地佐辛復(fù)合羅哌卡因切口浸潤(rùn)對(duì)腹腔鏡結(jié)腸癌根治術(shù)患者術(shù)后疼痛的效果

何煥鐘 唐新華 姚文英 潘甜 泮月仙

地佐辛復(fù)合羅哌卡因切口浸潤(rùn)對(duì)腹腔鏡結(jié)腸癌根治術(shù)患者術(shù)后疼痛的效果

何煥鐘 唐新華 姚文英 潘甜 泮月仙

目的 觀察地佐辛復(fù)合羅哌卡因切口浸潤(rùn)對(duì)腹腔鏡結(jié)腸癌手術(shù)患者術(shù)后疼痛的效果。方法 擇期腹腔鏡下結(jié)腸癌手術(shù)患者90例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（C組）、羅哌卡因組（R組）和羅哌卡因復(fù)合地佐辛組（D組），每組30例。關(guān)閉腹膜后，D組給予0.375%羅哌卡因40ml（內(nèi)含地佐辛5mg）對(duì)腔鏡操作孔局部浸潤(rùn)，R組給予0.375%羅哌卡因40ml，對(duì)照組給予0.9%氯化鈉溶液40ml。對(duì)術(shù)后疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分（VAS）、術(shù)后舒芬太尼使用量及術(shù)后血漿TNF-α水平進(jìn)行分析。結(jié)果 C組術(shù)后各時(shí)點(diǎn)VAS評(píng)分和舒芬太尼用量較R組和D組高（P＜0.05），而且術(shù)后24h時(shí)血漿TNF-α水平明顯高于R組和D組；D組術(shù)后12、24hVAS評(píng)分低于R組（P＜0.05）；且術(shù)后12、24h鎮(zhèn)痛泵舒芬太尼用量低于R組（P＜0.05）；D組在術(shù)后24h時(shí)TNF-α水平明顯低于R組（P＜0.05）。術(shù)后24h的血漿TNF-α水平與VAS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.078，P=0.483），與PCIA舒芬太尼用量呈正相關(guān)（r=0.15，P=0.173）。結(jié)論 應(yīng)用地佐辛復(fù)合羅哌卡因切口浸潤(rùn)為基礎(chǔ)的多模式鎮(zhèn)痛，能提高腹腔鏡下結(jié)腸癌手術(shù)患者術(shù)后鎮(zhèn)痛效果，減輕炎性反應(yīng)。

地佐辛 切口浸潤(rùn) 結(jié)腸癌 腹腔鏡 術(shù)后疼痛

多模式鎮(zhèn)痛通過(guò)聯(lián)合不同作用機(jī)制的鎮(zhèn)痛藥物和 多種鎮(zhèn)痛方法，阻斷疼痛病理生理機(jī)制的不同時(shí)相和靶位，減輕外周和中樞神經(jīng)敏感性。在受傷組織局部給予小劑量經(jīng)典阿片受體激動(dòng)劑，并不能激動(dòng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的阿片受體，但可通過(guò)激活外周阿片受體，減輕外周神經(jīng)敏感性而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果[1]。局麻藥切口浸潤(rùn)已成為多模式鎮(zhèn)痛的重要組成部分。地佐辛作為臨床應(yīng)用較為廣泛的鎮(zhèn)痛藥物，由于阿片受體的選擇性，其惡心、嘔吐、呼吸抑制、全身瘙癢發(fā)生率較傳統(tǒng)阿片類(lèi)藥物明顯減少。以地佐辛復(fù)合羅哌卡因切口浸潤(rùn)為基礎(chǔ)的多模式鎮(zhèn)痛，是否可以通過(guò)激動(dòng)外周神經(jīng)阿片受體而改善鎮(zhèn)痛效果及術(shù)后炎性反應(yīng)，相關(guān)研究較少。筆者將地佐辛復(fù)合羅哌卡因切口浸潤(rùn)聯(lián)合術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛（PCIA）用于腹腔鏡下結(jié)腸癌手術(shù)患者術(shù)后鎮(zhèn)痛，取得了良好的效果，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇2014年3月至2016年3月在我院行腔鏡下結(jié)腸癌根治手術(shù)成年患者90例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（C組）、羅哌卡因組（R組）和羅哌卡因復(fù)合地佐辛組（D組），每組30例。納入標(biāo)準(zhǔn):年齡≥45歲；擇期腹腔鏡下結(jié)腸癌根治手術(shù)；ASAⅠ～Ⅱ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前24h內(nèi)應(yīng)用阿片類(lèi)藥物的患者；（2）有阿片藥物或酒精濫用史的患者；（3）對(duì)地佐辛類(lèi)藥物過(guò)敏的患者；（4）ASAⅢ～Ⅳ級(jí)；（5）進(jìn)腹結(jié)腸癌根治手術(shù)患者。經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理道德委員會(huì)的準(zhǔn)許，且患者簽署知情同意書(shū)。3組患者一般資料的比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），詳見(jiàn)表1。

