乳腺癌患者血親親屬對遺傳咨詢和基因檢測意愿的調(diào)查

成小林 李正東 孫曉寅 梅章懿 莊志剛

(同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦嬰保健院乳腺外科 上海 200040)

乳腺癌患者血親親屬對遺傳咨詢和基因檢測意愿的調(diào)查

成小林 李正東 孫曉寅 梅章懿 莊志剛△

(同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦嬰保健院乳腺外科 上海 200040)

目的 分析乳腺癌患者血親親屬對遺傳咨詢和基因檢測的了解和接受意愿。方法 992例乳腺癌患者的血親親屬配合完成調(diào)查表,根據(jù)年齡、家庭收入、學(xué)歷及腫瘤家族病史對數(shù)據(jù)進(jìn)行建表分類及統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果 參與完成調(diào)查的乳腺癌血親親屬大多數(shù)對遺傳咨詢和基因檢測不了解,但經(jīng)簡單宣教,大多數(shù)受調(diào)者愿意接受遺傳咨詢并參與風(fēng)險評估、篩查。79.8%的受調(diào)者愿意接受基因檢測,62.3%的受調(diào)者愿意進(jìn)一步參與基因檢測相關(guān)流程。大多數(shù)受調(diào)者能接受價格便宜的基因初篩,僅37.9%的受調(diào)者能接受價格較高的基因檢測。假設(shè)基因檢測陽性,大多數(shù)受調(diào)者愿意通過密切隨訪篩查進(jìn)行預(yù)防,31.3%的受調(diào)者愿意選擇預(yù)防性手術(shù)或藥物。盡管告知檢測結(jié)果保密,仍有32.9%的受調(diào)者擔(dān)心不利影響。結(jié)論 大多數(shù)乳腺癌患者的血親親屬不了解但有明顯意愿接受遺傳咨詢和基因檢測,對乳腺癌遺傳特點(diǎn)的誤解、費(fèi)用和受歧視的擔(dān)憂是受調(diào)者接受遺傳咨詢、基因檢測和相關(guān)預(yù)防篩查的主要障礙。

乳腺癌; 血親親屬; 遺傳咨詢; 基因檢測;BRCA1/2基因

所有腫瘤的發(fā)生發(fā)展均因一定程度的基因突變所致[1]。家族性乳腺癌包括非遺傳性乳腺癌和遺傳性乳腺癌。非遺傳乳腺癌的因素包括家族共同的環(huán)境、飲食習(xí)慣、生活壓力、性格特征和情緒狀態(tài)等[2-3]。遺傳性乳腺癌為家族遺傳基因突變所致,約占乳腺癌患者的10%[2-3],主要因BRCA1/2、PTEN、TP53、CDH1等基因突變所致。BRCA1或BRCA2基因突變攜帶者患乳腺癌的風(fēng)險為41%～90%,且對側(cè)乳腺患病風(fēng)險增加[4-5],患卵巢癌的風(fēng)險為8%～62%[4-7]。因此,篩選出乳腺癌血親親屬中有遺傳基因突變的個體非常重要。

歐美發(fā)達(dá)國家和地區(qū)常對遺傳高風(fēng)險者常規(guī)行遺傳咨詢和基因檢測,從而實(shí)施有針對性的預(yù)防、篩查及個體化治療,并制定乳腺癌和卵巢癌的遺傳評估NCCN指南[8-9]。目前國內(nèi)腫瘤遺傳基因的檢測尚處于科研階段,檢測前的遺傳咨詢開展甚少。同濟(jì)大學(xué)附屬第一婦嬰保健院兼有腫瘤治療和預(yù)防的雙重責(zé)任,臨床上擬開展乳腺癌的遺傳咨詢和基因檢測等相關(guān)工作,本研究統(tǒng)計(jì)分析乳腺癌血親親屬對遺傳咨詢和基因檢測的了解程度和接受意愿,并討論開展相關(guān)工作可能存在的障礙。

