不同劑量羥考酮治療腰-硬聯(lián)合麻醉剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦寒戰(zhàn)的療效分析

韓 潮， 黃紹強(qiáng)， 路耀軍

復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院麻醉科，上海 200080

·論 著·

不同劑量羥考酮治療腰-硬聯(lián)合麻醉剖宮產(chǎn)產(chǎn)婦寒戰(zhàn)的療效分析

韓 潮， 黃紹強(qiáng)*， 路耀軍

復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院麻醉科，上海 200080

目的： 觀察不同劑量羥考酮對產(chǎn)婦剖宮產(chǎn)手術(shù)腰-硬聯(lián)合麻醉后寒戰(zhàn)反應(yīng)的治療效果。方法： 選擇擇期在腰-硬聯(lián)合麻醉下行剖宮產(chǎn)手術(shù)中出現(xiàn)寒戰(zhàn)的產(chǎn)婦100例，ASA Ⅰ～Ⅱ級。采用隨機(jī)數(shù)字表法將產(chǎn)婦分為5組(n=20)：0.9%氯化鈉液(C)組，曲馬多1 mg/kg(T)組，羥考酮20 μg/kg(O1)組、40 μg/kg (O2)組、80 μg/kg (O3)組。胎兒娩出后緩慢靜脈注射相應(yīng)藥物。記錄給藥后即刻(T1)和給藥后5 min(T2)、10 min(T3)、15 min(T4)、20 min(T5)、30 min(T6)時(shí)血流動(dòng)力學(xué)的變化，患者寒戰(zhàn)情況及不良反應(yīng)的發(fā)生情況。結(jié)果： 各組患者寒戰(zhàn)嚴(yán)重程度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；T組、O2組、O3組寒戰(zhàn)治愈率明顯高于C組(90%、50%、75%vs15%，P<0.05)，T組與O3組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。T1時(shí)寒戰(zhàn)的緩解率在T組、O3組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(80%vs60%)。T組惡心嘔吐的發(fā)生率高于O3組(P<0.05)。與其余4組比較，O3組產(chǎn)婦術(shù)后鎮(zhèn)痛的滿意度最高(P<0.05)。結(jié)論： 靜脈給予80 μg/kg羥考酮能夠迅速有效治療脊麻后寒戰(zhàn)反應(yīng)，并提高產(chǎn)婦術(shù)后鎮(zhèn)痛的滿意度。

羥考酮；寒戰(zhàn)；剖宮產(chǎn)；麻醉

脊麻是剖宮產(chǎn)手術(shù)最常用的麻醉方法之一，但由于椎管內(nèi)麻醉后阻滯區(qū)的血管不能發(fā)生代償性收縮，削弱了機(jī)體對寒冷的血管收縮性防御反應(yīng)，從而能明顯地影響體溫調(diào)節(jié)系統(tǒng)。脊麻后寒戰(zhàn)的發(fā)生率為36%～85%[1-2]。寒戰(zhàn)是機(jī)體的一個(gè)保護(hù)性反射，但會(huì)增加機(jī)體的氧耗，引起乳酸積累和CO2產(chǎn)生增加。同時(shí)剖宮產(chǎn)脊麻后的低血壓是其常見的并發(fā)癥，嚴(yán)重低血壓可能會(huì)造成產(chǎn)婦惡心、嘔吐及影響其呼吸，也可引起胎兒缺氧、酸中毒甚至中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，產(chǎn)婦在脊麻后出現(xiàn)的寒戰(zhàn)會(huì)嚴(yán)重干擾心電圖、血壓和氧飽和度的監(jiān)測。