表1 3組患者一般資料的比較

1.2 方法 患者入手術(shù)室后監(jiān)測(cè)心率（HR）、脈搏氧飽和度（SpO2）、血壓（BP），建立外周靜脈通道。依次給予咪達(dá)唑侖0.04mg/kg、舒芬太尼0.5μg/kg、丙泊酚1.5mg/ kg、維庫(kù)溴銨0.1mg/kg進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)，氣管插管后機(jī)械通氣控制呼吸，術(shù)中持續(xù)吸入1%～2%七氟烷，微量泵靜脈持續(xù)輸入丙泊酚1.5～3.0mg/（kg·h）和瑞芬太尼2～6μg/（kg·h）維持麻醉，間斷給予維庫(kù)溴銨2～4mg/40min維持手術(shù)所需肌松。由1位對(duì)分組情況不知情的研究者負(fù)責(zé)術(shù)前訪視和術(shù)后隨訪工作，于術(shù)前1d訪視患者以確定患者是否符合研究標(biāo)準(zhǔn)，并向患者詳細(xì)講解視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS，0～100mm）的使用方法。由另1位不參與術(shù)后隨訪的研究者負(fù)責(zé)手術(shù)當(dāng)天的局麻藥配制，關(guān)閉腹膜后指導(dǎo)手術(shù)醫(yī)師逐個(gè)對(duì)腔鏡操作孔局部浸潤(rùn)；R組給予0.375%羅哌卡因40ml（批號(hào)：H20020253，AstraZemeca公司）；D組給予0.375%羅哌卡因40ml，內(nèi)含5mg地佐辛（批號(hào)：13042421,揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司）；C組給予0.9%氯化鈉溶液注射40ml。采用舒芬太尼PCIA作為補(bǔ)救鎮(zhèn)痛，藥液配方為舒芬太尼150μg加入0.9%氯化鈉溶液200ml，鎮(zhèn)痛泵參數(shù)設(shè)定：無(wú)背景劑量，單次按壓劑量為4ml，鎖定時(shí)間6min。

1.3 觀察指標(biāo) 分別于術(shù)后4、8、12、24h休息時(shí)進(jìn)行VAS評(píng)分，記錄鎮(zhèn)痛泵舒芬太尼的消耗總量，觀察并記錄術(shù)后嗜睡、惡心、嘔吐、呼吸抑制情況以及切口感染等并發(fā)癥發(fā)生情況。收集患者麻醉前、術(shù)畢即刻及術(shù)后24h的血標(biāo)本各6ml，高速離心15min后留取血漿冷凍后應(yīng)用ELISA檢測(cè)方法集中檢測(cè)患者血漿TNF-α水平（試劑盒由上海紀(jì)寧實(shí)業(yè)有限公司提供）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不同時(shí)點(diǎn)比較采用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。應(yīng)用Spearman相關(guān)系數(shù)進(jìn)行術(shù)后24h血漿TNF-α水平與術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物及VAS評(píng)分的相關(guān)性分析。

2 結(jié)果

2.1 3組患者不同時(shí)點(diǎn)VAS評(píng)分的比較 D組和R組術(shù)后各時(shí)點(diǎn)VAS評(píng)分均低于C組（均P＜0.05）；D組和R組患者術(shù)后4、8hVAS評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），但術(shù)后12、24hVAS評(píng)分比較，D組明顯低于R組（均P＜0.05），詳見(jiàn)表2。

表2 3組患者不同時(shí)點(diǎn)VAS評(píng)分的比較（mm）

2.2 3組患者術(shù)后鎮(zhèn)痛藥總量及不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較 C組各時(shí)點(diǎn)舒芬太尼的用量明顯高于其他兩組；D組術(shù)后12、24h舒芬太尼的用量明顯低于R組，見(jiàn)表3。術(shù)后24h，C組、D組與R組分別有7例（23.3%）、2例（6.7%）和5例（16.67%）發(fā)生惡心、嘔吐，C組惡心、嘔吐發(fā)生率高于其他兩組（P＜0.05），D組惡心、嘔吐發(fā)生率低于R組（P＜0.05）。術(shù)后24hD組發(fā)生嗜睡1例（3.3%），C組6例（20.0%）、R組4例（13.3%）（P＜0.05）。