資 料 和 方 法

研究對象 受訪者為乳腺癌患者三代及以內(nèi)的女性血親親屬,這些乳腺癌患者均為2004年3月至2011年12月在我院乳腺科診療并在門診隨訪復(fù)查的患者。2012年8月至2014年1月完成調(diào)查表的發(fā)放和回收,共計(jì)489名乳腺癌患者參與調(diào)查,最后307人配合帶回992份血親親屬的調(diào)查表。

研究方法 在填寫調(diào)查表前向受訪者提供簡單的科普信息頁,包括:(1)遺傳性乳腺癌:乳腺癌約10%存在家族遺傳,主要因BRCA1/2基因突變導(dǎo)致。遺傳性乳腺癌具有發(fā)病年齡早、雙側(cè)發(fā)病、伴發(fā)卵巢癌等特點(diǎn)。確診有BRCA1/2基因突變的女性有41%～90%的可能罹患乳腺癌,8%～62%的可能罹患卵巢癌[4-6]。BRCA1/2基因的突變?yōu)槌Ｈ旧w顯性遺傳,其子代50%有遺傳突變。(2)遺傳咨詢:遺傳咨詢是一個通過診斷、評估而獲得預(yù)防、干預(yù)、篩查、治療等建議的過程,包括如下程序:采集個人及家族病史信息、風(fēng)險評估、心理評估及疏導(dǎo)、基因檢測、解釋評估及檢測結(jié)果、提供預(yù)防、篩查及治療建議等。(3)遺傳檢測:基因檢測是指通過分子生物學(xué)手段破譯人體攜帶的基因密碼,從而預(yù)測個體將來患某種疾病的概率。受檢者的血液或組織細(xì)胞經(jīng)提取和擴(kuò)增基因信息后,通過相關(guān)技術(shù)對其中的DNA等基因信息作檢測,分析疾病易感基因的情況并預(yù)測患病的風(fēng)險。(4)腫瘤家族史:定義為同系家族中(父系或母系)三代血親內(nèi)有大于等于2個乳腺癌患者,或者家族中有大于等于1個乳腺癌患者和大于等于1個其他惡性腫瘤患者。

調(diào)查表為自行設(shè)計(jì),由以下11個問題組成:(1)在此之前您是否聽說過遺傳咨詢？(2)您是否愿意接受遺傳咨詢？(3)您是否愿意參與遺傳風(fēng)險分級評估并定期隨訪篩查？(4)在此之前您是否聽說過BRCA1/2基因檢測？(5)您是否愿意接受基因檢測？(6)您是否愿意進(jìn)一步了解BRCA1/2基因檢測的相關(guān)問題？(7)您能夠接受價格相對便宜的BRCA1/2基因檢測初篩選嗎(有一定的誤差漏診率,價格1 000元以內(nèi))？(8)您能夠接受價格較高的BRCA1/2基因檢測嗎(全基因測序,價格在10 000元左右)？(9)如果基因檢測陽性,您愿意接受密切隨訪篩查嗎？(10)如果基因檢測陽性,您愿意接受預(yù)防性藥物或手術(shù)嗎？(11)在承諾對基因檢測結(jié)果保密的前提下,您是否擔(dān)心檢測結(jié)果會帶來不利影響(回答“是”的根據(jù)意愿建議寫原因)？

調(diào)查表主要分發(fā)給門診隨訪患者的血親親屬,等候就診時向患者分發(fā)表單,下次復(fù)診時自愿上交表單。曾經(jīng)接受過遺傳基因檢測、18歲以下、無正常讀寫能力以及無正常智力行為能力的個體不入組填表。調(diào)查表以假設(shè)性的形式提問。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 將受訪者根據(jù)不同年齡、家庭收入、學(xué)歷、腫瘤病史建表分類。描述性統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)結(jié)果以“是”或“否”記錄。對于每個問題,每個分類的3組數(shù)據(jù)之間比較使用χ2檢驗(yàn),不符合χ2檢驗(yàn)條件(如頻數(shù)過小)的使用Fisher’s精確檢驗(yàn);每個分類的2組數(shù)據(jù)之間采用Fisher’s精確檢驗(yàn)。組間統(tǒng)計(jì)差異基于每個問題“是”的比例,采用95%CI表示。數(shù)據(jù)分析采用R語言軟件3.1.2版。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

