聽覺誘發(fā)電位臨床應(yīng)用進(jìn)展

冀飛

1解放軍總醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科解放軍耳鼻咽喉研究所

2聾病防治北京市重點實驗室

3聾病教育部重點實驗室

·刊首專稿·

聽覺誘發(fā)電位臨床應(yīng)用進(jìn)展

冀飛1，2，3

1解放軍總醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科解放軍耳鼻咽喉研究所

2聾病防治北京市重點實驗室

3聾病教育部重點實驗室

聽覺誘發(fā)電位是通過記錄聽覺神經(jīng)通路對聲刺激信號的神經(jīng)反應(yīng)活動評估人類聽覺功能的生理方法。本文回顧了自上世紀(jì)以來國內(nèi)外聽覺誘發(fā)電位臨床應(yīng)用的發(fā)展歷程，歸納了現(xiàn)階段在客觀聽閾評估、術(shù)中聽力監(jiān)測、中樞聽覺功能評估、聽神經(jīng)病等特殊疾病診斷等方面的應(yīng)用現(xiàn)狀，并提出了測試標(biāo)準(zhǔn)化方面存在的問題，以期為聽力學(xué)從業(yè)者提供一個了解聽覺誘發(fā)電位臨床應(yīng)用進(jìn)展的窗口。

聽覺誘發(fā)電位；聽覺誘發(fā)反應(yīng)；聽力學(xué)

冀飛，男，生于1978年10月，博士，副研究員，主要研究領(lǐng)域為臨床聽力學(xué)和醫(yī)用聲學(xué)計量?，F(xiàn)任中華醫(yī)學(xué)會耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)會聽力學(xué)組副組長、國家食藥總局第一屆醫(yī)療器械分類技術(shù)委員會有源植入器械專業(yè)組委員、第五屆全國電聲學(xué)標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會和第五屆全國聲學(xué)計量技術(shù)委員會委員。任《中華耳科學(xué)雜志》、《中國聽力語言康復(fù)科學(xué)雜志》、《聽力學(xué)及言語疾病雜志》等雜志編委。獲國家科技進(jìn)步二等獎、軍隊醫(yī)療成果一等獎、中華醫(yī)學(xué)科技獎一等獎各1項。迄今以第一/通訊作者發(fā)表專業(yè)論文59篇，其中SCI收錄11篇。副主編專著1部。發(fā)明專利1項，實用新型專利2項，軟件著作權(quán)2項。負(fù)責(zé)起草國家標(biāo)準(zhǔn)5項。

Financial funds：Thiswork was supported by grants from the Youth cultivation project ofm ilitary medical science(16QNP133)；The capital health research and development of special project（2016-1-5014）；Beijing science and technology new star project（XXJH2015B105）；the National Natural Science Foundation of China（81670940）；the National Basic Research Program of China (973 Program)（2012CB967900)；Special Cultivating and Developing Program of Beijing Science and Technology Innovation Base（z151100001615050）。

1 前言

聽覺誘發(fā)電位也叫聽覺誘發(fā)反應(yīng)，是通過記錄聽覺神經(jīng)通路對聲刺激信號的神經(jīng)反應(yīng)活動評估人類聽覺功能的常用方法。主要的聽覺誘發(fā)電位包括耳蝸微音器電位（CM）、總和電位（SP）、聽神經(jīng)復(fù)合動作電位（CAP）、聽覺腦干反應(yīng)（ABR）、聽覺中潛伏期反應(yīng)（AMLR）、穩(wěn)態(tài)聽覺誘發(fā)電位（AS?SR），等等。這些電位信號多是通過置于頭顱表面特定位置（如Fz、Cz）和接近耳部位置（如耳垂、乳突）的電極組合記錄到的。聲刺激信號在聽覺系統(tǒng)誘發(fā)產(chǎn)生的神經(jīng)反應(yīng)，通過身體組織及體液的傳導(dǎo)被體表電極采集到，再經(jīng)過模數(shù)轉(zhuǎn)換和后期疊加分析，形成可資辨識的反應(yīng)波形。聽覺誘發(fā)電位的確切起源部位難以確定，但通過分析反應(yīng)波形的潛伏期等時域信息，有可能判定反應(yīng)起源位置在聽覺神經(jīng)系統(tǒng)中的大致區(qū)域甚至解剖部位。從刺激開始施加到神經(jīng)反應(yīng)出現(xiàn)的時間稱為神經(jīng)反應(yīng)的潛伏期。聽覺誘發(fā)電位的潛伏期不超過1s，對其波形的時域分析通常以ms為單位。對聽覺誘發(fā)電位波形進(jìn)行分析，可間接獲得相應(yīng)聽覺系統(tǒng)通路或區(qū)域的狀態(tài)信息，因而對于臨床診斷和評估具有重要作用[1-4]。本文對聽覺誘發(fā)電位臨床應(yīng)用的進(jìn)展?fàn)顩r進(jìn)行簡要綜述。

