可切除的同時(shí)性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的外科治療策略

吳鋼+蔡端

摘 要 結(jié)直腸癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，近一半的結(jié)直腸癌病人在病程中發(fā)生肝轉(zhuǎn)移（CRLM），肝轉(zhuǎn)移的手術(shù)切除率低于30%。手術(shù)切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移是唯一的潛在治愈性措施。手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步提高了肝切除術(shù)的安全性，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移切除的手術(shù)指征在不斷擴(kuò)大，CRC原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶一期同步切除或二期切除、聯(lián)合臟器切除和轉(zhuǎn)移灶的反復(fù)切除已廣泛開(kāi)展。近20年來(lái)，直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療的策略在不斷演變，增加預(yù)期剩余肝（FLR）的諸多方法，擴(kuò)大了手術(shù)治療CRLM的范圍，這些方法包括門靜脈栓塞/門靜脈結(jié)扎術(shù)（PVE/PVL）、以及聯(lián)合肝臟劈離和門靜脈結(jié)扎的二期肝切除術(shù)（ALPPS）等，而與傳統(tǒng)的大部切除相比保留肝實(shí)質(zhì)（PSH）的肝切除術(shù)技術(shù)上優(yōu)勢(shì)明顯。

關(guān)鍵詞 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移 肝切除術(shù)

中圖分類號(hào)： R735.3； R730.56 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2017）11-0039-06

Surgical strategy for synchronous colorectal cancer liver metastasis

WU Gang*， CAI Duan

（Department of General Surgery， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Colorectal cancer is one of the most common malignancies worldwide. Nearly half of colorectal cancer patients develop colorectal liver metastases （CRLM） during the course of the disease， unfortunately， fewer than 30% are surgically resectable disease. Complete hepatic resection of CRLM has been considered as the only potential curative treatment. Advances in surgical techniques have improved the safety of major liver resection and the indications for liver resection for CRLM have been expanded， which have allowed for more aggressive surgical approaches， such as 2-stage hepatectomy， simultaneous colon and liver resections， multivisceral resections and repeat resections. Treatment strategy for CRLM has been evolved during the last two decades. Several strategies were developed to promote extensive hepatectomy by increasing the future liver remnant （FLR）， such as portal vein embolization （PVE）， 2-stage hepatectomy， and more recently associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy （ALPPS）. A growing number of series reveal the technical benefits of parenchymal-sparing hepatectomy（PSH） in comparison with major hepatectomy （MH）.

KEY WORDS colorectal cancer liver metastases； hepatectomy

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，CRC占所有惡性腫瘤的9.7%，2015年美國(guó)有132 700例新發(fā)病例和49 700例預(yù)期死亡病例[1]。肝臟是CRC最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位，CRC在初診時(shí)約有15%～25%的病人同時(shí)合并肝臟轉(zhuǎn)移（colorectal liver metastases，CRLM），而另有15%～25%的病人在CRC原發(fā)灶根治術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，其中80%～90%無(wú)法手術(shù)切除，CRLM也是CRC病人最主要的死亡原因。外科狹義的同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移（synchronous liver metastases）是指CRC確診前或確診時(shí)發(fā)現(xiàn)的肝轉(zhuǎn)移。與異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移相比，同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移往往具有較多的肝臟受累部位和更多的兩葉轉(zhuǎn)移，而且意味著預(yù)后更差[2]。與許多其他類型的惡性腫瘤不同，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的存在并不排除CRLM的有效治療。但是，未經(jīng)治療的CRLM病人中位生存時(shí)間和5年生存分別為8個(gè)月和0[3]，同時(shí)有肝臟和肝外轉(zhuǎn)移時(shí)預(yù)后更差。在過(guò)去的10年中，化療、靶向治療和生物制劑的應(yīng)用，結(jié)合多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（multidisciplinary team，MDT）治療模式的開(kāi)展，細(xì)致的病例選擇，手術(shù)技術(shù)的提高和外科治療策略的不斷修訂，顯著提高了CRLM的手術(shù)切除率和預(yù)后。徹底的CRLM切除是唯一的和潛在的治愈性措施，完整的R0切除CRLM，其5年總體生存率可達(dá)到35%～58%[4]。