人口學(xué)信息 受訪者按年齡、家庭收入(參照有關(guān)經(jīng)濟(jì)數(shù)據(jù))、學(xué)歷和腫瘤病史分類參見表1。

表1 受訪者的人口學(xué)信息和腫瘤家族史

aRefers specifically to the same family (paternal or maternal) three generations of blood relative to any of the following two conditions:(1) greater than or equal to 2 cases of breast cancer;(2) greater than or equal to 1 case of breast cancer and greater than or equal to 1 case of other malignancies.

對遺傳咨詢的了解和意愿 5.5%的受訪者曾聽說過乳腺癌遺傳咨詢,無腫瘤家族史的受訪者只有2.1%知道遺傳咨詢(表2),而有腫瘤家族史的受訪者有28.7%知道遺傳咨詢,對遺傳咨詢的了解與腫瘤家族史顯著相關(guān)(P<0.01)。經(jīng)過簡單的書面信息介紹,大多數(shù)受訪者愿意接受遺傳咨詢并愿意參與遺傳風(fēng)險分級評估和隨訪篩查,90.9%的受訪者愿意接受遺傳咨詢,82.2%的受訪者愿意參與遺傳風(fēng)險分級評估并定期隨訪篩查,其中大于70歲的老年人、初中及以下學(xué)歷群體和無家族史的受訪者接受意愿較低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

對BRCA基因檢測的了解和意愿 19.1%的受訪者事曾聽說過BRCA1/2基因檢測,與年齡、家庭收入、學(xué)歷和腫瘤家族史相關(guān),年齡越小,了解基因檢測的人數(shù)越多(趨勢檢驗(yàn),P<0.05),低收入群體(P<0.05)和無腫瘤家族史(P<0.01)的受訪者對基因檢測知曉率明顯較少,本科及以上的受訪者對基因檢測知曉率明顯較多(P<0.01)。當(dāng)被問及是否愿意接受基因檢測時,79.8%的受訪者愿意接受,與年齡、家庭收入、學(xué)歷和腫瘤家族史相關(guān),越年輕的群體越愿意接受基因檢測(趨勢檢驗(yàn),P<0.01),低收入、低學(xué)歷、無腫瘤家族史的群體接受基因檢測的意愿較低(P<0.01)。當(dāng)被問及是否愿意進(jìn)一步了解BRCA1/2基因檢測的相關(guān)問題,只有62.3%的受訪者愿意,與年齡(趨勢檢驗(yàn),P<0.01)、家庭收入(趨勢檢驗(yàn),P<0.05)、學(xué)歷(P<0.05)和腫瘤家族史(趨勢檢驗(yàn),P<0.01)明顯相關(guān),年齡越小、收入越高、學(xué)歷越高的群體越愿意進(jìn)一步了解,有腫瘤家族史的群體也更愿意進(jìn)一步了解(表3)。

基因檢測的費(fèi)用 對于價格便宜的基因檢測初篩(1 000元以內(nèi)),88.9%的受訪者愿意接受,中高收入(P<0.01)和有腫瘤家族史(P<0.05)的群體更愿意接受基因檢測。對于價格高昂的全基因測序(約10 000元),只有37.9%的受訪者愿意接受,年齡越小、學(xué)歷越高的群體越愿意接受(趨勢檢驗(yàn),P<0.05),中高收入和有腫瘤家族史的受訪者也更愿意接受(P<0.01)(表3)。

