精神分裂癥患者5-羥色胺2C受體基因多態(tài)性與2型糖尿病共病的關(guān)聯(lián)研究

汪曉暉，郭向晴，鮑晨曦，呂欽諭，沈全榮，陶冬芳，李輝，陳萍，盧國(guó)強(qiáng)，易正輝

·論著·

精神分裂癥患者5-羥色胺2C受體基因多態(tài)性與2型糖尿病共病的關(guān)聯(lián)研究

汪曉暉，郭向晴，鮑晨曦，呂欽諭，沈全榮，陶冬芳，李輝，陳萍，盧國(guó)強(qiáng)，易正輝

目的：探討中國(guó)漢族精神分裂癥患者中5-羥色胺2C受體(5-HTR2C)基因多態(tài)性(rs498177)與2型糖尿病共病的關(guān)聯(lián)性。 方法：選取長(zhǎng)期住院服用氯氮平的精神分裂癥伴或不伴2型糖尿病患者(共病組257例和單純精神分裂癥組288例)、單純2型糖尿病患者(單純2型糖尿病組264例)及正常人群(正常對(duì)照組272名)為研究對(duì)象，采用Taqman基因分型技術(shù)對(duì)5-HTR2C基因的單核苷酸多態(tài)性(SNP)(rs498177)進(jìn)行基因分型，比較各組等位基因、基因型分布頻率有無(wú)差異以及基因型與代謝指標(biāo)的相關(guān)性。 結(jié)果：共病組體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、腰圍、空腹血糖(FPG)及高密度脂蛋白(HDL)水平明顯高于單純精神分裂癥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。與正常對(duì)照組比較，共病組、單純精神分裂癥組及單純2型糖尿病組5-HTR2C基因型分布上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=22.43，χ2=12.43，χ2=15.58；P<0.01或P<0.001)；共病組與單純2型糖尿病組比較，等位基因分布上存在顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.66，P=0.02)；精神分裂癥患者不同基因型之間BMI、腰圍、FPG、TG、HDL差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=0.432～2.332，P均>0.05)。 結(jié)論：在中國(guó)漢族精神分裂癥患者中5-HTR2C基因多態(tài)性 (rs498177)與2型糖尿病共病存在關(guān)聯(lián)，其可能是精神分裂癥患者患2型糖尿病的易感基因。

精神分裂癥； 2型糖尿病; 5-HTR2C受體基因; 基因多態(tài)性; 中國(guó)漢族

精神分裂癥合并2型糖尿病的現(xiàn)象越來(lái)越引起人們的關(guān)注。1990年代美國(guó)精神分裂癥結(jié)局研究組的數(shù)據(jù)表明精神分裂癥患者中2型糖尿病的時(shí)點(diǎn)發(fā)病率是10.8%，終身患病率是14.9%。目前普遍認(rèn)為在精神分裂癥患者中2型糖尿病的發(fā)生率較普通人群高2～4倍，并且其起病年齡提前[1]。目前對(duì)精神分裂癥合并2型糖尿病這一現(xiàn)象發(fā)生的主要假設(shè)性解釋有：二者有共同的遺傳易感基因、精神分裂癥患者的不健康生活方式(少運(yùn)動(dòng)、不健康飲食等)以及非典型抗精神病藥(AAPs)所導(dǎo)致的肥胖、代謝異常等不良反應(yīng)增加了糖尿病的發(fā)生[2]。

拮抗5-羥色胺2C受體(5-HTR2C)是AAP發(fā)揮臨床療效的重要機(jī)制之一。5-HT系統(tǒng)在下丘腦水平參與了攝食行為的調(diào)控，5-HTR2C被拮抗時(shí)大鼠攝食行為增加，反之則減少；5-HTR2C基因敲除小鼠攝食增加且肥胖明顯[3]。遺傳藥理學(xué)研究[4]顯示5-HTR2C基因可能是AAP誘導(dǎo)2型糖尿病的重要候選基因。

