糖尿病視網(wǎng)膜病變新生血管形成與治療進(jìn)展

高妍+王濤

[摘要] 作為糖尿病一項(xiàng)嚴(yán)重且較為常見的并發(fā)癥，糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）同時(shí)也是導(dǎo)致患者失明的主要原因之一，其發(fā)生的重要病理表現(xiàn)便是新生血管形成。筆者對(duì)DR新生血管形成的治療進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為今后的臨床治療工作提供可靠參考依據(jù)。

[關(guān)鍵詞] 糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）；新生血管形成；治療進(jìn)展

[中圖分類號(hào)] R587 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1672-4062（2017）02（a）-0197-02

[Abstract] As a severe and relatively common complication of diabetes mellitus patients with diabetic retinopathy （DR） is also led to one of the leading causes of blindness and its pathological performance is the important form new blood vessels. The article describes some advances in treatment of DR new blood vessels form， in order to provide a reliable reference basis for future clinical work.

[Keywords] diabetic retinopathy （DR）； New blood vessels form； Progress in treatment of

在糖尿病中，糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）為一項(xiàng)比較嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥，其病理特征主要為新生血管形成以及視網(wǎng)膜血-視網(wǎng)膜屏障（BRB）被破壞等。具體分析，在視網(wǎng)膜形成新生血管中，促血管生成的相關(guān)因子起到了非常重要的作用，例如，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）是引起脈絡(luò)膜新生血管（CNV）以及視網(wǎng)膜新生血管的一項(xiàng)重要刺激因素。然而，臨床尚不明確視網(wǎng)膜新生血管的具體形成機(jī)制，也未探尋出特效治療方法。在此種形勢(shì)下，為充分降低DR患者的致殘率，充分促進(jìn)其生存質(zhì)量的提高，對(duì)DR新生血管形成的治療現(xiàn)狀展開探究意義重大。

1 藥物治療情況

1.1 拮抗VEGF與VEGFR藥物

作為人源化重組抗VEGF的單克隆抗體片段，bevacizumab與ranibizumab對(duì)活化的VEGF-A可產(chǎn)生非特異性的抑制作用，在將患者血管滲透性降低的基礎(chǔ)上，達(dá)到抑制新生血管形成的治療目的[1]?？扇苄詅lt-1可與機(jī)體中的VEGF相結(jié)合，通過與VEGF功能受體進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)，從而發(fā)揮出拮抗VEGF的作用。對(duì)于所有形式的VEGF-A，KH902均能與之相結(jié)合，并且具備半衰期長(zhǎng)、親和力強(qiáng)等顯著優(yōu)勢(shì)[2]。而作為一種選擇性VEGF拮抗劑，pegaptanib可與細(xì)胞外VEGF165氨基酸的異構(gòu)體結(jié)合，并對(duì)其活性進(jìn)行抑制，通過組織其與VEGFR相結(jié)合，進(jìn)而對(duì)新生血管的進(jìn)行有效抑制。除此之外，酪氨酸激酶抑制劑也可對(duì)視網(wǎng)膜新生血管的形成產(chǎn)生抑制效果，其作用機(jī)制主要是對(duì)PDGF以及VEGF等因子的活性進(jìn)行抑制，例如，Vatalanib可對(duì)已知的所有VEGFR酪氨酸激酶的活性，以及血PDGF及VEGFR受體的磷酸化進(jìn)行抑制，最終有效抑制新生血管的產(chǎn)生[3]。另外，TG100801此種多靶點(diǎn)激酶抑制劑也可與PDGFR及VEGFR相結(jié)合，進(jìn)而對(duì)由VEGF介導(dǎo)的血管生成進(jìn)行有效抑制[4]。

1.2 感染RNA藥物

抗VEGF聚二乙醇化適配體作為一種反義寡核苷酸片斷，其能與VEGF164的外顯子編碼區(qū)進(jìn)行特異性結(jié)合。通過借助反義核酸技術(shù)，可與靶基因的信使RNA（mRNA）相結(jié)合，在將RNA水解酶激活、降解RNA的基礎(chǔ)上，對(duì)基因翻譯進(jìn)行感染，從而發(fā)揮出抑制蛋白表達(dá)的作用。而由21～23個(gè)核苷酸組成的雙鏈RNA，bevasiranib小干擾RNA則與VEGF同源序列，可促進(jìn)VEGF的mRNA的降解，使得VEGF基因表達(dá)沉默[5]。此外，作為對(duì)特定基因片段進(jìn)行互補(bǔ)的單股DNA，VEGF反義寡聚脫氧核苷酸（ASODNs）可與靶基因產(chǎn)生特異性結(jié)合，進(jìn)而對(duì)mRNA的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生影響。