手術(shù)治療同時(shí)性CRLM的標(biāo)準(zhǔn)在不斷變化，過(guò)去的手術(shù)禁忌證受到越來(lái)越多的挑戰(zhàn)和質(zhì)疑。可切除的同時(shí)性CRLM的外科治療策略尚無(wú)公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)可切除病例的篩選和轉(zhuǎn)化仍在不斷探索。當(dāng)可切除的CRLM同時(shí)存在肝外轉(zhuǎn)移時(shí)，其外科治療的意義值得期待。因此，我們對(duì)可手術(shù)切除的同時(shí)性CRLM外科治療策略，手術(shù)指征，以及CRLM同時(shí)存在肝外轉(zhuǎn)移病人的手術(shù)治療等進(jìn)行討論。

1 CRLM病人的手術(shù)指征

手術(shù)治療CRLM的目的是使病人從手術(shù)治療中受益，并明顯改善患者的生存，為提高此治療目的，選擇適當(dāng)?shù)牟∪酥陵P(guān)重要。遺憾的是小于30%的病人是外科手術(shù)的候選對(duì)象。對(duì)于CRLM的選擇標(biāo)準(zhǔn)和手術(shù)指征目前尚未完全統(tǒng)一，并在不斷地修改和擴(kuò)展。在病人的選擇方面，如果疾病迅速進(jìn)展、CEA持續(xù)高水平、肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移、合并廣泛肝外轉(zhuǎn)移及病人的一般情況較差等，均是R0切除的禁忌證。目前臨床上最值得研究的是在適宜行CRC原發(fā)灶根治性切除術(shù)的基礎(chǔ)上，如何篩選那些最適合肝轉(zhuǎn)移灶R0切除的CRLM病人，哪些病人可能從新輔助化療中受益，并從原先無(wú)法切除轉(zhuǎn)化為可切除，如何預(yù)測(cè)病人手術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于潛在的候選對(duì)象均應(yīng)納入MDT治療模式[5]。但是，目前手術(shù)適應(yīng)證的選擇在一定程度上仍然具有一定的隨意性，并受到臨床醫(yī)生對(duì)CRLM認(rèn)識(shí)水平的影響。

1.1 肝轉(zhuǎn)移灶的術(shù)前及術(shù)中影像學(xué)評(píng)估

術(shù)前的影像學(xué)檢查包括MRI，CT，PET-CT和超聲等，目的是明確肝轉(zhuǎn)移灶部位、數(shù)目、大小、與大血管的關(guān)系等，為制訂最佳的治療策略提供客觀依據(jù)，并明確有無(wú)合并肺、全身淋巴結(jié)、骨骼或腹膜等肝外轉(zhuǎn)移。MRI增強(qiáng)較CT增強(qiáng)敏感度更高，近年來(lái)已成為臨床一線診斷CRLM的方法。MRI診斷肝臟轉(zhuǎn)移瘤的敏感度為91.0%～97.0%，顯著高于MDCT的71.0%～73.5%[6]。Maffione等[7]的薈萃分析發(fā)現(xiàn)PET/CT檢測(cè)肝臟轉(zhuǎn)移病變的準(zhǔn)確率為93%，與MRI和CT相比，PET-CT敏感性略低，但特異性較高，其特有的優(yōu)勢(shì)是診斷肝外轉(zhuǎn)移。對(duì)于可切除CRLM的候選對(duì)象，PET-CT是術(shù)前重要的分期和篩選方法，并以此可以避免8%～25%的患者接受沒(méi)有必要的手術(shù)。超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）的發(fā)展大大提高了肝臟局灶性病變的診斷潛能，特別是界定微小轉(zhuǎn)移灶的價(jià)值，因?yàn)樵诨熕碌母螌?shí)質(zhì)損傷背景下，這類病灶往往很難確定[8]。