2 國際聽覺誘發(fā)電位臨床應(yīng)用簡史

早期關(guān)于聽覺誘發(fā)電位的研究在上世紀(jì)二十年代Hans Berger首次使用頭皮電極描記人類EEG之后就已經(jīng)開始，只是一直停留在動物試驗實驗階段。由于聽覺系統(tǒng)的神經(jīng)元范圍相對局限，且聽覺系統(tǒng)深在顱骨內(nèi)部，距離體表記錄電極有一定距離，因此聽覺誘發(fā)電位是極微小的信號，通常是μV級，甚至不到1μV。這使得聽覺誘發(fā)電位極易受到干擾，不容易直接記錄到[3]。1935年，F(xiàn)romm等首次記錄到人類的耳蝸微音器電位CM，當(dāng)時采用的記錄手段是揚聲器[5]。上世紀(jì)四十年代計算機問世，特別是平均疊加儀的發(fā)展，使得在人頭顱上以表面電極記錄聽覺反應(yīng)成為可能[1]。1958年，Geisler和Rosenblith合作，利用計算機疊加平均技術(shù)首次在人頭皮表面記錄到短聲（Click）誘發(fā)的中潛伏期聽覺反應(yīng)[6]。隨著小型化、價格低廉的計算機技術(shù)在七十年代逐漸普及，聽覺誘發(fā)電位的臨床應(yīng)用獲得了巨大推動，經(jīng)歷了三十余年的黃金發(fā)展期，很多經(jīng)典的研究結(jié)果出自這個時期。

耳蝸電圖是最早被認(rèn)識的聽覺反應(yīng)[3]。1961年，Ruben首先通過圓窗記錄到CAP（N1和N2）[7]，并于次年將CAP記錄用于兒童客觀測聽[8]，開啟了ECochG的臨床應(yīng)用。1967年，法國和日本學(xué)者分別提出了非手術(shù)記錄EcochG的方法，發(fā)明了ET (Extra-tympanic)、TT(Trans-tympanic)電極，大大擴展了ECochG的應(yīng)用范圍。1974年，Schmidt使用TT電極研究梅尼埃病，首次發(fā)現(xiàn)了SP的診斷價值，即MD患者-SP增大[9]，同年Ruben首次把-SP/AP幅度比應(yīng)用于MD診斷[10]。后來的學(xué)者如Eggermont、Gibson等紛紛給出了可用于MD臨床診斷的耳蝸電圖判別指標(biāo)[5]。1999年，Shallop首先報道了利用多導(dǎo)人工耳蝸記錄電誘發(fā)耳蝸動作電位ECAP。目前，ECochG對耳蝸放大機制、內(nèi)毛細(xì)胞和外毛細(xì)胞相互關(guān)系、耳蝸傳入和傳出通路之間相互關(guān)系的研究價值也逐漸被發(fā)現(xiàn)，并在臨床上應(yīng)用于聽神經(jīng)病等疾病的輔助診斷。

聽性腦干反應(yīng)(ABR)是臨床上最成熟、應(yīng)用最廣泛的聽覺誘發(fā)電位，其反應(yīng)閾值和潛伏期變化（I-III、III-V、I-V波間期）有助于聽閾客觀評估和鑒別診斷。七十年代初，Jewett和Williston以及Lev和Sohmer等最早對人的ABR進(jìn)行了詳細(xì)闡述，這是聽覺誘發(fā)電位發(fā)展史上的一個里程碑。事實上，ABR這個術(shù)語直到1979年才由H.Davis正式提出[11]。1974年，Hecox和Galambos報道了ABR在嬰幼兒客觀測聽中的應(yīng)用[12]。1975年，Starr報道了中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的ABR[13]。1977年，Selters和Blackman報道了聽覺腦干反應(yīng)在聽神經(jīng)瘤診斷中的應(yīng)用[14]。Don等先后探索使用高通濾波噪聲掩蔽以及Stack ABR技術(shù)進(jìn)行頻率特異性ABR[15]。1982年ABR首次被報道應(yīng)用于術(shù)中監(jiān)測[16]。1986年，Miyamoto則首次報道了電誘發(fā)ABR（即EABR）在人工耳蝸患者中的應(yīng)用[17]。