鹽酸曲馬多是一種非阿片類的中樞鎮(zhèn)痛藥，臨床上常用來治療和預(yù)防麻醉后的寒戰(zhàn)反應(yīng)[3]。鹽酸羥考酮注射液是一種新型的純阿片μ和κ受體雙重激動(dòng)劑，其鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用明顯，不良反應(yīng)少[4-6]。羥考酮對麻醉手術(shù)后寒戰(zhàn)的治療目前缺乏相關(guān)研究。因此，本研究擬觀察不同劑量羥考酮對剖宮產(chǎn)手術(shù)腰-硬聯(lián)合麻醉后寒戰(zhàn)反應(yīng)的治療效果，并與曲馬多進(jìn)行比較，為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016年3月至2016年10月，在獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)審批和產(chǎn)婦知情同意后，選擇ASA Ⅰ～Ⅱ級，擬在腰-硬聯(lián)合麻醉下行擇期剖宮產(chǎn)，無帕金森、甲狀腺功能低下或亢進(jìn)，無心肺疾病和產(chǎn)后出血、妊娠高血壓的產(chǎn)婦。同時(shí)將對研究藥物過敏、術(shù)前體溫>38℃或<36℃、術(shù)中輸血及使用過可能影響體溫調(diào)節(jié)藥物的產(chǎn)婦排除在外。選取脊麻后出現(xiàn)寒戰(zhàn)的產(chǎn)婦，根據(jù)計(jì)算機(jī)產(chǎn)生的序列號隨機(jī)分為5組：0.9%氯化鈉液(C)組、曲馬多1 mg/kg(T)組、羥考酮20 μg/kg (O1)組、40 μg/kg(O2)組、80 μg/kg (O3)組，每組20例。

1.2 麻醉方法 術(shù)前常規(guī)禁食禁飲。入室后開放右前臂靜脈通路，常規(guī)給予室溫下的萬汶膠體以10 mL-1·kg-1·h-1進(jìn)行擴(kuò)容，手術(shù)室溫度維持在23℃。連接監(jiān)護(hù)儀，常規(guī)監(jiān)測BP、HR和SpO2，記錄基礎(chǔ)值和發(fā)生寒戰(zhàn)后給予藥物治療的開始時(shí)的耳蝸溫度?；颊哂覀?cè)臥位，采用針內(nèi)針技術(shù)于L2～3或者L3～4錐間隙行脊椎-硬膜外穿刺，穿刺成功，見清亮腦脊液流出后根據(jù)產(chǎn)婦的身高注入0.5%的布比卡因8～10 mg，注射時(shí)間15～20 s。拔出蛛網(wǎng)膜下隙穿刺針后，向頭端置入硬膜外導(dǎo)管3～5 cm，回抽未見血及腦脊液，固定導(dǎo)管。改平臥位后手術(shù)床左傾15°，產(chǎn)婦上身覆蓋毛毯，但并不主動(dòng)加溫。脊麻后10 min每隔5 min通過針刺法測定產(chǎn)婦感覺阻滯平面，記錄最高阻滯平面水平，根據(jù)手術(shù)要求，達(dá)到阻滯平面T6水平時(shí)進(jìn)行手術(shù)。對于脊麻后出現(xiàn)寒戰(zhàn)并且在胎兒娩出夾閉臍帶后寒戰(zhàn)沒有緩解的產(chǎn)婦，根據(jù)分組的情況靜脈輸入相應(yīng)藥物。T組、O1組、O2組 和O3組分別靜脈注射曲馬多1 mg/kg、羥考酮20 μg/kg 、40 μg/kg和80 μg/kg，C組給予等體積0.9%氯化鈉液。

1.3 觀察指標(biāo)及用藥 寒戰(zhàn)程度參照Wrench分級：0級為無寒戰(zhàn)；1級為豎毛或(和)外周血管收縮或(和)外周青紫，但無肌顫；2級為僅一組肌群肌顫；3級為超過一組肌群肌顫；4級為全身肌顫。0～1級的寒戰(zhàn)不納入試驗(yàn)組，2～4級應(yīng)用藥物治療。曲馬多(上海旭東海普，批號：AT160201)、羥考酮(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號：11080334)由麻醉護(hù)士在室溫下稀釋，T組、O1組、O2組、O3組根據(jù)每組的給藥劑量用0.9%氯化鈉液稀釋到10 mL。C組給予0.9%氯化鈉液10 mL。通過注射泵(Agilia, Fresenius Kabi)輸注，速率10 mL/min。由一位對分組盲的麻醉醫(yī)師記錄入室時(shí)(T0)、給藥后即刻(T1)、給藥后5 min(T2)、10 min(T3)、15 min(T4)、20 min(T5)、30 min(T6)時(shí)血流動(dòng)力學(xué)的變化和寒戰(zhàn)的情況。