術(shù)中超聲（intraoperative ultrasound，IOUS）的作用是術(shù)中對(duì)腫瘤再次確定和修正分期、決定手術(shù)方式和治療規(guī)劃。IOUS在識(shí)別小于1 cm的肝轉(zhuǎn)移灶，特別是在術(shù)前影像學(xué)檢查中遺漏的病灶具有不可替代的作用，往往因此而改變治療的策略[8]。

1.2 肝轉(zhuǎn)移灶的可切除性指征

一般情況、年齡、合并癥、腫瘤的侵襲性、腫瘤負(fù)擔(dān)及潛在可切除病灶的位置等，這些都是確定手術(shù)指征的重要參數(shù)。適合手術(shù)治療的病人，要求預(yù)期可以切除所有已知的病灶并滿足預(yù)期的切緣陰性（R0），同時(shí)保留足夠的預(yù)期剩余肝臟（future liver remnant，F(xiàn)LR）及足夠的血流出入和膽道引流。無(wú)足夠的FLR是肝癌切除術(shù)后早期肝功能衰竭的主要原因，健康的肝臟可以耐受容積減少至20%的極限，而化療引起的損傷或肝硬化應(yīng)根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度，要求分別保留30%和40%或更多FLR。其他肝臟本身的因素包括病毒性肝炎，非酒精性脂肪性肝炎等可導(dǎo)致肝臟的再生障礙及對(duì)缺血再灌注損傷敏感性增加。

Hughes等[9]1986年首次提出了CRLM的適應(yīng)證和禁忌證，他們認(rèn)為陽(yáng)性的肝門結(jié)節(jié)存在、肝外轉(zhuǎn)移或四個(gè)以上肝轉(zhuǎn)移灶都是手術(shù)的禁忌證；Duke C期的原發(fā)腫瘤，合并多發(fā)性轉(zhuǎn)移或同時(shí)性轉(zhuǎn)移的患者也被認(rèn)為不適合肝切除術(shù)。目前大多數(shù)既往的指征受到了挑戰(zhàn)，標(biāo)準(zhǔn)在不斷地修訂和擴(kuò)展。目前眾多的研究結(jié)果和共識(shí)認(rèn)為，在技術(shù)上可行的前提下，肝轉(zhuǎn)移灶的大小、數(shù)目、部位、分布等已不再是影響判斷CRLM是否適宜手術(shù)的單一決定因素[10-11]。

1.3 肝轉(zhuǎn)移可切除性的轉(zhuǎn)化

當(dāng)肝轉(zhuǎn)移灶不能手術(shù)切除時(shí)，化療是有效的初始治療手段，也是“轉(zhuǎn)化誘導(dǎo)”治療的常用方法，那些對(duì)治療反應(yīng)好的病例，可使初始不能手術(shù)切除的轉(zhuǎn)移病灶轉(zhuǎn)化為可切除，并有望延長(zhǎng)生存期和提高生活質(zhì)量。最初不能手術(shù)切除的CRLM，化療降期后接受切除的病人，

5年生存率達(dá)到33%[12]。

轉(zhuǎn)化為可切除病灶的評(píng)估包括：①轉(zhuǎn)移灶無(wú)法切除而先行化療的病人，化療2個(gè)月后及以后每2個(gè)月應(yīng)予重新全面評(píng)估；②評(píng)價(jià)為可切除時(shí)，必須滿足預(yù)期可以切除所有已知的病灶；③有可能轉(zhuǎn)化的病人術(shù)前化療應(yīng)選用高反應(yīng)的方案；④接受轉(zhuǎn)化治療的病人均應(yīng)納入MDT治療模式。為了限制化療對(duì)肝臟的毒副作用，建議在病灶轉(zhuǎn)變?yōu)榭汕谐蟊M早手術(shù)[13]。