聽覺中潛伏期反應(yīng)（AMLR）對于聽覺中樞處理障礙（APD）具有重要鑒別診斷意義。1958年Geisler等最早報道后，RobertGoldstein等在六、七十年代對AMLR進(jìn)行了深入研究[18]。由于AMLR有較大變異，因此不常用于閾值估計，但近年來常被用于人工耳蝸效果評估以及用于手術(shù)中麻醉深度評估。1962年，Williams等首先在睡眠狀態(tài)下記錄到了人的聽覺長潛伏期反應(yīng)（ALR），也稱皮層聽覺誘發(fā)電位（CAEP）[19]。1963年，H Davis首先明確了ALR的主要波形（P1-N1-P2），并證明P1-N1-P2反應(yīng)閾值很好地契合了行為聽閾[20]。ALR的應(yīng)用更多集中于CAPD(central auditory processing disor?ders)患者的鑒別診斷以及評估聽覺干預(yù)效果[21.22]。Davis還于1964年記錄到了由對刺激聲的注意和刺激聲差異的識別所引起的P300。Sutton等在1965年進(jìn)行了詳細(xì)分析。P300是ALR的晚成分，是一個事件相關(guān)電位（event related potential,ERP）的正相波，與認(rèn)知功能關(guān)系密切[23]，現(xiàn)已作為判斷大腦高級功能的客觀指標(biāo)。1978年，N??t?nen等報道了在一系列重復(fù)的、性質(zhì)相同的“標(biāo)準(zhǔn)刺激”中由具有可辨別差異的“偏差刺激”所誘發(fā)的失匹配負(fù)波（MMN），也是一種時間相關(guān)電位，在評價聽覺中樞聽覺辨別功能和發(fā)育情況以及言語識別功能中發(fā)揮作用[24]。此外，1981年，RGalambos等在前人研究基礎(chǔ)上首先提出了40Hz事件相關(guān)電位的概念，這一電位后來被我國引進(jìn)后廣泛用于客觀聽閾估計[25]。1984年，澳大利亞和加拿大學(xué)者分別報道了穩(wěn)態(tài)聽覺誘發(fā)反應(yīng)（ASSR）的發(fā)現(xiàn)[26-27]。在二十一世紀(jì)，這種由瞬態(tài)電位迭加形成的穩(wěn)態(tài)電位在嬰幼兒客觀聽力評估方面獲得了重要應(yīng)用。

盡管隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，聽覺誘發(fā)電位在耳科相關(guān)疾病診斷方面的作用逐漸淡化，但由于新世紀(jì)之后小兒聽力學(xué)、新生兒聽力篩查、聽覺植入等快速發(fā)展，聽覺誘發(fā)電位在客觀聽閾評估、術(shù)中聽力監(jiān)測、中樞聽覺功能評估、特殊疾病診斷等方面仍然在發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

3 我國聽覺誘發(fā)電位應(yīng)用簡要回顧

我國最早開展聽覺誘發(fā)電位是在1978年[28]。中科院上海生理研究所的梁之安教授在聽覺誘發(fā)電位乃至聽覺科學(xué)的各個領(lǐng)域做了諸多基礎(chǔ)性的工作[29]，為聽覺誘發(fā)電位在我國臨床應(yīng)用的推廣和標(biāo)準(zhǔn)化做出了貢獻(xiàn)。國內(nèi)多家醫(yī)院的聽力學(xué)從業(yè)者對聽覺誘發(fā)電位進(jìn)行了一系列探索性研究，目前我國臨床上廣泛應(yīng)用的ECochG、ABR等測試參數(shù)及參考值仍多來自早期臨床研究的結(jié)果。國內(nèi)進(jìn)行的相關(guān)研究包括但不僅限于下文提到的各項臨床報道。

1978年至1981年，北京市耳鼻咽喉科研究所對我國聽力正常青年人耳蝸電圖進(jìn)行了AP閾值、N1潛伏期、N1振幅、AP時程等進(jìn)行了研究。同時期的胡岢、李興啟、魏保齡、江敏、徐麗蓉等分別給出了各自實驗室使用耳機測試ABR的Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波潛伏期、引出率以及Ⅰ-Ⅲ、Ⅲ-Ⅴ、Ⅰ-Ⅴ波間期的正常值，戚以勝等則給出了揚聲器條件下測得的上述各值[2]。傅寶田等在國內(nèi)率先使用40Hz誘發(fā)電位輔助客觀聽閾評估[30]。1982年，李興啟等觀察了人的耳蝸電圖中CAP的變化特點及其臨床診斷價值[31]。1988年，倪道鳳報告了正常聽力耳的聽覺中潛伏期反應(yīng)，分析了其波形、波V、Na、Pa的潛伏期和振幅。并且研究了耳蝸電圖記錄電極位置、刺激重復(fù)速率和迭加次數(shù)對-SP/AP比值的影響，建議刺激的重復(fù)速率以不大于10次/s為宜[32]。同年，陳洪文、李興啟等[33]自行設(shè)計接口，將計算機與誘發(fā)電位儀連接，通過自行編制的軟件實現(xiàn)了繪制AP調(diào)諧曲線、自動計算AP潛伏期和閾值等數(shù)據(jù)后處理功能。這些功能即便在今天來看，仍具有非常重要的前瞻性和臨床意義。李興啟等[34]提出測量-SP的面積和SP-AP復(fù)合波的寬度，可使重振現(xiàn)象的陽性診斷率可提高至90%以上。鐘乃川等[35]率先探討了高刺激速率ABR對椎基動脈短暫缺血性眩暈的診斷價值。吳子明、梁思超等研究了此種方法的正常參考值[36-37]。陳秀伍、郭連生[38-39]等對正常人和感音性聾患者中進(jìn)行了一系列關(guān)于CM的臨床研究。周娜等[40]最早報道了短潛伏期負(fù)反應(yīng)，為后來大前庭水管綜合征的客觀診斷打下了基礎(chǔ)。在頻率特異性ABR的研究中，商瑩瑩、倪道鳳、梁思超等先后進(jìn)行了測試參數(shù)摸索，倪道鳳等還把國際性指南推薦的參數(shù)引入國內(nèi)[41-42]。陶征、宋戎等在聾兒短聲ABRⅤ波潛伏期-強度函數(shù)的大小與聽力圖構(gòu)型關(guān)系以及嬰幼兒Chirp聲ABR等方面進(jìn)行了探索性研究[43-44]。曹克利等最早在國內(nèi)開展了人工耳蝸植入術(shù)前EABR測試[45-46]。聽神經(jīng)病是近年來聽力學(xué)領(lǐng)域的研究熱點。早在1992年，顧瑞就報道了16例雙側(cè)感音神經(jīng)性聽力減退患者ABR結(jié)果與言語識別率和純音聽閾之間的矛盾結(jié)果，事實上這就是聽神經(jīng)病的表現(xiàn)，這一工作比Starr等提出“聽神經(jīng)病”這一概念早了4年[47]。于黎明、冀飛等對聽神經(jīng)病患者的耳蝸電圖特征進(jìn)行了分析[48-49]。郭明麗等對聽神經(jīng)病患者的MMN進(jìn)行了研究[50]。