2.3 3組患者不同時(shí)點(diǎn)血漿TNF-α水平的比較 C組術(shù)后24h血漿TNF-α水平明顯高于R組和D組（P＜0.05）；D組術(shù)后24h血漿TNF-α水平明顯低于R組（P＜0.05），詳見(jiàn)表4。

表3 3組患者術(shù)后各時(shí)點(diǎn)舒芬太尼藥總量的比較（μg）

表4 各組各時(shí)點(diǎn)血漿TNF-α水平比較（pg/ml）

2.4 患者術(shù)后24h血漿TNF-α水平與術(shù)后舒芬太尼用量及VAS評(píng)分相關(guān)性分析 術(shù)后24h的血漿TNF-α水平與VAS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.078，P=0.483）；術(shù)后24h的血漿TNF-α水平與PCIA舒芬太尼用量呈正相關(guān)（r=-0.15，P=0.173）。

3 討論

完善的術(shù)后鎮(zhèn)痛能夠有效地提高圍術(shù)期患者的生活質(zhì)量，增加術(shù)后舒適感，同時(shí)抑制不良的自主神經(jīng)和軀干反射，有利于器官功能恢復(fù)，符合快速康復(fù)外科（FTS）的理念[2]。硬膜外鎮(zhèn)痛為結(jié)腸癌根治手術(shù)后常用的鎮(zhèn)痛方法，可以加快患者術(shù)后康復(fù)，減少住院時(shí)間。但本研究納入的結(jié)腸癌患者以老年人為主，椎體增生及韌帶鈣化使得硬膜外穿刺困難，增加了穿刺并發(fā)癥如硬膜外血腫、神經(jīng)損傷等的發(fā)生率。如何聯(lián)合應(yīng)用多模式鎮(zhèn)痛，減少對(duì)硬膜外鎮(zhèn)痛的依賴(lài)，是目前研究的重點(diǎn)。本研究將局麻藥切口浸潤(rùn)作為術(shù)后多模式鎮(zhèn)痛的基本方法。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與C組比較，應(yīng)用局麻藥切口浸潤(rùn)的R組和D組，術(shù)后VAS更低，術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛藥物需求更少，說(shuō)明聯(lián)合應(yīng)用切口浸潤(rùn)的多模式鎮(zhèn)痛可以為腔鏡結(jié)腸癌根治患者提供更好的鎮(zhèn)痛效果。多模式鎮(zhèn)痛通過(guò)聯(lián)合不同作用機(jī)制的鎮(zhèn)痛藥物和多種鎮(zhèn)痛方法，阻斷疼痛病理生理機(jī)制的不同時(shí)相和靶位，減少外周和中樞敏感化。地佐辛為強(qiáng)效阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥，對(duì)Kappa阿片受體完全激動(dòng)。與應(yīng)用羅哌卡因局部切口浸潤(rùn)的R組比較，D組術(shù)后12、24h者靜脈自控鎮(zhèn)痛應(yīng)用舒芬太尼的量減少，全身阿片藥物相關(guān)不良反應(yīng)如嗜睡、惡心、嘔吐等發(fā)生率下降，說(shuō)明以地佐辛復(fù)合羅哌卡因切口浸潤(rùn)為基礎(chǔ)的多模式鎮(zhèn)痛，與單純羅哌卡因切口浸潤(rùn)比較，能減少術(shù)后阿片藥物大量應(yīng)用，減少由此而導(dǎo)致的不良反應(yīng)。