本研究最重要的指標(biāo)為記錄給藥后寒戰(zhàn)總的治愈率(定義為寒戰(zhàn)在藥物治療后15 min減輕為0～1級)以及給藥后5 min寒戰(zhàn)的緩解率(定義為給藥后5 min寒戰(zhàn)程度減輕或寒戰(zhàn)停止)。在輸注藥物結(jié)束后15 min發(fā)生的2級及2級以上的寒戰(zhàn)，認(rèn)為治療無效，靜脈注射曲馬多1 mg/kg。記錄曲馬多的使用情況。記錄患者給藥后的鎮(zhèn)靜情況，鎮(zhèn)靜程度的評估采用Ramsay鎮(zhèn)靜評分方法(1分：患者焦慮、煩躁不安；2分：安靜合作有定向力；3分：對指令有反應(yīng)；4分：嗜睡，對輕叩眉間或大聲聽覺刺激反應(yīng)敏捷；5分：嗜睡，對輕叩眉間或大聲聽覺刺激反應(yīng)遲鈍；6分：深睡狀態(tài)，難以喚醒)。

所有患者手術(shù)結(jié)束后進(jìn)入麻醉蘇醒室(PACU)觀察，并連接PCIA泵，藥物配方為：舒芬太尼80 μg、凱紛100 mg和昂丹司瓊8 mg，用0.9%氯化鈉液稀釋到80 mL。參數(shù)設(shè)置：輸注速率2 mL/h，PCA劑量3 mL，鎖定時(shí)間15 min。在PACU內(nèi)覆蓋棉被，維持室溫23℃。記錄寒戰(zhàn)的復(fù)發(fā)率(定義為患者進(jìn)入PACU后30 min再次發(fā)生2級以上的寒戰(zhàn))。對于再次復(fù)發(fā)寒戰(zhàn)的患者靜脈給予曲馬多0.5 mg/kg進(jìn)行治療。記錄脊麻后低血壓的發(fā)生情況，低血壓定義為：MAP降低超過基礎(chǔ)值的20%。一旦監(jiān)測到患者出現(xiàn)低血壓，立刻靜脈注射去氧腎上腺素100 μg，必要時(shí)重復(fù)給藥。患者發(fā)生惡心嘔吐時(shí)，靜脈注射昂丹司瓊4 mg，必要時(shí)重復(fù)給藥。記錄低血壓和惡心嘔吐的發(fā)生情況，以及去氧腎上腺素的使用量。在術(shù)后24 h時(shí)，采用數(shù)字模擬評分對鎮(zhèn)痛情況進(jìn)行滿意度評分(1=非常不滿意，2=不滿意，3=一般，4=滿意，5=非常滿意)。

2 結(jié) 果

2.1 產(chǎn)婦一般資料比較 258例產(chǎn)婦被選入研究進(jìn)行觀察，進(jìn)一步選擇脊麻后出現(xiàn)2級及2級以上寒戰(zhàn)患者，共100例納入。100例產(chǎn)婦均完成觀察，無產(chǎn)婦退出研究。各組產(chǎn)婦年齡、身高、體質(zhì)量、入室時(shí)基礎(chǔ)體溫和寒戰(zhàn)治療前的耳蝸溫度、出血量、手術(shù)時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。給藥后各時(shí)間點(diǎn)5組患者的HR、MAP差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

表1 各組產(chǎn)婦基線資料比較 n=20,

表2 各組產(chǎn)婦各時(shí)點(diǎn)HR、MAP的比較 n=20,

1 mmHg=0.133 kPa

2.2 各組產(chǎn)婦寒戰(zhàn)情況的比較 各組產(chǎn)婦寒戰(zhàn)嚴(yán)重程度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與C組相比，T組、O2組和O3組5 min時(shí)寒戰(zhàn)緩解率明顯提高(P<0.05)；O3組與T組相比沒有顯著差異。T組、O3組和O2組寒戰(zhàn)治愈率明顯高于C組(P<0.05)；O3組與T組相比沒有顯著差異。在PACU，O3組與O1組相比，寒戰(zhàn)的復(fù)發(fā)率明顯降低(P<0.05)，O2組與O1組比較沒有顯著差異(表3)。在輸注藥物結(jié)束后15 min寒戰(zhàn)治療無效時(shí)，C組使用曲馬多緩解病例數(shù)明顯增加。

