低分子肝素聯(lián)合氟桂利嗪對(duì)頻發(fā)性TIA患者腦梗死的預(yù)防效應(yīng)

張立紅,李 迪,康永琨,王明珠 ,許建平 ,王蘇平△

1.大連醫(yī)科大學(xué)附屬大連市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)一科(大連116033),2.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院影像科(大連116023),3.遼寧省大連市第四醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科(大連116000),4.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院(蘇州215006)

△通訊作者

低分子肝素聯(lián)合氟桂利嗪對(duì)頻發(fā)性TIA患者腦梗死的預(yù)防效應(yīng)

張立紅1,李 迪1,康永琨2,王明珠3,許建平4,王蘇平1△

1.大連醫(yī)科大學(xué)附屬大連市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)一科(大連116033),2.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院影像科(大連116023),3.遼寧省大連市第四醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科(大連116000),4.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院(蘇州215006)

目的：評(píng)估頻發(fā)性短暫腦缺血發(fā)作(TIA)患者聯(lián)合應(yīng)用低分子肝素與氟桂利嗪,對(duì)預(yù)防發(fā)生腦梗死的臨床價(jià)值。方法：選取132例頻發(fā)性TIA患者,按治療方案不同分為：對(duì)照組65例,予以低分子肝素治療；研究組67例,予以低分子肝素聯(lián)合氟桂利嗪治療。兩組均予以抗血小板、調(diào)脂等基礎(chǔ)治療,療程均為2周。比較兩組患者的血液流變學(xué)指標(biāo)、凝血系統(tǒng)指標(biāo)的差異。隨訪3月，比較兩組TIA復(fù)發(fā)率和腦梗死發(fā)生率的差異及各種不良反應(yīng)發(fā)生率的差異。結(jié)果：研究組總有效率、顯效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，兩組治療后全血黏度(低切)、全血黏度(高切)、血漿黏度、凝血酶原時(shí)間(PT)、凝血酶原時(shí)間國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)、纖維蛋白原含量較治療前明顯改善(P<0.05)，治療后研究組較對(duì)照組改善更明顯(P<0.05)。研究組的TIA復(fù)發(fā)率和腦梗死發(fā)生率低于對(duì)照組 (P<0.05)。研究組各種不良反應(yīng)較發(fā)生率與對(duì)照組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。結(jié)論：低分子肝素與氟桂利嗪聯(lián)合應(yīng)用能顯著降低頻發(fā)性TIA發(fā)作頻率并減少腦梗死發(fā)生幾率。

據(jù)臨床實(shí)踐證實(shí),短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)是完全性腦卒中的重要危險(xiǎn)因素之一,尤其是頻繁發(fā)作的TIA被認(rèn)為是完全性腦卒中的前兆,應(yīng)該被認(rèn)為是神經(jīng)內(nèi)科的急癥,需要立即予以干預(yù)治療迅速終止TIA以預(yù)防患者病情發(fā)展為腦卒中[1]。目前頻繁發(fā)作TIA的臨床治療主要是予以抗血小板制劑阿司匹林，但研究發(fā)現(xiàn)僅應(yīng)用阿司匹林，TIA患者的復(fù)發(fā)和腦中卒發(fā)生率仍高達(dá)20%左右[2]。因此近年來臨床開始提出予以抗凝治療與擴(kuò)張顱內(nèi)動(dòng)脈聯(lián)合治療來預(yù)防頻繁發(fā)作的TIA進(jìn)展成腦梗死，但現(xiàn)有的臨床研究對(duì)此治療方案的療效尚不充分,甚至有矛盾之處[3]。為此本研究通過分析低分子肝素與氟桂利嗪聯(lián)合應(yīng)用預(yù)防頻發(fā)性TIA患者發(fā)生腦梗死的療效,以此來評(píng)估此治療方案的臨床價(jià)值。

資料與方法

1 一般資料 選擇2012年1月至2013年12月在大連市中心醫(yī)院住院的頻發(fā)性TIA患者132例作為研究對(duì)象,其中男81例，女51例，平均年齡(67.2±8.3)歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：①頻發(fā)性TIA診斷符合全國第四次腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議(1995年)的標(biāo)準(zhǔn)[3]，即發(fā)病時(shí)限在24 h內(nèi)，且發(fā)作次數(shù)大于每天2次或每周3次；②無嚴(yán)重內(nèi)科基礎(chǔ)性疾?。虎劬ㄟ^頭顱CT和(或)MRI檢測(cè)已排除腦梗死、腦出血以及腦腫瘤等疾患；④患者及家屬均簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有腦出血、腦梗死或腦腫瘤史；②有胃腸道潰瘍史者和活動(dòng)性出血，以及有血液系統(tǒng)疾病或出血傾向者；③被證實(shí)存在顱內(nèi)動(dòng)脈炎、遺傳性顱內(nèi)動(dòng)脈病或煙霧病等疾患；④有嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能損害；⑤有治療藥物禁忌證。132例TIA患者按治療方案不同分為兩組，對(duì)照組65例，予以低分子肝素治療；研究組67例，予以低分子肝素聯(lián)合氟桂利嗪治療。兩組患者的年齡、性別比、既往TIA病史、高血壓、糖尿病等相關(guān)內(nèi)科基礎(chǔ)疾病無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。