2 同時(shí)性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的外科治療

手術(shù)切除CRLM必須預(yù)期能夠切除所有已知的病灶，并達(dá)到切緣陰性（R0切除），同時(shí)保持足夠的FLR，部分切除或減瘤手術(shù)無(wú)益于CRC的預(yù)后。同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移灶切除的手術(shù)策略應(yīng)根據(jù)病人的具體情況，實(shí)行個(gè)體化手術(shù)策略。

2.1 CRC原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶一期同步切除

外科治療的決策應(yīng)根據(jù)病人的可根治性評(píng)估及技術(shù)條件等綜合考慮，而不是故步自封于先控制原發(fā)腫瘤部位、其次行肝切除術(shù)的順序。肝轉(zhuǎn)移灶較小、且多位于周邊或局限于半肝，肝切除量低于50%，肝門部淋巴結(jié)、腹腔或其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶均可手術(shù)切除的病人建議一期同步切除[11]。多個(gè)薈萃分析表明CRC和肝轉(zhuǎn)移同時(shí)切除，在術(shù)后并發(fā)癥、死亡率、住院天數(shù)、無(wú)病生存（disease free survival，DFS）等方面等同于或優(yōu)于分期切除[14]。這表明一期同步同時(shí)切除是一個(gè)合理的策略，能免除CRLM患者接受兩次大手術(shù)的負(fù)擔(dān)。同時(shí)性切除的另一好處是早期手術(shù)治療CRLM時(shí)，不受化療性肝損傷等的影響。一個(gè)多機(jī)構(gòu)的610例回顧性分析將一期切除與分期切除相比，有相似的手術(shù)死亡率（1%，0.5%）和主要并發(fā)癥發(fā)生率（14.1%，12.5%），因此，同時(shí)實(shí)施一期同步切除是安全的，適用于大多數(shù)經(jīng)嚴(yán)格選擇的同時(shí)性CRLM病人[15]。如果先行原發(fā)腫瘤切除，在等待肝轉(zhuǎn)移灶切除的間隙期內(nèi)，腫瘤細(xì)胞可能從肝轉(zhuǎn)移到肺，所以，同時(shí)切除可以防止惡性細(xì)胞的傳播。但是，反對(duì)意見(jiàn)則認(rèn)為，這一方法的缺點(diǎn)是術(shù)后近期部分病人有疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)后近期一些隱匿性轉(zhuǎn)移灶將會(huì)變得明顯，而這一部分病人先行原發(fā)灶切除可能有更利于二期轉(zhuǎn)移腫瘤的清除，也避免了原本影像學(xué)假陰性的不宜手術(shù)切除的病人接受了無(wú)效的手術(shù)操作[16]。

Yin等[17]在薈萃分析中指出，一期同步切除的選擇標(biāo)準(zhǔn)是最多三個(gè)肝段切除、右半結(jié)腸切除術(shù)、病人年齡小于70歲、無(wú)合并嚴(yán)重疾病等。另有研究者提出的指征是病人的CEA在診斷時(shí)或手術(shù)前≤200 ng/ml，≤4個(gè)肝轉(zhuǎn)移灶、單葉轉(zhuǎn)移，原發(fā)性腫瘤淋巴結(jié)陰性和最大轉(zhuǎn)移灶直徑≤5 cm[18]，按此指征手術(shù)的結(jié)果是術(shù)后的并發(fā)癥較低，并為進(jìn)一步術(shù)后的輔助化療提供可能。否則，相對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)表現(xiàn)的病人應(yīng)進(jìn)行階段性切除，利用輔助治療縮小腫瘤和選擇化療反應(yīng)性的優(yōu)勢(shì)，避免對(duì)潛在的可切除肝轉(zhuǎn)移病人實(shí)施無(wú)治愈目的的手術(shù)。