最近15年，我國聽力學(xué)經(jīng)歷了快速發(fā)展時期，聽覺誘發(fā)電位檢查在臨床上開展越來越普及，聽覺誘發(fā)電位的臨床檢查方法的多樣性、設(shè)備的先進(jìn)性等方面已經(jīng)與國際相關(guān)領(lǐng)域接軌。在本文后續(xù)幾節(jié)中，簡要介紹目前國內(nèi)外聽覺誘發(fā)電位臨床應(yīng)用方面的熱點。

4 聽覺誘發(fā)電位臨床應(yīng)用熱點

4.1客觀聽閾評估—多種測試方法的聯(lián)合應(yīng)用

聽閾的測試是整個聽力學(xué)的核心內(nèi)容之一。當(dāng)受試者（如低齡嬰幼兒、偽聾者等）不能很好地配合純音測聽時，需要用聽覺電生理反應(yīng)閾值去估計患者的主觀聽閾。用于進(jìn)行客觀聽閾評估的常用聽覺電生理手段包括ABR、40Hz聽覺事件相關(guān)電位（40Hz AERP）、聽覺穩(wěn)態(tài)反應(yīng)（ASSR）等。ABR波形分化程度與刺激聲的瞬態(tài)特性關(guān)系非常密切。短聲具有良好的瞬態(tài)特性，可在短時間內(nèi)誘發(fā)大量聽覺神經(jīng)元產(chǎn)生同步化神經(jīng)反應(yīng)，因此Click-ABR波形分化明顯。但短聲無頻率特異性，導(dǎo)致Click-ABR不能準(zhǔn)確反映耳蝸各回功能進(jìn)而反映完整言語頻段的聽力。Tone Burst/tone pip ABR可實現(xiàn)頻率特異性和波形分化之間較好的平衡。但由于其波形分化受到上升/下降時間、平臺、門控等參數(shù)的影響，需要進(jìn)行各參數(shù)的優(yōu)化與統(tǒng)一。40Hz AERP作為Click-ABR的補充在我國臨床應(yīng)用較為廣泛，但易受到睡眠和鎮(zhèn)靜劑的影響，其閾值在患者清醒狀態(tài)下與睡眠時相差較大。AS?SR可獲得具有頻率特異性的反應(yīng)閾值，且可客觀判斷結(jié)果，但在不同年齡、不同聽力損失程度、不同損傷部位人群中、不同頻率上，ASSR閾值與純音聽閾的相關(guān)性均不一致。綜上所述，目前國內(nèi)臨床常用的幾種電生理客觀聽閾評估手段具有各自的優(yōu)點和局限性，在具體病例中，應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用多種電生理測試方法[51]。

