關(guān)注藥物不良反應(yīng)及并發(fā)癥并及時(shí)處理，以達(dá)到更好的臨床預(yù)期。

[1] Levin LA,Wallentin L,Bernfort L,etal. Health-related quality of life of ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes-results from the PLATO trial [J] .Value Health,2013,16(4)：574-580.

[2] O'Gara PT，Kushner FG，Ascheim DD，etal. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. See comment in PubMed Commons belowCirculation [J] . Circulation,2013,127(4)：362-425.

[3] 溫尚煜.非ST段抬高急性冠脈綜合征的危險(xiǎn)分層和個(gè)體化治療[J].醫(yī)學(xué)與哲學(xué),2012,33(16)：13-16.

[4] 梁海峰,楊 明,韓 凌,等. 強(qiáng)化阿托伐他汀對(duì)接受PCI治療的 NSTE-ACS 患者 CIN 的干預(yù)作用[J].微循環(huán)學(xué)雜志,2013,23(3)：43-46.

[5] 馬蘭香,李紅艷,隋永杰,等.不同劑量阿托伐他汀對(duì)急性冠脈綜合征患者幾種炎癥因子的影響[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志,2012,41(12)：1654-1656.

[6] Levine GN,Jeong YH,Goto S,etal.World heart federation expert consensus statement on antiplatelet therapy in east asian patients with ACS or undergoing PCI[J]. Glob Heart,2014,9(4)：457-467.

(收稿：2016-11-16)

The safety and efficacy of ticagrelor combined with intensive atorvastatinin the treatment of patients with non-ST elevation acute coronary syndromes

Guo Yanjie, Sun Dongdong, Li Weijie, et al.

Department of Cardiology, The Xijing Hospital of Fourth Military Medical University (Xi’an 710032)

Obiective: To investigate the safety and efficacy of ticagrelor combined with intensive atorvastatin in the treatment of non-ST elevation acute coronary syndrome (NSTE-ACS). Methods: NSTE-ACS patients(80 cases) were treated by percutaneous coronary intervention (PCI). All patients were randomly divided into two groups: the observation group and the control group , each of 40 cases. Patients in the observation group were given ticagrelor 90mg twice daily and atorvastatin 40 mg daily .The control group was given clopidogrel 75 mg daily and atorvastatin 20 mg daily. Serum creatinine (CR), blood urea nitrogen (UN), creatine kinase (CK), myoglobin (MB) ,alanine aminotransferase (ALT) and aspartic transaminase(AST) before PCI and 1 month and 3 months after PCI,and the incidence of adverse clinical events at 3 months postoperatively were compared between the two groups. Results:There was no significant difference in CR, UN, CK, MB, ALT and AST between the two groups before PCI (P> 0.05). The CR and ALT of the observation group were higher (P<0.05). There was no significant difference between the two groups in other laboratory indexes (P>0.05). At 3 months after operation, there was no significant difference between the two groups (P>0.05). One patient died caused by cardiogenic shock in the control group at 3 months after operation. The incidence of adverse events of the observation group was 5% , was lower than in the control group 0f 25%.Conclusions:In patients with NSTE-ACS, ticagrelor combined with intensive atorvastatin therapy did not increase the adverse drug reaction and decrease the incidence of adverse events after PCI compared with conventional-dose atorvastatin and clopidogrel therapy.

Acute coronary syndrome Ticagrelor Atorvastatin calcium Drug-related side effects and adverse reactions

急性冠脈綜合征 替格瑞洛 阿托伐他汀鈣 藥物相關(guān)副作用及不良反應(yīng)

R541.4

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2017.06.045