預(yù)防意愿和顧慮 假設(shè)基因檢測陽性,97.8%的受訪者愿意接受密切隨訪篩查,意愿與年齡、收入、學(xué)歷和腫瘤家族史無明顯相關(guān)。假設(shè)基因檢測陽性,31.3%的受訪者愿意選擇預(yù)防性手術(shù)或藥物,與年齡、學(xué)歷和腫瘤家族史相關(guān),其中大于35歲(P<0.01)、初中以下學(xué)歷(P<0.05)和有腫瘤家族史(P<0.01)的群體更愿意采取預(yù)防性藥物或手術(shù)來降低患病風(fēng)險。在告知醫(yī)療機(jī)構(gòu)會對檢測結(jié)果保密的前提下,仍有32.9%的受訪者擔(dān)心結(jié)果可能會對自己造成不利影響,這一比例與年齡、收入和腫瘤家族史相關(guān)。年齡越小的人群表示擔(dān)憂的比例越高(趨勢檢驗(yàn),P<0.01),低收入和有腫瘤家族史的群體也更擔(dān)憂(P<0.01)(表4)。

表2 受訪者對遺傳咨詢的了解和意愿

Q1:Have you heard of genetic counseling?Q2:Are you willing to accept genetic counseling?Q3:Are you willing to participate in genetic risk assessment and follow-up screening regularly?(1)There was significant difference between the two groups or among the three groups.

表3 受訪者對BRCA基因檢測的了解、意愿和對基因檢測費(fèi)用的接受情況

Q4:Have you ever heard of theBRCA1/2 gene test?Q5:Are you willing to accept genetic testing? Q6:Would you like to know more aboutBRCA1/2 genetic testing?Q7:Are you willing to accept alow cost screening ofBRCA1/2 genes (existence of a certain error rate of missed diagnosis,CNY 1000)?Q8:Are you willing to accept a higher cost ofBRCA1/2 gene detection (whole gene sequencing,CNY10000)?(1)There was significant difference between the two groups or among the three groups.

表4 受訪者的預(yù)防意愿和擔(dān)憂

Q9:Are you willing to undergo close-up screening if your genetic test is positive? Q10:Are you willing to take prophylactic drugs or surgery if your genetic test is positive? Q11:Are you concerned about the adverse effects of your genetic testing results in the commitment to the confidentiality of the results (if you answer "yes",please write down the reasons)?(1)There was significant difference between the two groups or among the three groups.

討 論

目前國內(nèi)在乳腺癌高危人群的預(yù)防理念方面尚無廣泛的科普宣教,早診早治的篩查體系尚未建立,高危人群大多不了解乳腺癌疾病遺傳的基本特性。遺傳性乳腺癌主要由于BRCA1/2基因突變所致[10-11]。Li-Fraumeni綜合征、Cowden綜合征和遺傳性彌漫性胃癌綜合征也會增加乳腺癌的易感風(fēng)險,主要由于TP53、PTEN和CDH1等基因突變所致。這些遺傳性綜合征大大增加了乳腺癌的患病風(fēng)險,并有50%的可能性遺傳給后代。這些綜合征伴發(fā)的乳腺癌往往都是年輕早發(fā)或雙側(cè)發(fā)病,常合并其他腫瘤?；紗蝹?cè)乳腺癌的BRCA1突變攜帶者,70歲前患對側(cè)乳癌的風(fēng)險為83%,而BRCA2突變攜帶者,患對側(cè)患乳癌風(fēng)險為62%[6]。所以對乳腺癌高危人群開展有針對性的早期預(yù)防、篩查并爭取早診、早治具有積極的社會意義。

多數(shù)潛在高危人群(乳腺癌患者血親親屬)不了解遺傳咨詢,被簡單宣教后,多數(shù)受訪者愿意接受遺傳咨詢并愿意參與遺傳風(fēng)險分級評估、隨訪篩查。臨床調(diào)查中發(fā)現(xiàn),一些老年人認(rèn)為家族中年輕成員患癌,而自己沒有患癌,則說明家族中不存在癌基因突變。實(shí)際情況是基因突變攜帶者何時發(fā)病、最終是否發(fā)病由多種因素綜合決定,有的年輕就發(fā)病,有的可能終生不發(fā)病[2-3,12]。據(jù)國外文獻(xiàn)報道,家族中有年輕成員發(fā)病早于年長者的現(xiàn)象,而且年輕乳腺癌患者往往提示家族遺傳可能性更大[13]。另外,一些文化程度低的老年人有意回避遺傳的話題,擔(dān)心受歧視或被抱怨。對于這一人群應(yīng)充分告知,遺傳咨詢可指導(dǎo)近期治療,并對其他家人的防治有幫助。