外科手術(shù)可以引起周?chē)窠?jīng)末梢的損傷，手術(shù)造成的組織損傷引發(fā)炎性反應(yīng)，引起炎性介質(zhì)的釋放。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，3組患者術(shù)畢時(shí)TNF-α水平均比麻醉誘導(dǎo)前增高，提示隨著手術(shù)的進(jìn)行，手術(shù)創(chuàng)傷可導(dǎo)致外周血細(xì)胞因子及炎性相關(guān)介質(zhì)的釋放。炎癥介質(zhì)作用于外周神經(jīng)末稍，使高閾值傷害性感覺(jué)器初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元的傳導(dǎo)敏感性增加，導(dǎo)致外周敏感化。局麻藥切口浸潤(rùn)通過(guò)阻滯或減少外周傷害性刺激的傳入降低患者對(duì)疼痛的感知從而達(dá)到鎮(zhèn)痛效果。有效地阻斷手術(shù)初期傷害性傳入刺激到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而防止中樞的敏化。但單純應(yīng)用切口浸潤(rùn)不能產(chǎn)生長(zhǎng)時(shí)間的術(shù)后鎮(zhèn)痛。研究顯示，炎性介質(zhì)增強(qiáng)阿片受體朝外周方向的軸漿轉(zhuǎn)運(yùn)，阿片藥物更容易與阿片受體結(jié)合[3-4]。在受傷組織局部給予小劑量經(jīng)典阿片受體激動(dòng)劑，并不能激動(dòng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的阿片受體，可通過(guò)激活外周阿片受體，減輕外周敏感化而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果。局部應(yīng)用地佐辛改善局麻藥鎮(zhèn)痛效果，其機(jī)制可能與地佐辛激動(dòng)外周阿片受體產(chǎn)生外周鎮(zhèn)痛及其抑制切口炎性反應(yīng)有關(guān)；Kappa阿片受體激動(dòng)藥能夠通過(guò)抑制鈣通道[5]抑制(鈣離子依賴(lài)性)外周感覺(jué)神經(jīng)末梢傷害前和炎癥前P物質(zhì)的釋放；當(dāng)Kappa阿片受體與激動(dòng)劑結(jié)合后，可通過(guò)PI3Kγ/AKT（磷酸肌醇3激酶-γ/蛋白激酶B）信號(hào)途徑激活神經(jīng)元型一氧化氮合酶/一氧化氮（nNOS/NO）信號(hào)途徑[6]。

與C組比較，R組和D組術(shù)后24h促炎因子TNF-α水平降低（P＜0.05）。D組術(shù)后24h血漿TNF-α水平明顯低于R組（P＜0.05），說(shuō)明地佐辛聯(lián)合羅哌卡因切口浸潤(rùn)可以通過(guò)抑制術(shù)后切口的炎性反應(yīng)，減少感覺(jué)神經(jīng)末梢釋放P物質(zhì)等神經(jīng)遞質(zhì)，從而抑制初級(jí)傷害性傳入信息的傳遞，降低或阻斷傳入神經(jīng)元將不良刺激信息向中樞傳遞。TNF-α等細(xì)胞因子的血濃度水平在一定程度上可用于評(píng)估患者炎癥狀態(tài)的有效指標(biāo)，當(dāng)疼痛得到有效緩解時(shí)，其對(duì)機(jī)體的不良影響也會(huì)得到有效控制，體現(xiàn)在血炎性細(xì)胞因子水平的降低，可以從一個(gè)側(cè)面反應(yīng)鎮(zhèn)痛方式的有效性和可行性。但影響術(shù)后血細(xì)胞因子水平的因素除了術(shù)后疼痛外，手術(shù)創(chuàng)傷等其他因素會(huì)引起機(jī)體神經(jīng)、內(nèi)分泌、內(nèi)穩(wěn)態(tài)的改變，導(dǎo)致機(jī)體的炎性反應(yīng)。本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后24h的血漿TNF-α水平與VAS評(píng)分的相關(guān)系數(shù)為-0.078；與舒芬太尼用量的相關(guān)系數(shù)為0.15，說(shuō)明單純以血細(xì)胞因子水平來(lái)預(yù)判術(shù)后鎮(zhèn)痛效果有一定的局限。由于地佐辛可通過(guò)切口吸收入血，本研究中，地佐辛強(qiáng)化局麻藥的鎮(zhèn)痛作用應(yīng)尚不能排除其中樞鎮(zhèn)痛作用，但Mehta等[7]對(duì)40例捐助腎切除術(shù)的患者在術(shù)畢時(shí)分別給予0.5%布比卡因和0.5%布比卡因復(fù)合丁丙諾啡（主要興奮Kappa阿片受體）進(jìn)行切口浸潤(rùn)的研究表明，應(yīng)用丁丙諾啡局部浸潤(rùn)顯著延長(zhǎng)首次曲馬多應(yīng)用的要求和24h內(nèi)曲馬多的總消費(fèi)量，并以此證明外周阿片受體的存在。地佐辛對(duì)Kappa阿片受體完全激動(dòng)，可以認(rèn)為本研究中地佐辛也具有相同效應(yīng)。