臨床工作中如要以ABR/ASSR等客觀反應(yīng)閾推測純音聽閾，須注意純音聽閾與電生理反應(yīng)閾值并不等同。目前各實驗室采用的刺激聲強度單位通常是各自建立的正常聽力級（dB nHL）。臨床上需要從測量得到的以dB nHL表示的電生理閾值，經(jīng)過校正計算后預(yù)測并估計出純音聽閾，也就是英國新生兒聽力篩查工作組發(fā)表的《新生兒聽力篩查項目轉(zhuǎn)診嬰兒早期聽力評估和干預(yù)指南V2.5》所提倡的估計聽力級(dB estimated hearing level，dB eHL)。以dB eHL表示的ABR閾值，方可作為純音聽力圖中以dB HL表示的純音聽閾的替代量[52]。商瑩瑩等研究了500～4000Hz短音ABR反應(yīng)閾與純音聽閾的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)短音誘發(fā)的氣導(dǎo)ABR反應(yīng)閾分別較對應(yīng)頻率氣導(dǎo)純音聽閾高12～20 dB,骨導(dǎo)短音ABR這個差值在16～32dB[41]。梁思超等得到的氣導(dǎo)tone pip ABR閾值與純音聽閾差值為15～25 dB[53]。為給聽力障礙等級的劃分和評定提供參考的依據(jù)，在統(tǒng)一優(yōu)化刺激信號參數(shù)的同時，主、客觀測聽結(jié)果之間的修正值最好也統(tǒng)一。此項工作最好是通過全國多中心的研究，系統(tǒng)觀察其t-ABR的波形分化與反應(yīng)閾，最終達(dá)成共識，形成指南性文件。這也是未來國內(nèi)聽力學(xué)工作的重點之一。

4.2術(shù)中監(jiān)測—耳顯微外科發(fā)展的要求

耳顯微外科和聽覺植入技術(shù)的發(fā)展，對手術(shù)結(jié)果的預(yù)判要求越發(fā)精細(xì)，使用聽覺誘發(fā)電位對聽力進(jìn)行術(shù)中監(jiān)測（intra-operativemonitoring,IOM）應(yīng)用越來越多。

（1）聽神經(jīng)瘤術(shù)中聽力監(jiān)測

聽神經(jīng)瘤主要源于第八顱神經(jīng)的前庭神經(jīng)分支。隨著影像學(xué)的進(jìn)步和術(shù)中內(nèi)鏡技術(shù)的應(yīng)用，聽神經(jīng)瘤的外科切除治療從早期的切除腫瘤、保全生命進(jìn)入了安全切除腫瘤的同時保全面神經(jīng)和聽功能的時代。CAP和ABR波形受麻醉影響很小，且與聽力相關(guān)性高，因此適于作為聽神經(jīng)瘤術(shù)中應(yīng)用監(jiān)測技術(shù)。當(dāng)術(shù)中若在蝸神經(jīng)受牽拉或內(nèi)耳供養(yǎng)血管受壓迫時，波幅下降、波間潛伏期延長，通常，潛伏期延長超過1ms和/或波形幅度下降超過50%用作警示指標(biāo)。出現(xiàn)上述情況時停止操作，待ABR和CAP恢復(fù)接近正常后再繼續(xù)操作。國內(nèi)韓東一等報告了很理想的監(jiān)測結(jié)果[54]。

（2）人工耳蝸植入術(shù)中監(jiān)測

1999年，Shallop首先報道了利用多導(dǎo)人工耳蝸記錄電誘發(fā)耳蝸動作電位ECAP[55]。目前，F(xiàn)DA認(rèn)可的三種人工耳蝸產(chǎn)品均可進(jìn)行ECAP測試，在電極植入后進(jìn)行ECAP測試已經(jīng)成為人工耳蝸植入術(shù)中的常規(guī)監(jiān)測方法。國內(nèi)報道的術(shù)中ECAP引出率較高，通常在85%以上[56]，Mondini畸形患者也可達(dá)60%左右[57]。通常，術(shù)中記錄到良好的ECAP波形，說明電極已被激活且反應(yīng)良好。但術(shù)中未引出ECAP的電極中，并不能說明沒有神經(jīng)反應(yīng)，仍有20%左右可以提供正常的聽覺[58]。Mandalà等[59]還嘗試了術(shù)中圓窗記錄耳蝸電圖。此外，由于電刺激ABR（Electrically Auditory Brainstem Responses，EABR）技術(shù)可反映整個聽覺神經(jīng)通路對于電刺激的反應(yīng)情況，因此術(shù)中EABR被認(rèn)為可預(yù)估植入效果。程靖寧等、McMahon等都證明了EABR對聽神經(jīng)病患者耳蝸植入效果的預(yù)估作用[46-60]。

（3）中耳手術(shù)術(shù)中聽力監(jiān)測

中耳手術(shù)，尤其是涉及提高聽力的中耳手術(shù)，具有一定的風(fēng)險與再手術(shù)率。人工假體的位置、修復(fù)后鼓膜是否穩(wěn)固在位等因素均會影響術(shù)后患者聽力恢復(fù)程度及遠(yuǎn)期療效。有報道在手術(shù)室使用揚聲器給聲進(jìn)行中耳術(shù)中頻率特異性ABR監(jiān)測，根據(jù)術(shù)中ABR閾值及術(shù)前純音聽閾的相關(guān)性，指導(dǎo)手術(shù)中人工假體的位置放置，降低再手術(shù)率[61]。