2.2 結(jié)直腸癌原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶二期分階段切除

2.2.1 傳統(tǒng)模式

傳統(tǒng)模式是指先手術(shù)切除CRC原發(fā)病變，二期切除肝轉(zhuǎn)移灶，時(shí)機(jī)選擇在CRC根治術(shù)后4～6周，傳統(tǒng)治療方法的策略來(lái)自于首先消除原發(fā)性疾病的必要性。然而，傳統(tǒng)模式也越來(lái)越受到爭(zhēng)議和挑戰(zhàn)。分階段治療的優(yōu)點(diǎn)是使交界性病人的得以轉(zhuǎn)化或不可切除的CRLM轉(zhuǎn)變?yōu)榭汕谐?。原發(fā)灶切除后，根據(jù)對(duì)化療的反應(yīng)性選擇病人，在決策肝轉(zhuǎn)移灶R0切除之前，能夠甄別化療反應(yīng)差的和疾病迅速進(jìn)展的病例。而分階段治療的缺點(diǎn)是CRC根治術(shù)后如果疾病進(jìn)展，可能延誤肝轉(zhuǎn)移切除術(shù)，增加了失去治愈性手術(shù)的機(jī)會(huì)。同時(shí)，CRC根治術(shù)后的化療增加了化療毒性導(dǎo)致的并發(fā)癥，提高了因此而無(wú)法達(dá)到手術(shù)所需的全身狀態(tài)等風(fēng)險(xiǎn)。反之，一些肝轉(zhuǎn)移灶對(duì)化療敏感性高，使病灶明顯縮小甚至影像學(xué)上完全消失，又阻礙了預(yù)定切除部位的識(shí)別。

另一種方法是先手術(shù)切除CRC原發(fā)病灶，然后計(jì)劃性二期分批行轉(zhuǎn)移灶手術(shù)。第一次肝臟手術(shù)切除盡可能多的轉(zhuǎn)移灶，隨后通過(guò)化療限制肝內(nèi)的殘余腫瘤生長(zhǎng)，并可聯(lián)合門靜脈栓塞促進(jìn)肝細(xì)胞肥大。在明確疾病無(wú)進(jìn)展的情況下，再行第二次肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)，結(jié)果提示3年生存率為35%，第二次肝切除術(shù)后中位生存期為31個(gè)月。第一次肝切除術(shù)的目標(biāo)是使第二肝切除術(shù)具有潛在的手術(shù)可能性，第二次肝切除術(shù)時(shí)機(jī)的選擇取決于肝臟的再生功能、化療對(duì)殘留肝腫瘤的控制、以及第二次R0切除的可能性[19]。而聯(lián)合多種輔助治療手段可以增加預(yù)期剩余肝并縮小腫瘤的大小，例如傳統(tǒng)二步肝切除聯(lián)合門靜脈栓塞術(shù)/門靜脈結(jié)扎術(shù)（portal vein embolization/ portal vein ligation，PVE/PVL），聯(lián)合肝臟劈離及門靜脈結(jié)扎的二期肝切除（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）擴(kuò)大了手術(shù)治療CRLM的范圍。CRLM病人往往因?yàn)楦无D(zhuǎn)移灶位置較深、轉(zhuǎn)移灶數(shù)目較多等原因而不宜切除，而保留肝實(shí)質(zhì)的肝切除方式（parenchymal-sparing hepatectomy，PSH）增加了直接手術(shù)治療CRLM的機(jī)會(huì)[20]。