家族中有乳腺癌患病個體的血親親屬對基因檢測有一定的自我了解和關(guān)注。年輕、受教育程度高和有腫瘤家族史的群體對基因檢測有更多的了解。多數(shù)乳腺癌患者血親親屬愿意接受基因檢測,但是真正愿意進(jìn)一步進(jìn)入流程的明顯減少。推測臨床中如果開展基因檢測,最后接受檢測的人數(shù)可能會低于調(diào)查意愿的人數(shù)。我們分析認(rèn)為,對基因檢測益處的理解能力和對性價比的認(rèn)同感決定是否能夠最終接受基因檢測,所以需要醫(yī)務(wù)人員用簡單易懂的語言闡述相關(guān)科普內(nèi)容。另外,無腫瘤家族史的個體認(rèn)為自己基因突變風(fēng)險小,不需要接受檢測。這說明需要和患者強(qiáng)調(diào)基因遺傳的特性,除了家族中腫瘤發(fā)病的病例數(shù),還有些腫瘤生物學(xué)特性也提示遺傳可能大,需要參照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)決定是否需要基因檢測。

費(fèi)用成本和對基因檢測的理解能力可能是大多數(shù)人選擇基因檢測的障礙,而有腫瘤家族史的群體更迫切希望了解清楚自己的遺傳狀況。在Susswein等[14]的研究中,即使基因檢測免費(fèi),美籍非裔乳腺癌患者接受基因檢測的人數(shù)比例仍然較低,可能與內(nèi)疚感和知識匱乏有關(guān)。由此提醒我們工作中即使面對受調(diào)查者的親屬,也需要充分保護(hù)患者的個人隱私。

如果基因檢測結(jié)果是陽性,大部分受訪者愿意通過密切隨訪篩查進(jìn)行預(yù)防,有腫瘤家族史的群體更愿意接受隨訪篩查。這提醒我們,針對基因檢查陽性個體需要強(qiáng)調(diào):基因檢查結(jié)果陽性本身決定了患病風(fēng)險高,與有無腫瘤家族史關(guān)系不大,需要采取密切隨訪篩查或其他防治手段。選擇性激素受體調(diào)節(jié)器(如他莫西芬、雷洛昔芬)可以降低絕經(jīng)期婦女的乳腺癌發(fā)病率[15-16],長期口服避孕藥可以顯著降低BRCA1/2突變攜帶者的卵巢癌風(fēng)險[17],關(guān)于口服避孕藥是否明顯增加BRCA1/2突變攜帶者的乳腺癌患病風(fēng)險目前尚有爭議[18-19]。BRCA1/2基因突變的女性攜帶者患乳腺癌和卵巢癌的風(fēng)險明顯增加[20],雖然患卵巢癌的風(fēng)險低于患乳腺癌的風(fēng)險,但是卵巢癌早期診斷手段局限,預(yù)后差,所以在完成生育任務(wù)后,行預(yù)防性輸卵管卵巢切除術(shù)可以大大降低患病風(fēng)險。一項(xiàng)包括10個臨床試驗(yàn)的Meta分析顯示:BRCA1/2基因突變攜帶者行預(yù)防性輸卵管卵巢切除術(shù)可以降低輸卵管癌或卵巢癌風(fēng)險約80%[21],降低乳腺癌風(fēng)險約50%[21-22]。醫(yī)務(wù)工作者需要合理引導(dǎo)個體化預(yù)防,部分受教育程度較低的群體容易選擇過度預(yù)防的方式。預(yù)防性乳房切除的潛在社會心理學(xué)影響是巨大的,這些影響尚未得到充分研究[23]。