4.3聽覺認(rèn)知功能評價

聽覺中樞處理障礙的病患，如自閉癥、聽神經(jīng)病、部分老年性聾等，都需要對其精神、心理進(jìn)行客觀評估。言語識別率是聽覺功能的最高標(biāo)準(zhǔn)，這是人類進(jìn)行言語交流的必備功能。然而主觀的言語識別率測試受年齡、文化程度等主觀因素影響較大，必須探索能反映聽覺中樞功能的客觀電位。這也是目前研究前沿之一。

（1）皮層聽覺誘發(fā)電位（Cortical auditory evoked potentials或auditory long latency response）

CAEP的主要成分P1-N1-P2，產(chǎn)生于特定的初級聽覺皮層顳橫回。海馬回、平顳皮層和側(cè)顳皮層可能也對P1成分有貢獻(xiàn)。N1在聽覺皮層水平有多個發(fā)生源，包括高位的顳葉；這些發(fā)生器被認(rèn)為對產(chǎn)生聲音注意有貢獻(xiàn)。P2的發(fā)生源在初級聽皮層和它的聯(lián)合區(qū)域第二皮層，以及中腦網(wǎng)狀激活系統(tǒng)。CAEP受喚醒水平和注意力所影響，因此，在記錄過程中，被測試個體需要保持清醒和警覺狀態(tài)。它的主要臨床應(yīng)用是客觀評估成人的聽敏度。由于CAEP在嬰幼兒中可以可靠地引出，因此CAEP是一個良好的評估聽覺康復(fù)效果的工具[62-64]。

（2）失匹配負(fù)波（Mismatch Negativity，MMN)-認(rèn)知功能障礙的指標(biāo)

失匹配負(fù)波（MMN）源自聽皮層的外顳平面和側(cè)后顳回，往往疊加在皮層誘發(fā)電位N1波的下降段，距刺激聲出現(xiàn)約150ms。MMN由與“標(biāo)準(zhǔn)刺激”或“常刺激”性質(zhì)相同且具有辨別差異的“偏差刺激”或“靶刺激”所誘發(fā)。用偏差刺激誘發(fā)的波減去標(biāo)準(zhǔn)刺激誘發(fā)的波即為MMN，潛伏期在100~ 250ms之間。MMN產(chǎn)生于皮層，是人類可記錄到的最早存在的事件相關(guān)電位ERP成分，主要反映不依賴于任務(wù)的自動加工過程。MMN可作為聽覺感知和中樞聽覺辨別能力的電生理指標(biāo)，檢查難以用傳統(tǒng)方法測試人群（如嬰幼兒）的中樞聽覺辨別能力，盡早發(fā)現(xiàn)妨礙正常言語感知的聽皮層發(fā)育障礙所導(dǎo)致的言語發(fā)育遲緩，從而及早進(jìn)行干預(yù)。MMN與言語認(rèn)知關(guān)系密切[66]，可用于評價嬰幼兒耳蝸植入者聽覺通路的功能狀態(tài)，從而進(jìn)行聽力康復(fù)效果的評價和預(yù)估。但由于MMN的幅度并不如其潛伏期穩(wěn)定，應(yīng)用時需謹(jǐn)慎。目前，MMN如何具體在臨床進(jìn)行中樞聽覺辨別和聽處理評價尚需深入研究。

（3）復(fù)合信號誘發(fā)的腦干反應(yīng)—speech ABR或complex ABR

使用較復(fù)雜的聲信號如言語聲誘發(fā)的聽覺腦干反應(yīng)稱為言語ABR（speech ABR）或復(fù)雜ABR（complex ABR,簡稱cABR）。speech ABR/cABR可包含兩種主要成分，即瞬態(tài)起始反應(yīng)OR（onse?treponse，也就是常規(guī)短聲ABR的波I～波VII）和持續(xù)性的頻率跟隨反應(yīng)FFB（frequency following re?sponse）。這兩種成分起源不同，OR可能來源于蝸神經(jīng)核或下丘核團；FFR可能來源于蝸神經(jīng)、下丘及內(nèi)側(cè)膝狀體核團[67]。這兩種成分可以提供更豐富的聽覺系統(tǒng)對言語音節(jié)中所含音段和超音段信息的接收能力。speech ABR/cABR屬于皮層下反應(yīng)，保留了聲音的時域和頻域信息，同時提供了大腦處理行為相關(guān)的復(fù)雜聲音如言語和音樂的信息。關(guān)于speech ABR/cABR的臨床應(yīng)用研究仍處于較為早期的階段，可能的應(yīng)用包括：（1）通過更精細(xì)的反應(yīng)波形時域分析評估與語音和詞匯處理相關(guān)的語言障礙以及聽覺系統(tǒng)的退行性變；（2）評估與噪聲條件下言語識別密切相關(guān)的聲調(diào)處理能力；（3）皮層穩(wěn)定性和可塑性[68-69]。

