磺脲類藥物對(duì)2型糖尿病的作用機(jī)制及價(jià)值

李曉平

DOI：10.16658/j.cnki.1672-4062.2017.05.082

[摘要] 2型糖尿病（T2DM）發(fā)病率高，給患者家庭及社會(huì)帶來巨大負(fù)擔(dān)?；请孱愃幬镆呀?jīng)在臨床廣泛應(yīng)用，其療效可靠，安全性高，價(jià)格合理，且能夠與T2DM患者的生理病理特點(diǎn)相符，因此磺脲類藥物在2型糖尿病的治療中具有一定應(yīng)用意義，且多項(xiàng)研究表明，單用磺脲類藥物或者聯(lián)合用藥在治療中是可靠且有效的，該次在該文中就磺脲類藥物的作用機(jī)制及應(yīng)用方面進(jìn)行了研究，旨在為臨床提供有價(jià)值的依據(jù)。

[關(guān)鍵詞] 2型糖尿??；磺脲類藥物；作用機(jī)制；應(yīng)用

[中圖分類號(hào)] R587 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1672-4062（2017）03（a）-0082-02

經(jīng)流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，2型糖尿?。═2DM）發(fā)病率已經(jīng)達(dá)到9.7%以上[1]，因此T2DM的治療已經(jīng)成為了當(dāng)前臨床研究的重點(diǎn)。在治療中選擇合適的藥物尤為重要，隨著近年降糖藥物研究的進(jìn)展，磺脲類藥物已經(jīng)被廣泛應(yīng)用，磺脲類藥物價(jià)格合理，安全性高，在治療T2DM中有較高的應(yīng)用價(jià)值，該文從磺脲類藥物的作用機(jī)制及應(yīng)用方面進(jìn)行了探討，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 磺脲類藥物的作用機(jī)制分析

1.1 促胰島素分泌

磺脲類藥物可以通過KATP依賴及非依賴兩種途徑對(duì)胰島素產(chǎn)生促分泌作用，在KATP依賴途徑中，磺脲類促泌劑能夠?qū)σ葝uβ細(xì)胞膜的KATP產(chǎn)生作用，并與KATP的磺脲類受體-1亞基相結(jié)合，從而關(guān)閉了亞基內(nèi)向整流鉀通道進(jìn)而增加了細(xì)胞內(nèi)K+的含量，細(xì)胞膜出現(xiàn)去極化現(xiàn)象，進(jìn)一步激發(fā)了電壓門控Ca2+通道，引發(fā)其內(nèi)流，Ca2+在細(xì)胞內(nèi)升高，胰島素分泌顆粒的囊泡在Ca2+的刺激作用下完成了胞吐，從而實(shí)現(xiàn)了促胰島素分泌的作用。

磺脲類藥物不同類型的藥代動(dòng)力學(xué)特性、與磺脲類受體-1的親和力及不同解離速度導(dǎo)致促胰島β細(xì)胞分泌胰島素的強(qiáng)度及持續(xù)時(shí)間不同，這也是磺脲類藥物不同類型產(chǎn)生不同藥效學(xué)的原因，研究顯示[2]，在第一代磺脲類藥物中，其與磺脲類受體-1亞基的親和度較低，第二代藥物的促泌劑則與磺脲類受體-1具有較高的親和力與匹配度。例如代表性藥物格列美脲與磺脲類受體-1的親和度要高于格列本脲，同時(shí)解離速度與結(jié)合速度均較快，格列本脲與磺脲類受體-1位點(diǎn)的結(jié)合以及解離速度慢，作用時(shí)間也較長(zhǎng)，同時(shí)也有研究提示[3]，磺脲類藥物對(duì)胰島素形成的促分泌作用也可以完全不依賴KATP途徑，在胰島β細(xì)胞電壓鉗的相關(guān)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，磺脲類藥物能夠?qū)a2+產(chǎn)生促進(jìn)作用并直接介導(dǎo)其胞吐作用，可以不需要依賴KATP途徑，此外磺脲類藥物能夠與65 kDa蛋白相結(jié)合，65 kDa蛋白是胰島β內(nèi)分泌顆粒上的蛋白，通過結(jié)合后可以促進(jìn)分泌顆粒的膜內(nèi)酸化作用，促進(jìn)分泌顆粒中的pH值下降，并促進(jìn)了分泌顆粒的胞吐效果。

1.2 胰島素的增敏作用

從人體葡萄糖鉗夾的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)[4]，磺脲類藥物能夠提高外周葡萄糖的利用率，至少增加10%以上，平均可達(dá)到29%，有學(xué)者認(rèn)為[5]，在使用磺脲類藥物后，患者的血糖水平降低，而組織內(nèi)的葡萄糖毒性得到了改善，也有研究提示[6]，磺脲類藥物對(duì)于進(jìn)行離體培養(yǎng)的肌肉組織具有擬胰島素的作用，同時(shí)對(duì)于脂肪細(xì)胞也具有直接的胰島素增敏作用，在早期的試驗(yàn)中表明，磺脲類藥物能夠?qū)C(jī)體基礎(chǔ)肝糖的生成產(chǎn)生抑制作用，并可以降低患者的空腹血糖，以上可能是磺脲類藥物的作用機(jī)制。