精神分裂癥和2型糖尿病都具有明顯遺傳傾向的異源性(多因素)疾病。就其遺傳因素而言，精神分裂癥伴發(fā)2型糖尿病的高發(fā)生率是因?yàn)檫@兩種疾病存在共同的遺傳易感因子，還是由于精神分裂癥存在能由抗精神病藥或其他因素誘發(fā)2型糖尿病發(fā)生的遺傳易感性，目前不得而知。為了排除不健康生活方式及抗精神病藥對(duì)2型糖尿病的影響，本研究選擇長(zhǎng)期住院服用氯氮平治療的精神分裂癥患者為研究對(duì)象，來(lái)探討5-HTR2C基因多態(tài)性與2型糖尿病共病的關(guān)聯(lián)性。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

共病組:來(lái)自上海市精神衛(wèi)生中心、青浦區(qū)精神衛(wèi)生中心住院的慢性精神分裂癥伴發(fā)2型糖尿病患者257例。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第4版(DSM-IV)精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②中國(guó)漢族人群,年齡18～65歲；③病程>5年，氯氮平使用>2年；④符合美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)2003版2型糖尿病的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。

單純精神分裂癥組:來(lái)自上海市精神衛(wèi)生中心、徐匯區(qū)精神衛(wèi)生中心、虹口區(qū)精神衛(wèi)生中心、青浦區(qū)精神衛(wèi)生中心住院的慢性精神分裂癥不伴發(fā)2型糖尿病患者288例。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合DSM-IV精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)； ②中國(guó)漢族人群,年齡18～65歲； ③病程>5年，氯氮平使用>2年；④排除ADA 2003版2型糖尿病的臨床診斷。以上患者本人或監(jiān)護(hù)人均對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書(shū)。

單純2型糖尿病組：來(lái)自青浦區(qū)中心醫(yī)院內(nèi)分泌科不伴發(fā)精神疾病的2型糖尿病患者264例。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合ADA 2型糖尿病的臨床診斷；②中國(guó)漢族人群，年齡18～65歲；③性別不限；④患者本人對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：符合DSM-IV診斷標(biāo)準(zhǔn)的精神疾病、有精神疾病家族史、有神經(jīng)系統(tǒng)疾病病史及其他重大軀體疾病病史者。

正常對(duì)照組：來(lái)自青浦區(qū)中心醫(yī)院正常體檢者272名。入組標(biāo)準(zhǔn)：①中國(guó)漢族人群，年齡18～65歲；②性別不限；③本人對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：有神經(jīng)系統(tǒng)疾病史及其他重大軀體疾病者、符合ADA 2型糖尿病的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)及符合DSM-IV診斷的精神疾病者。

1.2 方法

1.2.1 一般臨床資料收集 收集共病組和單純精神分裂癥組患者年齡、病程、住院時(shí)間、氯氮平服用劑量及時(shí)間、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、腰圍、空腹血糖(FPG)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)等代謝指標(biāo)。

1.2.2 SNP選擇 根據(jù)HapMap數(shù)據(jù)庫(kù)( release#20c.1，www.hapmap.org )中中國(guó)北京漢族人群(CHB)數(shù)據(jù)進(jìn)行選擇，針對(duì)5-HTR2C基因及其上游的10 kb，通過(guò)微小等位基因頻率>20%，連鎖不平衡系數(shù)>0.8，同時(shí)又結(jié)合已有文獻(xiàn)研究的陽(yáng)性結(jié)果進(jìn)行挑選，最后挑選出SNP rs498177。

1.2.3 DNA提取及基因分型 抽取所有入組者靜脈血2 ml，2%EDTA抗凝，分離白細(xì)胞，常規(guī)提取DNA于-20 ℃條件下保存?zhèn)溆谩２捎肨aqman基因分型技術(shù)對(duì)5-HTR2C基因的SNP位點(diǎn)進(jìn)行基因分型，比較各研究組(單純精神分裂癥組、單純糖尿病組，共病組和正常對(duì)照組)的等位基因和基因型分布有無(wú)差異以及單個(gè)SNP位點(diǎn)與代謝指標(biāo)的相關(guān)性。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采取SPSS 12．0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料應(yīng)用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。運(yùn)用 SHEsis軟件 (http://analysis.bio-x.cn/SHEsisMain.htm)對(duì)各SNP位點(diǎn)的等位基因和基因型頻率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，通過(guò)χ2檢驗(yàn)比較各組基因型頻率和等位基因頻率。