2 治療方法 兩組患者均予以阿司匹林以抗血小板、他汀類藥物以調(diào)脂、改善微循環(huán)、營養(yǎng)腦神經(jīng)等基礎(chǔ)治療，對(duì)于高血壓、糖尿病及冠心病等合并癥給予相應(yīng)對(duì)癥治療。對(duì)照組予以低分子肝素鈉5000 IU腹部或臍旁皮下兩側(cè)交替注射,2 次/d,療程為2周；研究組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上,同期給予氟桂利嗪10 mg,每晚1次,療程為2周。

3 臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) ①治愈：TIA癥狀及體征基本消失，或治療后24 h發(fā)作得到明顯控制；②顯效：TIA癥狀、體征明顯好轉(zhuǎn)，或治療后在24～72 h發(fā)作得以控制；③有效：TIA癥狀、體征有所好轉(zhuǎn)，或治療后在3～14 d內(nèi)得到控制；④無效：TIA癥狀、體征無好轉(zhuǎn)，或進(jìn)展為缺血性腦卒中。總有效率=(治愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%，總顯效率=(治愈+顯效)/總例數(shù)×100%。

4 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè) 所有患者均于住院后第2天以及住院治療2周的清晨空腹采集靜脈血樣本，檢測(cè)血液流變學(xué)指標(biāo)，主要包括：全血黏度(低切)、全血黏度(高切)以及血漿黏度等三項(xiàng)；檢測(cè)兩組患者的凝血系統(tǒng)指標(biāo)，主要包括：凝血酶原時(shí)間(PT)、凝血酶原時(shí)間國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)、纖維蛋白原含量(FIB)等三項(xiàng)。

5 隨訪指標(biāo)比較 隨訪3月，記錄并比較兩組患者的TIA復(fù)發(fā)率和腦梗死發(fā)生率的差異，并比較兩組患者各種不良反應(yīng)發(fā)生率的差異，主要包括：血細(xì)胞減少、皮疹、頭痛、肝功能異常等。

結(jié) 果

1 兩組臨床療效比較 見表1。與對(duì)照組相比，研究組的治愈率、顯效率、總有效率、總顯效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05) 。

2 兩組血液流變學(xué)檢測(cè)指標(biāo)比較 見表2。

表1 兩組臨床療效比較[例(%)]

表2 兩組血液流變學(xué)檢測(cè)指標(biāo)比較

注：與治療前相比，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05

兩組治療前全血黏度(低切)、全血黏度(高切)、血漿黏度、PT、INR、FIB含量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療2周后，兩組治療后上述各項(xiàng)指標(biāo)均較治療前明顯改善，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。研究組治療后上述各項(xiàng)指標(biāo)與對(duì)照組治療后水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 兩組隨訪指標(biāo)比較 見表3。隨訪3月后，研究組TIA復(fù)發(fā)率和腦梗死發(fā)生率顯著低于對(duì)照組 (P<0.05)。兩組的血細(xì)胞減少、皮疹、頭痛、肝功能異常等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表3 兩組隨訪指標(biāo)比較[例(%)]

討 論

臨床已證實(shí)TIA是發(fā)生腦梗死的預(yù)警表現(xiàn)，據(jù)流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示約17%的TIA患者會(huì)在3月內(nèi)發(fā)生腦梗死,尤其是頻繁發(fā)作的TIA患者在48 h內(nèi)約有一半幾率會(huì)發(fā)生完全性腦梗死[4]。因此盡早干預(yù)、迅速控制頻發(fā)TIA發(fā)作的次數(shù)，對(duì)預(yù)防腦梗塞的發(fā)生具有重要的臨床價(jià)值。目前對(duì)于TIA的病因尚未完全研究明確,但是研究公認(rèn)其發(fā)病可能與血液成分改變、血流動(dòng)力學(xué)變化、動(dòng)脈粥樣硬化及胰島素抵抗等多種病因有相關(guān)性[5]。因此目前臨床認(rèn)為頻繁發(fā)作的TIA應(yīng)該采取多個(gè)藥物聯(lián)合治療,以便互相協(xié)同預(yù)防腦梗死的發(fā)生,其中臨床治療主要予以抗血小板治療，而抗凝治療大多只在房顫、頻繁發(fā)作TIA或椎基動(dòng)脈TIA時(shí)選用[6]。也有研究認(rèn)為應(yīng)該予以擴(kuò)張顱內(nèi)動(dòng)脈藥物來增加缺血性區(qū)域[7]，因此本研究探討采取抗凝治療結(jié)合擴(kuò)張顱內(nèi)動(dòng)脈治療來預(yù)防頻發(fā)TIA進(jìn)展為腦梗死。