4.4聽覺誘發(fā)電位在特殊疾病診斷的應(yīng)用—聽神經(jīng)病

聽神經(jīng)病是具有獨特臨床表現(xiàn)的疾病，其主要表現(xiàn)為時域聽覺處理能力的下降，外毛細(xì)胞功能不受影響[70]。目前聽神經(jīng)病的診斷中，唯一公認(rèn)的必要條件是“腦干聽覺誘發(fā)電位ABR的缺失或極度異?！保@一指標(biāo)反映了聽神經(jīng)通路活動同步性的喪失或異常。另一個必要條件是“外毛細(xì)胞功能完好”即耳聲發(fā)射（OAE）或者耳蝸微音器電位（CM）二者至少存在一種。目前臨床上尚沒有可區(qū)分內(nèi)毛細(xì)胞以及突觸前、突觸后病變的方法。CM、SP、CAP、ABR、ASSR和CAEP提供的電生理學(xué)信息很可能有助于區(qū)分不同亞型的聽神經(jīng)病，為臨床干預(yù)提供依據(jù)[71]。

史偉等[72]認(rèn)為CM輸入/輸出曲線呈現(xiàn)明顯非線性時可證明OHC(outter hair cells)完好，但不能確定IHC(inner hair cells)是否病變。Starr[73]和Santar?elli都發(fā)現(xiàn)，使用短聲刺激對AN患兒進(jìn)行CM測試時，有異常增大的CM振幅出現(xiàn)。圓窗耳蝸電圖（Round Window ECochG，RW ECochG，即使用穿鼓膜電極記錄的耳蝸電圖）比頭皮記錄的方法提供了更詳細(xì)的記錄耳蝸和第Ⅷ神經(jīng)電位的方法。RW ECochG中SP與CAP的特征，以及異常神經(jīng)電位APP[74]或樹突電位DP[75]的出現(xiàn)與否，都可間接對聽神經(jīng)病的病變部位給予一定提示。AN患兒如果能夠引出MMN，則表示聲學(xué)特征在皮層水平能夠被編碼，有助于實現(xiàn)言語識別。P300認(rèn)知事件相關(guān)電位負(fù)責(zé)激活中膝狀體、初級聽皮層及其帶狀區(qū)、聽聯(lián)合、以及運動皮層。這些中樞聽覺誘發(fā)電位對于聽神經(jīng)病患者的意義在于，有可能提供一種客觀的手段用于評估AN患者的聽閾及言語識別能力，尤其是對于無法配合心理物理測試的患兒以及進(jìn)行了助聽器和人工耳蝸干預(yù)的患兒。現(xiàn)階段的初步研究結(jié)果支持CAEP（包括MMN）的引出與否與AN患兒言語識別結(jié)果具有相關(guān)性的結(jié)論。聽神經(jīng)病患者的純音聽閾和ASSR反應(yīng)閾沒有相關(guān)性[76]，因此也不能用于判斷AN的聽力損失的嚴(yán)重程度。此外，為了預(yù)估植入人工耳蝸后的言語識別能力，電誘發(fā)的CAEP、AMLR等中樞誘發(fā)電位也在臨床有所應(yīng)用[77]。目前仍需深入研究電生理測試的敏感性和特異性，以期能夠?qū)Φ妄gAN患兒的聽覺和言語感知能力進(jìn)行客觀評估和聽力干預(yù)效果預(yù)期。

5 聽覺誘發(fā)電位刺激信號的標(biāo)準(zhǔn)化

聽覺誘發(fā)電位多使用時程短于200ms的聲信號作為刺激信號。最初，各單位采用各自生成的瞬態(tài)信號如短聲、短純音等記錄聽覺誘發(fā)反應(yīng)。為了在全世界范圍內(nèi)橫向比較各個實驗室的結(jié)果，逐漸形成了標(biāo)準(zhǔn)化的提案。最終形成了國際標(biāo)準(zhǔn)IEC 60645-3，規(guī)定了短聲和短純音信號的具體定義[78]。我國最新的國家標(biāo)準(zhǔn)GB/T 7341.3《電聲學(xué)測聽設(shè)備第3部分：短時程測試信號》等同采用了此標(biāo)準(zhǔn)2007年最新版本，預(yù)計2017頒布實施。