2 結(jié)果

2.1 一般人口學(xué)資料及臨床特征比較

共病組：男 130例，女 127例；平均年齡(55.01±7.41)歲；病程(23.01±4.31)年；總住院時(shí)間(15.24±3.25)年；氯氮平劑量(227.76±90.07)mg/d，氯氮平使用時(shí)間(120.45±14.28)個(gè)月；BMI(24.93±3.85)；腰圍(92.29±10.18)cm；FPG(8.43±1.08)mmol/L；HDL(1.94±1.34)mmol/L。

單純精神分裂癥組：男 143 例，女145例；平均年齡(54.22±8.39)歲；病程(22.71±5.12)年；總住院時(shí)間(14.96±4.13)年；氯氮平劑量(215.80±85.83)mg/d，氯氮平使用時(shí)間(118.67±17.13)個(gè)月；BMI(23.01±3.82)；腰圍(83.14±11.27)cm；FPG(4.86±0.58)mmol/L；HDL(1.21±0.41)mmol/L。

單純2型糖尿病組：男134例，女130例；平均年齡(54.86±9.28)歲。

正常對(duì)照組：男140人，女132人；平均年齡(53.41±12.49)歲。各組之間性別、年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；共病組、單純精神分裂癥組病程、住院時(shí)間、氯氮平劑量、氯氮平使用時(shí)間及TG差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；共病組BMI、腰圍、FPG、HDL均明顯高于單純精神分裂癥組(P均<0.05)。

2.2 各組Hardy-Weinberg平衡檢驗(yàn)及等位基因、基因型分布比較

共病組、單純精神分裂癥組、單純2型糖尿病組及正常對(duì)照組基因型、基因型分布均符合Hardy-Weinberg平衡(P>0.05)。

共病組與正常對(duì)照組比較，基因型分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=22.43，df=2，P=0.000)，而等位基因分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.71，df=1，P=0.39)；單純精神分裂癥組與正常對(duì)照組比較，基因型分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=12.43，df=2，P=0.002)，而等位基因分布差異無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.21，df=2，P=0.27)；單純2型糖尿病組與正常對(duì)照組比較，基因型分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=15.58，df=2，P=0.000)，而等位基因分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.47，df=2，P=0.12)；共病組與單純2型糖尿病組比較，基因型分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.91，df=2，P=0.086)，而等位基因分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.66，df=1，P=0.02)。見(jiàn)表1。

2.3 共病組和單純精神分裂癥組Rs498177位點(diǎn)不同基因型間代謝相關(guān)指標(biāo)比較

對(duì)共病組和單純精神分裂癥組不同基因型間進(jìn)行代謝相關(guān)指標(biāo)比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)BMI、腰圍、FPG、TG、HDL差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見(jiàn)表2。

表1 Rs498177位點(diǎn)等位基因和基因型頻率的比較(例數(shù)，%)

注：共病組、單純精神分裂癥組均有2例未檢出；單純2型糖尿病組有1例未檢出

表2 共病組與單純精神分裂癥組患者中不同基因型間代謝相關(guān)指標(biāo)比較

3 討論

精神分裂癥患者易共病糖尿病可能與患者少運(yùn)動(dòng)、不健康飲食、抗精神病藥使用以及二者存在有共同的易感基因有關(guān)[5]。本研究選擇了長(zhǎng)期住院服用氯氮平的精神分裂癥患者，將這些患者按是否合并2型糖尿病分為共病組和單純精神分裂癥組，研究發(fā)現(xiàn)共病組和單純精神分裂癥組在年齡、病程、住院時(shí)間、使用氯氮平劑量和時(shí)間方面差異無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；因此兩組患者是否易患糖尿病可能與不健康生活方式和抗精神病藥使用無(wú)關(guān)，而可能僅僅與遺傳易感有關(guān)。另外，由于糖尿病是代謝綜合征的指標(biāo)之一，故本研究還對(duì)所有患者進(jìn)行了代謝相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)共病組BMI、腰圍、空腹血糖、HDL等均高于單純精神分裂癥組，而TG水平兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，符合精神分裂癥共病糖尿病的特征[6]。