年輕、低收入和有腫瘤家族史的群體擔(dān)憂明顯,這可能和這些群體的就業(yè)和生活選擇壓力較大有關(guān)。說明擔(dān)心受歧視也是開展遺傳咨詢和檢測的障礙,切實(shí)的信息安全診療流程是開展遺傳咨詢和檢測工作的關(guān)鍵保障。

本研究的局限是可能存在選擇性偏倚?；颊咴陂T診等候就診時,被簡單地要求邀請其血親親屬參與完成這項(xiàng)調(diào)查,在愿意和不愿意配合完成調(diào)查的人群中,調(diào)查結(jié)果會存在固有的差異。此外我院為婦產(chǎn)科醫(yī)院,不收治男性患者,調(diào)查對象均為女性,有一定局限性。調(diào)查結(jié)果只能說明完成調(diào)查的受訪者情況,不代表整個乳腺癌血親親屬群體的情況,因?yàn)椴糠只颊邥芙^邀請親屬,也有部分親屬會拒絕完成調(diào)查表。匿名調(diào)查還可能漏掉部分受訪者的信息,調(diào)查并未將一級親屬和二級親屬分類統(tǒng)計(jì)分析,如果調(diào)查結(jié)合個體的具體信息,結(jié)果可能更加有意義。

乳腺癌患者的血親親屬多數(shù)有明顯意愿接受遺傳咨詢和基因檢測。對乳腺癌遺傳特點(diǎn)的誤解、費(fèi)用和受歧視的擔(dān)憂是受訪者接受遺傳咨詢、基因檢測和相關(guān)篩查預(yù)防的障礙。需要個體化的科普宣教、干預(yù),建立高危人群的隨訪篩查制度,爭取完善乳腺癌三級預(yù)防體系。

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Survey on the knowledge and willingness of genetic counseling and testing in blood relatives of breast cancer patients

CHENG Xiao-lin, LI Zheng-dong, SUN Xiao-yin, MEI Zhang-yi, ZHUANG Zhi-gang△

(DepartmentofBreastSurgery,ShanghaiFirstMaternityandInfantHealthHospital,TongjiUniversity,Shanghai200040,China)

Objective To investigate the knowledge and willingness of genetic counseling and testing in blood relatives of breast cancer patients. Methods A total of 922 blood relatives of breast cancer patients finished our questionnaire.Data were devided into different groups according to age,family history of tumor for statistical analysis. Results Most of the respondents were unaware of genetic counseling and genetic testing.However,after a brief introduction,major of them were willing to accept genetic counseling,breast cancer risk evaluation and screening.Specifically,79.8% of them were willing to accept genetic counseling,and 62.3% were willing to accept genetic testing.Most of the respondents would accept inexpensive early genetic screening.For the genetic testing with higher prices,only 37.9% of them would accept it.Supposing a positive genetic testing result,most of them were willing to perform prevention through close follow-upscreening,31.3% of them would choose prophylactic surgery or drugs.Despite being told the confidentiality of the test results,32.9% of them worried about the adverse effects of genetic test. Conclusions Most of the blood relatives of breast

cancer patients were unaware of counseling and genetic testing,but had apparent willingness to accept them.Misunderstanding of genetic characteristics,costs and concerning about discrimination are obstacles for the respondents to accept genetic counseling,genetic testing and related screening prevention.

breast cancer; blood relatives; genetic counseling; genetic testing;BRCA1/2 gene

R737.9,R730.1

A

10.3969/j.issn.1672-8467.2017.03.010

2016-06-27);編輯:段佳)

上海市衛(wèi)生局青年科研項(xiàng)目(20134Y094);上海市科委西醫(yī)引導(dǎo)類項(xiàng)目(15411964800)

△Corresponding author E-mail:zhuang_zg@163.com

*This work was supported by the Youth Scientific Research Project of Shanghai Health Bureau (20134Y094),the Guide Project of Western Medicine from Science and Technology Commission of Shanghai Municipality (15411964800).