2.2.2 顛倒模式

顛倒模式（liver first approach）是先切除肝轉(zhuǎn)移灶，再切除CRC原發(fā)灶。這種顛倒模式的基本原理是早期治療轉(zhuǎn)移性疾病，避免原發(fā)腫瘤因外科手術(shù)、放射治療或放化療所造成的肝轉(zhuǎn)移灶治療上的延遲，或外科治療原發(fā)腫瘤帶來(lái)的并發(fā)癥。先行肝臟手術(shù)的方法得到越來(lái)越多的認(rèn)可，切除CRC原發(fā)灶后，患者往往需要輔助放化療，這可能導(dǎo)致肝轉(zhuǎn)移的進(jìn)展，因而喪失手術(shù)機(jī)會(huì)。如果肝轉(zhuǎn)移對(duì)生存的影響比原發(fā)灶本身要大的話，這類病人更適合顛倒模式。

Kelly等[21]對(duì)傳統(tǒng)模式，顛倒模式的和一期同步切除三者進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)顛倒模式的病例兩葉多發(fā)病灶的比例最高，這與腫瘤降期而達(dá)到根治性切除的目標(biāo)相一致。就總體生存（overall survival，OS）和DFS而言，顛倒模式的病人與那些接受傳統(tǒng)模式的相比較，兩者結(jié)果相似。因此，當(dāng)選擇的病人的原發(fā)腫瘤引起并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)較低時(shí)，應(yīng)首先考慮使用顛倒模式。Brouquet等[22]報(bào)告了一組142例初始可切除的CRLM病人的系列研究，病人采用不同的手術(shù)策略，全部病人均切除了所有的已知病灶，其中72例病人接受了傳統(tǒng)模式的方法，43例采取了一期同步切除，27例為顛倒模式。結(jié)果提示三組間在術(shù)后死亡率、術(shù)后累積并發(fā)癥率、3年和5年OS并沒(méi)有顯著差異。在多變量分析中，肝轉(zhuǎn)移灶≥3 cm（HR=2.72，95% CI 1.52～4.88）和累計(jì)術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率（HR=1.8，95% CI 1.03～3.19）與手術(shù)后的OS獨(dú)立相關(guān)。據(jù)此結(jié)論，他們認(rèn)為顛倒模式是原發(fā)性腫瘤無(wú)癥狀進(jìn)展期CRLM病人的一個(gè)可行的治療策略。

2.3 CRLM的腹腔鏡和機(jī)器人手術(shù)治療

腹腔鏡CRLM切除與傳統(tǒng)開(kāi)腹手術(shù)相比OS和RFS相當(dāng)，腹腔鏡CRLM切除術(shù)具有患者切口小、痛苦少、出血少、手術(shù)時(shí)間短、并發(fā)癥低和住院時(shí)間縮短等優(yōu)勢(shì)。腹腔鏡CRC手術(shù)已廣泛開(kāi)展，而肝臟手術(shù)是安全可行的，對(duì)嚴(yán)格選擇的病人，可以選擇使用腹腔鏡CRLM手術(shù)，并有望成為金標(biāo)準(zhǔn)[23]。機(jī)器人肝臟手術(shù)最常用于肝臟的楔形切除和肝段切除。隨訪結(jié)果顯示，機(jī)器人手術(shù)的DFS與腹腔鏡手術(shù)相當(dāng)。目前，機(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)與腹腔鏡手術(shù)比較，尚未體現(xiàn)出足夠的優(yōu)勢(shì)，但隨著臨床數(shù)據(jù)的積累和機(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)的更新?lián)Q代，機(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)的未來(lái)令人期待[24]。

3 CRLM的化療與手術(shù)時(shí)機(jī)

圍手術(shù)期化療的目的是治療早期微轉(zhuǎn)移，或使腫瘤的體積縮小，從而使根治性切除術(shù)更加簡(jiǎn)單易行，圍手術(shù)期化療還可以確定腫瘤對(duì)化療的反應(yīng)性，并排除符合可切除條件病人的疾病快速進(jìn)展性。需要引起關(guān)注的是可切除病例，接受輔助化療后進(jìn)展為無(wú)法切除，據(jù)此也可識(shí)別該腫瘤具有高侵襲性的生物學(xué)特性而排除手術(shù)[25]。雖然圍手術(shù)期化療中疾病快速進(jìn)展只是發(fā)生在部分病人，卻往往提示預(yù)后不良，這一類病人應(yīng)考慮使用二線化療，以期決定化療后有無(wú)手術(shù)切除的機(jī)會(huì)。