本研究的4組研究對(duì)象基因型和基因型分布均符合Hardy-Weinberg平衡，因此可以進(jìn)行基因型和等位基因的比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照組比較，共病組、單純精神分裂癥組及單純2型糖尿病組在基因型分別差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而共病組與單純糖尿病組比較，等位基因分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果提示5-HTR2C基因Rs498177位點(diǎn)突變可能既與精神分裂癥易感、又與2型糖尿病易感有關(guān)。SNP Rs498177位于5-HTR2C基因的內(nèi)含子區(qū)域，運(yùn)用網(wǎng)上SNP功能分析工具Fast SNP(http://fastsnp.ibms.sinica.edu.tw/)分析發(fā)現(xiàn)，Rs498177 C-T突變盡管不直接影響5-HTR2C基因的功能，但能影響對(duì)轉(zhuǎn)錄因子NKX-2結(jié)合位點(diǎn)，從而間接影響該基因的表達(dá)功能；另外該SNP位點(diǎn)還與5-HTR2C基因其他有對(duì)基因功能的SNP存在有連鎖不平衡(LD)，也間接影響基因功能。

國(guó)內(nèi)外有關(guān)5-HTR2C基因與精神分裂癥和糖尿病的關(guān)系研究既沒(méi)有5-HTR2C基因多態(tài)性與精神分裂癥的關(guān)聯(lián)分析，也沒(méi)有與糖尿病的關(guān)聯(lián)分析，而主要針對(duì)抗精神病藥導(dǎo)致糖尿病的遺傳易感性進(jìn)行研究。Bai等[7]針對(duì)中國(guó)漢族人群進(jìn)行5-HTR2C基因Rs498177與抗精神病藥引起代謝綜合征的關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)，在女性精神分裂癥患者中，Rs498177位點(diǎn)與易感代謝綜合征有關(guān)。另外一個(gè)研究比較多的SNP，是位于5-HTR2C基因啟動(dòng)中區(qū)域的759C/T 多態(tài)性，一項(xiàng)國(guó)內(nèi)研究[8]發(fā)現(xiàn)759C/T多態(tài)性與中國(guó)漢族精神分裂癥患者非典型抗精神病藥所致肥胖有關(guān)。但最近的一項(xiàng)羅馬尼亞精神分裂癥人群的研究[9]卻發(fā)現(xiàn)5-HTR2C基因759C/T多態(tài)性與羅馬尼亞精神分裂癥患者抗精神病藥所致肥胖無(wú)關(guān)。一項(xiàng)針對(duì)5-HTR2C基因多態(tài)性(759C/T、-697G/C和rs1414334)與奧氮平所致體質(zhì)量增加及抗精神病藥所致代謝綜合征的薈萃分析發(fā)現(xiàn)[10]，759C/T多態(tài)性與奧氮平所致體質(zhì)量增加及抗精神病藥所致代謝綜合征無(wú)關(guān)；但另外兩個(gè)SNP(-697G/C和rs1414334)則與抗精神病藥所致代謝綜合征有關(guān)。此外，一項(xiàng)[11]針對(duì)5-HTR2C和5-HTR2A基因多態(tài)性與奧氮平或氯氮平導(dǎo)致的代謝異常進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析的研究發(fā)現(xiàn)，這兩個(gè)基因的一項(xiàng)突變位點(diǎn)均與奧氮平或者氯氮平所致代謝異常有關(guān)。