2.3 各組產(chǎn)婦并發(fā)癥發(fā)生情況比較 T組患者惡心嘔吐的發(fā)生率明顯高于O1組、O2組和O3組(P<0.05)。C組在寒戰(zhàn)治療無效后使用曲馬多治療也增加了惡心嘔吐的發(fā)生率。雖然O3組患者鎮(zhèn)靜深度高于其余4組，但沒有患者出現(xiàn)鎮(zhèn)靜過深以及SpO2明顯下降。O3組術(shù)后鎮(zhèn)痛滿意度明顯高于其余4組(P<0.05，表4)。

表3 各組產(chǎn)婦寒戰(zhàn)情況的比較 N=20

*P<0.05，**P<0.01與C組相比；△P<0.05與O1組相比

表4 各組產(chǎn)婦不良反應(yīng)及鎮(zhèn)痛滿意度的比較 n, N=20

*P<0.05，**P<0.01與T組相比；△P<0.05與O3組相比

3 討 論

寒戰(zhàn)是機(jī)體對深部溫度降低的一種正常生理反應(yīng)，寒戰(zhàn)發(fā)生與否取決于體溫調(diào)節(jié)中樞的調(diào)節(jié)水平及機(jī)體對寒冷刺激的反應(yīng)程度。區(qū)域麻醉時(shí)，由于阻滯區(qū)的血管不能發(fā)生代償性收縮，削弱了機(jī)體對寒冷的血管收縮性防御反應(yīng)。因此體熱迅速通過傳導(dǎo)的方式由深部向外周傳遞，同時(shí)由于偏冷的局麻藥在脊髓節(jié)段對熱敏感受器的直接作用等原因，引起了脊麻后寒戰(zhàn)的發(fā)生[7]。本研究盡量避免了一些可能影響寒戰(zhàn)的原因：室溫始終維持在23℃，靜脈輸入的液體和藥液均為常溫。

多類藥物可用于預(yù)防和治療寒戰(zhàn)[7-8]。雖然藥物干預(yù)并不能升高機(jī)體的溫度，但能降低機(jī)體寒戰(zhàn)的閾值，從而降低寒戰(zhàn)的發(fā)生和寒戰(zhàn)的持續(xù)時(shí)間。涉及寒戰(zhàn)的神經(jīng)遞質(zhì)通路有很多，包括：阿片類受體、α2腎上腺素受體、色胺類受體和抗膽堿能受體等。阿片類藥物包括嗎啡、哌替啶、芬太尼與阿芬太尼等，代表藥物是哌替啶，它不僅可激動(dòng)μ受體還可激動(dòng)κ受體，并對多種非阿片類受體產(chǎn)生不同程度的效應(yīng)。Kimberger等[9]發(fā)現(xiàn)，哌替啶在皮膚保溫時(shí)更能明顯降低健康志愿者寒戰(zhàn)的閾值。但也有報(bào)道認(rèn)為低劑量組鞘內(nèi)給予哌替啶并未有效抑制寒戰(zhàn)，而高劑量組又增加了惡心嘔吐的不良反應(yīng)[10]。曲馬多也是臨床中常用的抗寒戰(zhàn)藥物，其機(jī)制可能與曲馬多對中樞神經(jīng)元突觸去甲腎上腺素(NE)和5-羥色胺(5-HT)的重?cái)z取具有抑制作用，促進(jìn)5-HT的釋放，使脊髓水平的突觸小體NE和5-HT濃度增高，并增強(qiáng)了脊髓反射的正常下行抑制有關(guān)[4]。研究[11]發(fā)現(xiàn)，靜脈滴注曲馬多1 mg/kg盡管能降低寒戰(zhàn)的嚴(yán)重程度，但是由于其惡心嘔吐等不良反應(yīng)限制了其使用。