2 磺脲類藥物的應(yīng)用分析

2.1 磺脲類藥物的單藥治療

在T2DM治療中，胰島素促泌劑在臨床可以作為首選藥物，在一項(xiàng)開放設(shè)計(jì)、多中心及單個(gè)治療組的試驗(yàn)中，其共入組391例T2DM患者，均為新診斷或者生活方式控制不佳的患者，對(duì)患者使用了磺脲類藥物格列美脲單獨(dú)治療，療程為16周，治療結(jié)果表明，391例中超過60.2%的患者在治療后，HbA1c<7%，平均下降了1.7%，胰島素抵抗作用明顯得到了改善，依據(jù)HbA1c水平進(jìn)行了分層處理，發(fā)現(xiàn)隨著基線HbA1c水平的提高，格列美脲對(duì)患者的降糖作用越加明顯[7]。此外，按照基線數(shù)據(jù)的體質(zhì)指數(shù)（BMI）進(jìn)行分層處理，可見各組間血糖控制無明顯差異性，由此提示了磺脲類在單藥治療中，對(duì)血糖的控制不會(huì)受到患者的體重影響，磺脲類藥物的單藥治療，能夠明顯改善T2DM患者的血糖控制情況。而另一項(xiàng)研究中[8]，對(duì)160例T2DM患者予以臨床對(duì)照研究，患者空腹血糖為7.0～13.0 mmol/L，其體質(zhì)量指數(shù)<30 kg/m2，采取隨機(jī)法分為了二甲雙胍緩釋片組與格列吡嗪控釋劑組，結(jié)果提示，單藥使用格列吡嗪治療能夠降低HbA1c，且效果與二甲雙胍緩釋片相似。一項(xiàng)多中心對(duì)照研究中，共納入了155例使用其他口服藥物控制不佳的T2DM患者，在使用了格列齊特片治療后，結(jié)果表明，患者的空腹、HbA1c以及餐后2 h血糖均要較基礎(chǔ)數(shù)據(jù)顯著降低，由此表明了對(duì)于以往使用口服降糖藥物治療不佳者，在換用磺脲類藥物后可以較好控制患者血糖。

2.2 與其他口服降糖藥物聯(lián)用分析

對(duì)于單藥控制血糖不佳的T2DM患者需要聯(lián)合用藥，有學(xué)者推薦臨床應(yīng)用磺脲類藥物聯(lián)合二甲雙胍，以此方案為臨床一線方案進(jìn)行推薦，磺脲類藥物與二甲雙胍聯(lián)合使用，在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)[9]，聯(lián)合使用格列美脲與二甲雙胍進(jìn)行了強(qiáng)化治療，可見HbA1c從初始治療前的11.80%降低至6.05%，可見胰島β細(xì)胞的功能得到了改善，同時(shí)胰島素抵抗作用也有所改善。在一項(xiàng)多中心研究中證實(shí)[10]，對(duì)于基線數(shù)據(jù)較高的T2DM患者，采取磺脲類藥物聯(lián)合二甲雙胍進(jìn)行短期強(qiáng)化治療，能夠顯著降低患者的空腹以及餐后2 h血糖，其HbA1c水平也有所改善，對(duì)于胰島功能的影響也具有較好的效果。

3 結(jié)語

T2DM的治療中，磺脲類藥物占據(jù)著重要且不可或缺的地位，其作用機(jī)制非常符合T2DM患者的臨床特點(diǎn)，而且諸多的T2DM患者臨床研究發(fā)現(xiàn)，磺脲類藥物單藥使用或者聯(lián)合用藥均有較高的效果，且較為安全，值得T2DM臨床治療中作為一線用藥方案加以推廣使用。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì).中國成人2型糖尿病胰島素促泌劑應(yīng)用的專家共識(shí)[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志， 2012（28）： 261-265.

[2] Xu Y， Wang LH， He J， et al. Prevalence and control of diabetes in Chinese adults[J].J Am Med Assoc，2013（310）： 948-959.

[3] Tricarico D， Rolland JF， Cannone G， et al. Structural nucleotide analogs are potent activators/inhibitors of pancreatic β cell KATP channels： an emerging mechanism supporting their use as antidiabetic drugs[J].J Pharmacol Exp Ther， 2012（340）：266-276.

[4] 黃李，童南偉.評(píng)中國成人2型糖尿病胰島素促泌劑應(yīng)用專家共識(shí)[J].臨床藥物治療雜志， 2013（1）： 42-44.

[5] 王彤，祝開思.磺脲類藥物的作用機(jī)制[J]. 藥品評(píng)價(jià)， 2012（9）： 10-12.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國2型糖尿病防治指南（2013年版）[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志， 2014（30）：893-942.

[7] Guo XH， Lv XF， Han P， et al. Efficacy and safety of glimepiride as initial treatment in Chinese patients with type 2 diabetes mellitus[J].Curr Med Res Opin， 2013（29）：169-174.

[8] Ji LN， Lu JM， Guo XH， et al. Glycemic control among patients in China with type 2 diabetes mellitus receiving oral drugs or injectables[J]. BMC Public Health， 2013（13）： 602.

[9] Zeng ZP， Yang JK， Tong NW， et al. Efficacy and safety of linagliptin added to metformin and sulphonylurea in Chinese patients with type 2 diabetes： a sub-analysis of data from a randomized clinical trial[J].Curr Med Res Opin，2013（29）： 921-929.

[10] Zoungas S， Chalmers J， Neal B， et al. Follow-up of blood-pressure lowering and glucose control in type 2 diabetes[J]. N Engl J Med， 2014（371）：1392-1406.

（收稿日期：2016-12-04）