但是化療的最佳時(shí)機(jī)仍有爭(zhēng)議，這一爭(zhēng)論源于術(shù)前化療對(duì)肝功能的影響，增加了術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，反之，化療又可導(dǎo)致影像學(xué)上轉(zhuǎn)移灶的消失，這將對(duì)手術(shù)定位造成更大的困難。新輔助化療潛在的優(yōu)勢(shì)包括縮小CRLM，以改變邊緣或改變不可切除的病灶為可切除病灶。然而，對(duì)適合手術(shù)切除的病人，圍手術(shù)期化療應(yīng)考慮潛在的缺點(diǎn)，即化療引起的肝損傷，增加手術(shù)并發(fā)癥和由于疾病進(jìn)展結(jié)果錯(cuò)過(guò)了手術(shù)的“窗口機(jī)會(huì)”。反之，如果病人因化療而導(dǎo)致影像學(xué)上的完全緩解，反而阻礙了病灶的識(shí)別。影像學(xué)完全緩解未必與完全的病理反應(yīng)相關(guān)聯(lián)，Besnoit等[26]的研究提示影像學(xué)消失的CRLM，有25%～45%的宏觀殘留率，并報(bào)告31例CRLM患者中有23例影像學(xué)消失的部位局部復(fù)發(fā)。

原發(fā)腫瘤存在癥狀和需要新輔助治療影響著決策的制定過(guò)程，新輔助化療同樣存在爭(zhēng)論。在CRC出現(xiàn)CRLM時(shí)，CRC原發(fā)灶的切除卻往往被延遲。治療CRLM以前，CRC原發(fā)灶如果沒(méi)有癥狀及并發(fā)癥，手術(shù)很少是有必要的，可保守至患者出現(xiàn)與原發(fā)腫瘤有關(guān)的嚴(yán)重癥狀或并發(fā)癥，如無(wú)法控制的疼痛、出血、接近/完全梗阻，特別是在直腸癌。此外，新輔助化療可能消除原發(fā)腫瘤和CRLM，對(duì)不能手術(shù)切除的原發(fā)腫瘤只有非常低的與之相關(guān)的并發(fā)癥。但是在Nigri等[27]的系統(tǒng)綜述中發(fā)布的數(shù)據(jù)提示，對(duì)那些可切除的并接受手術(shù)的病人，沒(méi)有證據(jù)表明術(shù)前化療可以改善病人生存。在EORTC40983隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，化療僅限于FOLFOX4方案，該試驗(yàn)研究了術(shù)前新輔助化療與術(shù)后化療兩種不同方法對(duì)病人生存的影響，經(jīng)過(guò)平均8.5年的隨訪，結(jié)果提示兩者就病人生存而言無(wú)顯著差異。對(duì)最初可切除的CRLM的治療，盡管許多中心支持新輔助化療，部分目的是為了評(píng)價(jià)化療反應(yīng)，但是隨訪的數(shù)據(jù)不足以支持新輔助化療[28]。新近的研究更支持術(shù)后化療可以提高RFS和OS[29]。

4 同時(shí)性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移合并肝外轉(zhuǎn)移的外科治療

23%～38%的CRLM病人在初診時(shí)及隨訪過(guò)程中合并或最終發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移（extra-hepatic disease，EHD）。因?yàn)?年生存率較低，EHD的存在以往認(rèn)為是CRLM切除的禁忌證。EHD本身和轉(zhuǎn)移瘤的數(shù)量（肝和肝外）都影響病人的預(yù)后。即使切除了EHD，生存率仍僅是切除了CRLM而無(wú)EHD的50%。因此，只有高度選擇的病例能從這類干預(yù)中受益[30]。