本研究對(duì)精神分裂癥患者不同基因型間代謝相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，不同基因型間BMI、腰圍、FPG、TG、HDL差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與本研究入組樣本均為長(zhǎng)期住院的精神分裂癥患者，其檢測(cè)到的代謝指標(biāo)均為干預(yù)后的數(shù)據(jù)，并不是代謝相關(guān)疾病的發(fā)病時(shí)的指標(biāo)有關(guān)；這也進(jìn)一步證實(shí)本研究結(jié)果，HTR2C基因Rs498177位點(diǎn)突變可能是精神分裂癥和2型糖尿病的共同易感基因位點(diǎn)，但不一定是抗精神病藥物所致糖尿病的易感基因位點(diǎn)。

本研究的局限是病例數(shù)偏少，可能會(huì)影響統(tǒng)計(jì)效能；另外只選擇了單一SNP進(jìn)行等位基因及基因型分析，今后需擴(kuò)大樣本及選擇5-HTR2C基因標(biāo)簽SNP進(jìn)行研究。

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Association study between serotonin 2C receptor gene polymorphisms and type 2 diabetes mellitus in Chinese Han schizophrenics

WANGXiao-hui,GUOXiang-qing,BAOChen-xi,LVQin-yv，SHENQuan-rong,TAODong-fang,LIHui,CHENPing,LUGuo-qiang,YIZheng-hui.

QingpuMentalHealthCenterofShanghai,Shanghai201721;ShanghaiMentalHealthCenter,ShanghaiJiaoTongUniversity,Shanghai200030，China

Objective：To investigate the association of schizophrenia(SCZ) comorbidding type 2 diabetes(T2DM)with the single nucleotide polymorphism (rs498177) of serotonin 2C receptor(5-HTR2C). Method：The Taqman genotyping technique was used to genotype the SNP (rs498177) of 5-HTR2C in 257 long-term hospitalization schizophrenics taking clozapine with T2DM(the comorbidity group),288 long-term hospitalization schizophrenics taking clozapine without T2DM(the SCZ group),264 patients with T2DM (the T2DM group) and 272 normal subjects (the normal control group),and we compare the frequency of allele,genotype and metabolic index of each group. Results：The body mass index(BMI),waist circumference,serum level of fasting blood glucose(FPG) and high density lipoprotein(HDL) in the comorbidity group were significantly higher than the SCZ group (P<0.05).There was no statistically significant difference in age,course of disease,the hospital stay time,clozapine dosage and time and the serum level of TG between these two groups (P>0.05).Compared with the normal control group,the other 3 groups had significant differences in the distribution of genotype of the single nucleotide polymorphism (rs498177) of 5-HTR2C(P<0.05 orP<0.01).There was no statistically significant difference (F=0.432-2.33，P>0.05) in BMI,waist circumference,serum level of FPG,three acyl glycerol and HDL between genotypes of schizophrenics. Conclusion：The single nucleotide polymorphism (rs498177) of 5-HTR2C in patients with schizophrenia is associated with the comorbidity of T2DM.It may be a susceptibility gene of this comorbidity in Han Chinese population.

schizophrenia; type 2 diabetes mellitus; serotonin 2C receptor; gene polymorphisms; Chinese Han population

上海市青浦區(qū)科技發(fā)展項(xiàng)目(青科發(fā)2014-19)；國(guó)家自然科學(xué)基金(81671326)；上海交通大學(xué)中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)資助(16JXRZ06)；上海市精神衛(wèi)生中心院級(jí)國(guó)際合作項(xiàng)目(2015-YJGJ-02)

201721 上海市青浦區(qū)精神衛(wèi)生中心(汪曉暉，沈全榮，陶冬芳，李輝，陳萍，盧國(guó)強(qiáng))；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心(郭向晴，鮑晨曦，呂欽諭，易正輝)

易正輝，E-Mail:yizhenghui1971@163.com; 盧國(guó)強(qiáng)，E-Mail：415856937@qq.com

R749.3

A

1005-3220(2017)03-0153-04

2017-02-26

2017-03-19)