低分子肝素(LMWH)對(duì)于凝血因子Ⅹa的拮抗作用強(qiáng)而持久，對(duì)其他凝血因子、血小板以及凝血酶干擾小，激活纖溶系統(tǒng)，同時(shí)保護(hù)血管內(nèi)皮，強(qiáng)化血管內(nèi)皮細(xì)胞的抗血栓作用，增加細(xì)胞抗聚集作用，穩(wěn)定血栓和粥樣斑塊，對(duì)TIA的微栓子發(fā)病機(jī)制進(jìn)行多層級(jí)干預(yù)[8]。氟桂利嗪是一種臨床常用的鈣通道阻滯劑，能使血管平滑肌松弛，擴(kuò)張顱內(nèi)動(dòng)脈，降低血管阻力，增加缺血區(qū)域血流，使腦供血改善，特別值得關(guān)注優(yōu)點(diǎn)是在局部缺血腦組織能避免“盜血”現(xiàn)象出現(xiàn)[9]。這兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用已在臨床上廣泛用于缺血性腦血管病的治療中，然而對(duì)于兩種藥物聯(lián)用是否能預(yù)防頻發(fā)性TIA進(jìn)展成腦梗死，目前臨床尚沒有充足臨床研究，因此本研究以此為出發(fā)點(diǎn)進(jìn)行探討。

本研究顯示，聯(lián)合用藥的患者總有效率、顯效率較單用低分子肝素的療效明顯升高，這提示LMWH和氟桂利嗪聯(lián)合用藥對(duì)頻發(fā)性TIA有較好的臨床療效。進(jìn)一步分析顯示，研究組的血液流變學(xué)以及凝血系統(tǒng)指標(biāo)顯著降低，并且降低程度顯著優(yōu)于對(duì)照組，這提示LMWH和氟桂利嗪能相互協(xié)同，顯著改善頻發(fā)性TIA患者的血液流體性狀及高凝狀態(tài)。在隨訪3月期間內(nèi)，研究組的TIA復(fù)發(fā)率和腦梗死發(fā)生率較對(duì)照組顯著降低，這顯示LMWH和氟桂利嗪聯(lián)合用藥的短期臨床結(jié)局理想。同時(shí)兩組患者的血細(xì)胞減少、皮疹、頭痛、肝功能異常等諸各種不良反應(yīng)率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這表明兩種治療方式安全性相似。但是本研究的病例樣本數(shù)較少，隨訪時(shí)間也較短，因此研究結(jié)論還需要多中心、大樣本、長(zhǎng)時(shí)間的臨床實(shí)驗(yàn)來證實(shí)。

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(收稿：2016-10-20)

The effects of low molecular weight heparin combined with flunarizine on the prevention of cerebral infarction to patients with the frequency transient ischemic attack

Zhang Lihong,Li Di,Kang Yongkun,et al.

Department of Neurology, Dalian Central Hospital Affiliated to Dalian Medical University(Dalian 116033)

Objective: To evaluate the clinical effects of low molecular weight heparin (LMWH) combined with flunarizine on the prevention of cerebral infarction (CI) to patients with the frequency transient ischemic attack (TIA). Methods: A total of 132 patients with the frequency TIA were chosen and divided into two groups, control group (65 cases, application with LMWH) and research group (67 cases, application with LMWH combined with flunarizine), based on distinct chemotherapies. All patients were

the basic therapy of anti-platelet and lipid regulation. The course of two groups’ patients was two weeks. The indexes of hemorheology and coagulation system were detected and compared between two groups. Follow-up three months, the recurrence rate of TIA and the occurrence of CI were recorded and compared between two groups. The occurrences of all kinds of adverse reaction were compared between two groups. Results: Compared to control group, the rates of overall response (OR) and partial response (PR) were higher (P<0.05). The post-therapy indexes of whole blood viscosity (low cut), whole blood viscosity (high shear), plasma viscosity, PT, INR, fibrinogen in two groups were lower significantly than the pre-therapy (P<0.05)，but the above post-therapy indexes in research group were lower than those in control group (P<0.05). The recurrence rate of TIA and the occurrence of CI in research group were lower than those in control group (P<0.05). The occurrences of all kinds of adverse reaction were no different between two groups. Conclusion: The combination of LMWH and flunarizine can decrease the frequency of TIA and the occurrence of CI.

Schemic attack,transient/drug therapy Heparin,low-molecular-weight/therapeutic use Flunarizine/therapeutic use Brain infarction/prevention & control

腦缺血發(fā)作,短暫性/藥物療法 肝素,低分子量/治療應(yīng)用 氟桂利嗪/治療應(yīng)用 腦梗塞/預(yù)防與控制

R743.3

A

10.3969/j.issn.1000-7377.2017.06.046