手術(shù)治療同時(shí)性肝和肺轉(zhuǎn)移仍有爭(zhēng)議，然而，如果手術(shù)切除EHD和CRLM后可以提高術(shù)后生存率，這將對(duì)傳統(tǒng)理論提出挑戰(zhàn)。肺轉(zhuǎn)移是CRC肝外轉(zhuǎn)移最常見(jiàn)的類型，同時(shí)肺轉(zhuǎn)移也是最有可能手術(shù)切除的EHD[31]。Hwang等[32]的系統(tǒng)綜述提示，與所有其他部位轉(zhuǎn)移相比較，肺轉(zhuǎn)移瘤的治療效果最好。選擇性CRLM患者行肺轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)，其5年生存率約40%[33]。Carpizo等[34]報(bào)告了127例同時(shí)切除CRLM和肺轉(zhuǎn)移的病人3年、5年生存率分別為47%和26%，而沒(méi)有EHMD的分別是67%和49%。因此，有限的EHD存在不再被認(rèn)為是手術(shù)的絕對(duì)禁忌證，只要病人是潛在的兩個(gè)器官都能預(yù)期達(dá)到R0切除。Andres等[35]的大宗分析研究顯示，患者同時(shí)切除肝、肺轉(zhuǎn)移灶，比那些只接受肝切除術(shù)而不切除肺轉(zhuǎn)移的有更好的生存率。而如果留下EHD，只切除CRLM，其生存率顯著降低。

關(guān)于常規(guī)的術(shù)前評(píng)估淋巴結(jié)切除的指征尚未形成共識(shí)，Hwang等[32]的綜述中比較了CRLM和EHD的肺、腹膜及淋巴結(jié)切除的結(jié)果，中位生存分別是45個(gè)月、29個(gè)月和26個(gè)月。肝門部和腹膜后淋巴結(jié)切除術(shù)的作用仍不清楚，盡管涉及到的樣本量較小，一些零星的研究表明肝門淋巴結(jié)切除后仍然有一定積極的效果。肝門淋巴結(jié)切除術(shù)的意義在于避免未來(lái)阻塞性黃疸，肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，其生存優(yōu)于主動(dòng)脈或腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[36]。而腹膜后淋巴結(jié)切除術(shù)應(yīng)避免，是由于其相關(guān)的高發(fā)病率和預(yù)后較差?？v隔淋巴結(jié)受累是一個(gè)預(yù)后不良因素，一項(xiàng)研究中比較了切除CRC轉(zhuǎn)移患者的受累胸腔和縱隔淋巴結(jié)，前者的中位生存期為34.7個(gè)月，后者的5年生存為0[37]。合并腹腔及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病人不考慮切除CRLM。因此，遠(yuǎn)處部位淋巴結(jié)切除術(shù)后的結(jié)果并不樂(lè)觀，必須權(quán)衡利弊和圍手術(shù)期的風(fēng)險(xiǎn)。

5 結(jié)論

通過(guò)MDT對(duì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病人的全面評(píng)估，制定個(gè)性化治療策略，改變了傳統(tǒng)的CRLM治療模式，手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)也在不斷修訂和擴(kuò)大，手術(shù)的策略在不斷的探索中將更趨合理。根治性CRC切除和肝轉(zhuǎn)移灶R0切除，同時(shí)保留足夠的FLR，可以延長(zhǎng)病人生存，而選擇適當(dāng)?shù)牟∪酥陵P(guān)重要。如果肝外轉(zhuǎn)移是手術(shù)或藥物長(zhǎng)期可控的，EHD不再是CRLM切除的禁忌。輔助治療應(yīng)選擇敏感的方案，預(yù)防結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生、提高肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除率和病人生存率。

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