術(shù)后鎮(zhèn)痛是舒適化醫(yī)療的重要組成部分，區(qū)域性鎮(zhèn)痛技術(shù)是多模式鎮(zhèn)痛的基石。地佐辛復(fù)合羅哌卡因切口浸潤(rùn)可以通過(guò)激動(dòng)外周阿片受體而改善局麻藥切口浸潤(rùn)的鎮(zhèn)痛效果，改善術(shù)后炎性反應(yīng)，可以作為腹腔鏡下結(jié)腸癌患者術(shù)后多模式鎮(zhèn)痛的基本方法，靜脈復(fù)合應(yīng)用阿片藥物鎮(zhèn)痛可明顯提高鎮(zhèn)痛效果，具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。

[1] Jagla C,Martus P,Stein C.Peripheral opioid receptor blockade increases postoperative morphine demands-A randomized, double-blind,placebo-controlled trial[J].PAIN,2014,155(10): 2056-2062.

[2] Chestovich P J,Lin A Y,Yoo J.Fast-Track Pathways in ColorectalSurgery[J].Surg Clin North Am,2013,93(1):21-32.

[3] Gonzalez N V,Gonzalez A J,Barreto VK,et al.In Vivo Regulation of the mu Opioid Receptor:Role of the Endogenous Opioid A-gentsV[J].MolMed,2013,19(1):7-17.

[4] Auh Q S,Ro J Y.Effects of peripheralkappa opioid receptor activation on inflammatory mechanical hyperalgesia in male and female rats[J].NeurosciLett,2012,524(2):111-115.

[5] Hassan B,Ruiz-Velasco V.The kappa-Opioid Receptor Agonist U-50488 Blocks Ca2+Channels in a Voltage-and G Protein-Independent Manner in Sensory Neurons[J].Reg Anesth Pain Med, 2013,38(1):21-27.

[6] Cunha T M,Souza G R,Domingues A C,et al.Stimulation of peripheral kappa opioid receptors inhibits inflammatory hyperalgesia via activation of the PI3Kγ/AKT/nNOS/NO signaling pathway [J].MolPain,2012,8(10):1-8.

[7] Mehta T R,Parikh B K,Bhosale G P,et al.Post operative analgesia after incisional infiltration of bupivacaine v/s bupivacaine with buprenorphine.Journal of Anaesthesiology[J].Clinical Pharmacology,2011,27(2):211-214.

Effect of multimodal analgesia on postoperative pain in patients undergoing laparoscopic colorectal cancer resection

HE Huanzhong，TANG Xinhua，YAO Wenying，et al.Department of Anesthesiology,Huzhou Central Hospital,Huzhou 313000,China

Dezocine Wound infiltration Colorectal cancer Laparoscopy Postoperative pain

0.375% ropivacaine 40ml(containing dezocine 5mg)for wound infiltration at the laparoscopic ports,group R received 0.375%ropivacaine 40ml,group C received 0.9%sodium chloride solution 40ml.The visual analogue scale (VAS),postoperative sufentanil consumption of patient-controlled intravenous analgesia(PCIA)at 4,8,12,24h after operation were analyzed respectively.Blood samples were collected to determine plasma levels of TNF-α before induction of anesthesia,at the end of operation and 24 h after surgery. Results The VAS score and sufentanil consumption in the group C was higher than those in groups R and D (P＜0.05)at all time points after operation.The plasma TNF-α levels at 24h after operation in group C were significantly higher than those in groups R and D(P＜0.05).VAS and the sufentanil consumption in group D were lower than those in group R at 12h and 24h after operation(both P＜0.05).The TNF-α level in group D at postoperative 24h was lower than that in group R(P＜0.05). Conclusion The application of multimodal analgesia of ropivacaine and dezocine for wound infiltration combined with basic postoperative analgesia can enhance the analgesic effect and alleviate the postoperative inflammatory reaction in laparoscopic colorectalcancer operation.

2016-08-13）

（本文編輯：嚴(yán)瑋雯）

湖州市科技局基金資助（2014GYB07）

313000 湖州市中心醫(yī)院麻醉科

何煥鐘，E-mail：hhzhma@sina.com

【 Abstract】 Objective To evaluate the effect of multimodal analgesia on postoperative pain in patients undergoing laparoscopic colorectal cancer operation. Methods Ninety patients with colorectal cancer undergoing elective laparoscopic resection were randomly divided into control group(group C),ropivacaine group (group R)and ropivacaine combined with dezocine group(group D)with 30 cases in each group.After the peritoneum was closed,patients in group D