1.3 小分子肽藥物

有學(xué)者經(jīng)實(shí)驗(yàn)研究得知，VGA1155這種小分子量肽可與VEGFR-2進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合，并對(duì)VEGF的型號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)行阻斷，以達(dá)到抑制新生血管的作用[6]。另有研究能表明，源于肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子的小肽H-RN，以及源于內(nèi)源性大分子蛋白t-PA的多肽序列TKⅡ-10，均可對(duì)VEGF誘導(dǎo)產(chǎn)生的血管內(nèi)皮細(xì)胞趨化及管腔的形成進(jìn)行抑制，從而發(fā)揮出抗新生血管活性的功效[7]。此外，作為近幾年由人工合成的一種八肽生長(zhǎng)抑素類似物，奧曲肽可有效減少相關(guān)激素分分泌，如胰島素樣生長(zhǎng)因子-1以及生長(zhǎng)激素等，進(jìn)而對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖以及視網(wǎng)膜新生血管的形成進(jìn)行抑制，起到消除視網(wǎng)膜出血的作用。

1.4 PKC抑制劑

相關(guān)研究顯示，由高血糖引起的AGE會(huì)促進(jìn)甘油二脂DAG水平的上升，在激活PKC-β以及使得VEGF出現(xiàn)過表達(dá)情況的基礎(chǔ)上，引起新生血管的形成。因此，向DR患者應(yīng)用PKC-β阻滯劑，可對(duì)其新生血管的形成進(jìn)行抑制。而作為一種特異性的PKC拮抗劑，LY333531可對(duì)DAG-PKC的級(jí)聯(lián)激活進(jìn)行抑制，進(jìn)而促進(jìn)視網(wǎng)膜的毛細(xì)血管微結(jié)構(gòu)及其微循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)的改善[8]。

1.5 皮質(zhì)類固醇藥物

曲安奈德（TA）為一種常見的皮質(zhì)類固醇，其之所以能產(chǎn)生抗新生血管形成的作用，主要是因?yàn)榇朔N藥物可對(duì)炎癥細(xì)胞產(chǎn)生間接作用，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生直接作用。塞來昔布（Celecoxib）作為非甾體類抗炎藥的一種，可對(duì)COX-2進(jìn)行有選擇性的抑制，而Celecoxib-PLGA微?？蓪?duì)視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞VEGF的mRNA以及蛋白表達(dá)進(jìn)行有效抑制，在大大降低視網(wǎng)膜VEGF及PGE2蛋白水平，對(duì)血管滲漏進(jìn)行抑制的基礎(chǔ)上，有效保護(hù)BRB。

2 激光及手術(shù)治療方法

現(xiàn)階段，臨床在對(duì)DR患者展開治療時(shí)，一項(xiàng)重要方法便是激光光凝，在光凝固效應(yīng)的作用下，患者視網(wǎng)膜局部的耗氧量可發(fā)生明顯下降，血管生長(zhǎng)因子的表達(dá)也得到降低，不但對(duì)新生血管的形成產(chǎn)生了顯著的抑制作用，而且還能進(jìn)一步促進(jìn)已新生血管的消退及萎縮。除此之外，光凝還可將視網(wǎng)膜外的屏障破壞掉，將局部微循環(huán)進(jìn)行改善，并加快黃斑區(qū)水腫的吸收速度；激光光斑還可直接封閉視網(wǎng)膜擴(kuò)張的毛細(xì)血管以及微血管瘤，在促進(jìn)血管通透性降低，減少滲漏的基礎(chǔ)上，充分促進(jìn)DR患者視網(wǎng)膜功能的改善。當(dāng)前，臨床主要采取玻璃體切除手術(shù)的方法來對(duì)增殖性DR患者進(jìn)行治療，其中，采取此種術(shù)式的主要目的便是將混濁的玻璃體清除，將炎癥因子以及促血管生長(zhǎng)因子進(jìn)行消除，以促進(jìn)供養(yǎng)的增加；通過將玻璃體支架去除，則可對(duì)視網(wǎng)膜新生血管的生長(zhǎng)進(jìn)行有效抑制，并將脫離的視網(wǎng)膜進(jìn)行復(fù)位。近些年來，隨著醫(yī)療技術(shù)水平的不斷提升，玻璃體手術(shù)也日益發(fā)展成熟，再加上眼內(nèi)填充物的合理應(yīng)用，可一次性將增殖性DR玻璃體中的機(jī)化條索、積血、纖維增，視網(wǎng)膜下的增殖條索及其表面增生的纖維血管膜清除干凈，最終發(fā)揮出復(fù)位視網(wǎng)膜的作用[9]。