隨之而來的問題是如何計量這些短時程的信號強度。如上文所述，目前各實驗室進(jìn)行聽覺誘發(fā)電位測試采用的刺激聲強度單位通常是各自建立的正常聽力級（dB nHL）。各單位分別測試一群正常聽力的年輕人（至少10人，純音聽力計測試結(jié)果250Hz-8000Hz氣導(dǎo)聽閾≤15 dBHL）能聽到刺激聲信號的最小刺激聲強度（dBSPL或dB peSPL）取平均值定義為正常聽力零級（0 dB nHL）。2007年國際標(biāo)準(zhǔn)化組織發(fā)布了ISO 389-6，規(guī)定了短時程信號的零級，這也意味著短時程信號在規(guī)定的換能器、強度、刺激速率等條件下，可以用dBHL表示。但這同時可能帶來另一個問題，也就是聽覺腦干反應(yīng)測試的閾值以短時程刺激信號的dBHL來表示，但實際上這里的閾值只是一個反應(yīng)閾。這個反應(yīng)閾的數(shù)值與純音測聽聽閾（同樣用dBHL表示）之間并不完全相等。特別是對于頻率特性較差的短聲click，其ABR閾值只能反映2000Hz-4000Hz頻率范圍內(nèi)的純音聽閾[79]，可能不能準(zhǔn)確反映患者各頻率的聽力損失情況。具有頻率特異性的tone burst、tone pip等信號同樣容易因此造成結(jié)果解釋的混淆。必須從測量得到的電生理閾值（以dBnHL或者標(biāo)準(zhǔn)化的dBHL表示），經(jīng)過校正計算后預(yù)測并估計出純音聽閾，才能與純音聽閾的結(jié)果（以dBHL表示）進(jìn)行比較。這就是上文所述的dBeHL。

新世紀(jì)以來，從業(yè)者一直在探索各種新的刺激信號，以期實現(xiàn)更快、更準(zhǔn)確、更具有頻率特異性地測試聽覺誘發(fā)電位。其中包括CElberling倡導(dǎo)的Chirp聲[80]。Chirp聲是一種調(diào)頻調(diào)制聲，它的頻率變化是根據(jù)耳蝸基底膜的延遲曲線特性由低頻向高頻增加，以代償行波延遲。Chirp聲可在較短時間內(nèi)誘發(fā)頻率特異性更好的ABR、AS?SR波形。在本文撰寫前，2017年國際電聲委員會電聲學(xué)分會年會剛剛在意大利米蘭結(jié)束。會上對IEC 60645-3進(jìn)行了修訂，增加了針對Chirp信號的相關(guān)條款。

6 結(jié)語

綜上所述，聽覺誘發(fā)電位自誕生并應(yīng)用于人類以來，在耳科學(xué)、聽力學(xué)的臨床實踐中一直扮演著重要角色。在不同歷史時期，國內(nèi)外從業(yè)者對于聽覺誘發(fā)電位的實踐、探索與改進(jìn)從未停止。本文僅作簡單闡述，難免遺珠。受到相關(guān)學(xué)科發(fā)展的影響，聽覺誘發(fā)電位在新世紀(jì)更注重臨床評估的精細(xì)化和特異性，更趨向中樞及認(rèn)知水平的評估應(yīng)用，更致力于挖掘經(jīng)典測試手段的臨床新意義。聽覺誘發(fā)電位的臨床應(yīng)用尚存很多問題需要解決。相關(guān)從業(yè)者應(yīng)盡量從臨床實際出發(fā)提出問題和解決相關(guān)領(lǐng)域的問題，避免臨床研究方向被設(shè)備和手段牽引的本末倒置的情況，同時樹立標(biāo)準(zhǔn)意識，更好地服務(wù)于臨床實踐。

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Review of clinicalapp lication of auditory evoked potentials

JIFei

1DepartmentofOtolaryngology-Head and Neck Surgery,and InstituteofOtolaryngology
2ChinesePeople’s Liberation Army GeneralHospital,Beijing Key Laboratory ofHearing ImpairmentPrevention and Treatment
3 Key Laboratory ofHearing ImpairmentScience(Chinese PLAMedical School),Ministry ofEducation.

JIFei Email:argfei301@163.com

Auditory evoked potentials(AEP)are a physiologicalmethod used to evaluate human auditory function by recording the nervous reaction activities along the auditory pathway.In order to provide aw indow for audiology practitioners to understand AEPapplications,this article reviews the history of progress in this field,both in China and internationally,since the last century.Present status of AEPapplications is summarized in objective hearing evaluation, intraoperativemonitoring,centralhearing auditory function evaluation,and diagnosisof specific diseases such asauditory neuropathy.Current issues in teststandardization are also discussed.

Auditory evoked potentials；Auditory evoked responses；Audiology

R764

A

1672-2922（2017）02-138-9

10.3969/j.issn.1672-2922.2017.02.001

軍事醫(yī)學(xué)創(chuàng)新工程和青年培育項目（16QNP133）；國家自然基金面上項目（81670940）;北京市科技新星計劃項目（XXJH2015B105）；國家973計劃重大科學(xué)研究計劃干細(xì)胞項目（2012CB967900);北京科技創(chuàng)新基地培育與發(fā)展專項（z151100001615050）。

冀飛，博士，副研究員，研究方向臨床聽力學(xué)

冀飛，Email:argfei301@163.com