羥考酮是阿片類生物堿的半合成蒂巴因衍生物，為純阿片μ和κ受體的雙重激動(dòng)藥[5-6]，藥理作用部位主要是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和平滑肌，對于混合性的軀體和內(nèi)臟性疼痛具有很好的抑制作用[12]。其藥理作用和作用持續(xù)時(shí)間類似于嗎啡，但具有比嗎啡起效快、生物利用度高、不良反應(yīng)小等特點(diǎn)。近年來，羥考酮的使用顯著增加，并在一些國家取代嗎啡成為一線的阿片受體藥物。靜脈注射羥考酮起效迅速(2～3 min)，達(dá)峰時(shí)間為5 min，作用時(shí)間為3.5 h。研究已證實(shí)，靜脈注射羥考酮能有效緩解術(shù)后的急性疼痛[13]。羥考酮對于寒戰(zhàn)的抑制作用，臨床并沒有相關(guān)方面的研究。對于患者脊麻后出現(xiàn)的寒戰(zhàn)反應(yīng)，本研究使用羥考酮治療后發(fā)現(xiàn)與C組相比，5 min時(shí)寒戰(zhàn)的緩解率在T組、O2組和O3組明顯提高(P<0.05)；O3組與T組沒有顯著差異。這也體現(xiàn)了羥考酮在治療寒戰(zhàn)時(shí)具有起效快的特點(diǎn)。在寒戰(zhàn)的治愈率方面，T組、O3組和O2組明顯高于C組(P<0.05)；O3組與T組相比沒有顯著差異。在PACU，O3組與O1相比寒戰(zhàn)的復(fù)發(fā)率明顯降低(P<0.05)。羥考酮由于其對阿片μ和κ受體的雙重激動(dòng)，與哌替啶相類似作用于寒戰(zhàn)的神經(jīng)遞質(zhì)通路，從而可能發(fā)揮了其抗寒戰(zhàn)的作用。與此同時(shí)，本研究發(fā)現(xiàn)O3組術(shù)后鎮(zhèn)痛的滿意度明顯高于其余4組。雖然O3組嗜睡的發(fā)生率偏高，但經(jīng)輕聲呼喚后都能被喚醒，沒有產(chǎn)婦出現(xiàn)鎮(zhèn)靜過深以及SpO2的明顯下降。在惡心嘔吐等不良反應(yīng)的發(fā)生率方面，O3組明顯低于T組(P<0.05)。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)80 μg/kg的羥考酮能夠迅速有效地治療產(chǎn)婦在椎管內(nèi)麻醉后的寒戰(zhàn)反應(yīng)，對血流動(dòng)力學(xué)影響小，復(fù)發(fā)率低，并能顯著提高術(shù)后鎮(zhèn)痛的滿意度，降低惡心嘔吐等不良反應(yīng)的發(fā)生率，為羥考酮的臨床應(yīng)用提供了一定參考。

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[本文編輯] 廖曉瑜， 賈澤軍

Efficacy of different doses of oxycodone for the control of shivering after combined spinal-epidural anesthesia in puerperae undergoing caesarean section

HAN Chao, HUANG Shao-qiang*, LU Yao-jun

Department of Anesthesia, Obstetrics and Gynecology Hospital, Fudan University, Shanghai 200080, China

Objective： To observe the clinical efficacy of the different dose of oxycodone on shivering in caesarean section after combined-spinal epidural anesthesia(CSEA). Methods： One hundred puerperae, ASA physical status Ⅰ-Ⅱ, scheduled for elective cesarean delivery under CESA were investigated. Puerperae who developed shivering after CSEA were randomly divided into five groups(n=20 each) using a random number table: saline (Group C), tramadol 1 mg/kg(Group T),oxycodone 20，40， and 80 μg/kg groups(Group O1,O2, and O3). All drugs were infused as a slow intravenous after fetal delivery. The shivering intensity, the changes of hemodynamic and adverse reaction in right after medication (T1), after medication in 5 min (T2), 10 min(T3), 15 min(T4), 20 min(T5), 30 min(T6)were recorded. Results： There was no statistical significance of the shivering intensity found in each group. The shivering controlled rate in Group T, Group O2, and Group O3were significantly higher than Group C (90%, 50%, 75%vs15%，P<0.05), and no statistical significance was found in Group T and Group O3. No statistical significance of shivering controlled in T1was found in Group T and that in Group O3(80%vs60%). The incidence of nausea and vomiting in Group T was higher than that in Group O3(P<0.05). Compared with other four groups, the satisfaction rate of postoperative analgesia in Group O3was the highest (P<0.05). Conclusions： Oxycodone 80 μg/kg produced a rapid and potent anti-shivering effect, which can improve the satisfaction rate of postoperative analgesia.

oxycodone; shivering; caesarean section; anesthesia

2017-02-14 [接受日期] 2017-03-14

韓 潮，主治醫(yī)師. E-mail: webchao628@163.com

*通信作者(Corresponding author). Tel: 021-33189900-6868, E-mail: timrobbins@163.com

10.12025/j.issn.1008-6358.2017.20170113

R 614.4

A