3 中藥治療方法

在中醫(yī)學(xué)理念中，“消渴”這一類疾病大多以燥熱為標(biāo)，以陰虛為本，其治療原則為清熱滋陰。而作為“消渴”的一種并發(fā)癥，DR的中醫(yī)治療同樣以清熱滋陰為基礎(chǔ)，展開辨證論治。史秀紅[10]以80例DR患者為例展開研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，采用益氣養(yǎng)陰通絡(luò)湯進(jìn)行治療的觀察組患者，其視網(wǎng)膜眼底病改善情況，以及視網(wǎng)膜水腫、滲出、出血、微血管瘤等改善程度均顯著優(yōu)于接受糖尿病基礎(chǔ)治療及復(fù)方丹參液靜脈滴注的對(duì)照組患者，這一結(jié)果也進(jìn)一步證實(shí)了中藥治療DR的可靠性。此外，有學(xué)者經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，DR的病機(jī)主要包括氣陰兩虛及陰虛燥熱等，臨床可采取通脈化瘀以及活血行氣的治療方法，均可獲得較為理想的治療效果[11]。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，糖尿病的發(fā)病率在人們生活水平日益升高的背景下，也呈現(xiàn)出直線上升的趨勢(shì)，而DR作為糖尿病常見的一種并發(fā)癥，會(huì)對(duì)患者的視力造成不利影響，嚴(yán)重時(shí)還會(huì)致盲?？紤]到新生血管的形成為DR的主要病理表現(xiàn)，因此，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)做好糖尿病患者的檢查及診斷工作，一旦發(fā)現(xiàn)存在DR癥狀，就需及時(shí)采取抗新生血管形成藥物或激光手術(shù)等治療措施，在減少新生血管及并發(fā)癥的基礎(chǔ)上，充分促進(jìn)患者生存質(zhì)量提高。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 于東珍，劉真，趙梅，等.抗新生血管藥物在增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變玻切手術(shù)中的應(yīng)用觀察[J].河南醫(yī)學(xué)研究，2016， 25（10）：1749-1750.

[2] 劉家佳，柯根杰.視網(wǎng)膜激光光凝對(duì)增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變患者視網(wǎng)膜前膜新生血管生成的作用[J].安徽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，49（7）：991-994.

[3] 趙萌，陳美娟，朱紅軍.糖尿病視網(wǎng)膜病變藥物治療現(xiàn)狀[J].眼科新進(jìn)展，2010，30（3）：297-300

[4] 劉子睿，張麗瓊，高麗園，等.視網(wǎng)膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞在糖尿病視網(wǎng)膜病變中的研究現(xiàn)狀[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2014， 14（13）：2590-2592.

[5] 蒲一民，楊君，楊田.糖尿病視網(wǎng)膜病變藥物治療的研究進(jìn)展[J].國(guó)際眼科雜志，2011，1（12）：2134-2137.

[6] 劉玉華，高玲.糖尿病視網(wǎng)膜病變治療研究現(xiàn)狀、問題與展望[J].中華眼底病雜志，2016，32（2）：206-210.

[7] 王莉莉，劉堃，許迅.糖尿病性視網(wǎng)膜病變抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子治療進(jìn)展[J].上海交通大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2012，32（2）：219-223.

[8] 張芙婧，顧月清.用于治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的抗血管新生藥物[J].藥學(xué)進(jìn)展，2011，35（8）：344-350.

[9] 康克明，吳國(guó)基.玻璃體切割視網(wǎng)膜復(fù)位術(shù)與抗新生血管藥物聯(lián)合治療嚴(yán)重增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變分析[J].中外醫(yī)療，2015，35（42）：33-35.

[10] 史秀紅.益氣養(yǎng)陰通絡(luò)湯治療糖尿病視網(wǎng)膜病變40例療效觀察[J].哈爾濱醫(yī)藥，2012，32（5）：388.

[11] 宋劍濤，高健生，接傳紅，等.密蒙花方干預(yù)早期糖尿病視網(wǎng)膜病變初步療效報(bào)告[J].中國(guó)中醫(yī)眼科雜志，2010，20（5）：255-257.

（收稿日期：2016-11-08）