長程使用頭孢曲松鈉治療原發(fā)性顱底壞死性炎癥9例報道

顏姝雯， 周 雙， 蔡曉菁， 李正文， 孫靖雯， 張家雄， 金哲明

(1. 同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院臨床藥學(xué)部，上海 200072； 2. 同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院耳鼻咽喉科，上海 200072)

原發(fā)性顱底壞死性炎癥是一種原發(fā)于鼻咽-顱底區(qū)域的炎性壞死性疾病，臨床上并不多見，查閱國內(nèi)外近年文獻(xiàn)尚未見相關(guān)報道。本病以不同程度的頭痛為主要癥狀，可伴或不伴顱神經(jīng)癥狀，無鼻咽癌及放化療史。影像學(xué)表現(xiàn)為顱底侵犯、廣泛浸潤及壞死性改變，常被臨床誤診為顱底惡性腫瘤、鼻咽惡性腫瘤等。該病進(jìn)展迅速、難以治愈，患者生活質(zhì)量每況愈下。2020年5月—2021年3月，同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院耳鼻咽喉科共收治9例該類患者，通過長程使用頭孢曲松聯(lián)合內(nèi)鏡鼻顱底手術(shù)進(jìn)行開放、引流，取得了一定的臨床療效，現(xiàn)將患者的基本資料及診療過程進(jìn)行回顧性分析，報道如下。

1 資料與方法

1.1 基本情況

9例患者中男性8例，女性1例；年齡35～81歲，平均(60.78±16.08)歲；病程2～7個月，平均(4.1±1.76)個月；主訴均有不同程度的頭痛；其他癥狀包括: 耳鳴、耳悶、耳痛、耳流膿等中耳炎癥狀，吞咽困難、聲音嘶啞、復(fù)視等顱神經(jīng)受累癥狀。所有患者均輾轉(zhuǎn)當(dāng)?shù)囟嗉裔t(yī)院、活檢病理均未發(fā)現(xiàn)明顯腫瘤征象，無法明確診斷。頭疼劇烈者需長期鎮(zhèn)痛劑維持。所有患者均有不同程度的中耳乳突炎表現(xiàn)，其中病例4和病例5發(fā)病均在中耳炎乳突根治術(shù)后。9例患者中，有4例患者合并有2型糖尿病，4例患者合并有高血壓，其中病例3、病例8兩者皆有。2例患者有吸煙史，3例患者有飲酒史，其中病例8兩者皆有,見表1。

表1 9例原發(fā)性顱底壞死性炎癥患者的基本資料Tab.1 Basic data of 9 patients with primary skull base necrotizing inflammation

1.2 實驗室檢查

9例患者在治療前均有不同程度的炎性指標(biāo)升高，應(yīng)用頭孢曲松鈉治療后2周，C反應(yīng)蛋白正常者3例，增高6例、白細(xì)胞計數(shù)正常者8例，增高1例、中性粒細(xì)胞比例正常者6例，增高3例。治療后2個月，以上各項炎癥指標(biāo)均有明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 9例患者治療前后血常規(guī)中炎性細(xì)胞變化情況Tab.2 Changes of inflammatory cells in blood routine of 9 patients before and after treatment

1.3 鼻內(nèi)鏡檢查

9例患者中僅有2例在鼻咽頂后壁見軟組織腫塊，余患者鼻咽部均未見明顯新生物，通常表現(xiàn)為黏膜光滑、局部隆起，且表面常有膿性分泌物、偽膜及壞死物覆蓋，見圖1。所有患者入院前均行至少1次以上鼻咽部活檢術(shù)，術(shù)后病理多為黏膜慢性炎，個別可見少許異型細(xì)胞。

1.4 影像學(xué)改變

9例患者鼻咽部增強(qiáng)CT/MRI結(jié)果顯示，均有不同程度的鼻咽頂后壁及其深部軟組織增厚，根據(jù)病程長短及嚴(yán)重程度不同，影像學(xué)上浸潤的范圍可涉及中顱底、巖尖、枕骨斜坡、硬腦膜、海綿竇、咽旁、咽后間隙、包繞頸血管鞘、椎旁等深在部位。以病例6為例，該患者鼻咽部增強(qiáng)MRI可見鼻咽頂后壁軟組織明顯增厚，其內(nèi)可見大片浸潤性壞死或膿腔，向上累及中顱底、雙側(cè)巖尖、枕骨斜坡、彌漫性強(qiáng)化，向兩側(cè)累及咽后間隙，包繞雙側(cè)頸內(nèi)動脈、雙側(cè)海綿竇底部和左側(cè)頸靜脈球窩，見圖2A。鼻咽部CT平掃+ 增強(qiáng)可見鼻咽頂后壁軟組織明顯增厚，其內(nèi)密度不均勻，內(nèi)見斑片狀稍低密度影、點(diǎn)條狀高密度影及少量含氣影，邊界不清，增強(qiáng)后呈環(huán)形漸進(jìn)性強(qiáng)化，向上累及中顱底，兩側(cè)顳骨巖尖骨質(zhì)破壞，見圖2B。術(shù)后復(fù)查鼻咽部增強(qiáng)MRI可見兩側(cè)咽旁間隙、咀嚼肌間隙、椎前間隙周圍軟組織增厚，中顱窩及兩側(cè)巖尖部信號不均勻，見圖2C。

1.5 治療經(jīng)過

所有患者在經(jīng)多家醫(yī)院會診考慮炎癥可能性大于腫瘤的前提下，先給予頭孢曲松鈉靜脈滴注，用法用量: 將頭孢曲松鈉2.0 g加入0.9%氯化鈉注射液250 mL中，靜脈滴注，2次/d，連用2周。入院后充分評估，排除禁忌證后行全麻鼻內(nèi)鏡顱底病灶探查術(shù)。術(shù)中口鼻雙路徑聯(lián)合，先開放后組鼻竇、咬除蝶竇間隔及鼻中隔后段充分暴露鼻咽-顱底區(qū)域，于隆起處切開，通?？梢姶罅奎S白米漿樣分泌物及魚肉樣炎性肉芽腫組織，極黏稠且不易吸出，范圍廣者可包繞頸內(nèi)動脈，涉及中后顱底區(qū)域，術(shù)中行分泌物細(xì)菌培養(yǎng)，吸盡積膿、沖洗術(shù)腔并盡可能擴(kuò)大膿腔引流區(qū)域。術(shù)后繼續(xù)應(yīng)用頭孢曲松鈉靜脈滴注，連用1周后劑量改為頭孢曲松鈉2.0 g加入0.9%氯化鈉注射液250 mL中，1次/d，連用1個月。同時在治療前、治療后2周(術(shù)前)、治療后2個月對患者的血常規(guī)指標(biāo)及主要癥狀頭痛VAS評分進(jìn)行對比。治療預(yù)后評價: 有效、無效、復(fù)發(fā)。有效標(biāo)準(zhǔn): 頭痛癥明顯減輕，VAS評分明顯降低，兩月后頭痛癥狀無反復(fù)，鼻內(nèi)鏡檢查鼻咽部無異常分泌物，影像學(xué)復(fù)查膿腔明顯縮小或消失。無效: 患者主訴無明顯改善，頭痛VAS評分沒有變化。復(fù)發(fā): 手術(shù)后癥狀有改善，術(shù)后1個月癥狀復(fù)發(fā)，影像學(xué)出現(xiàn)術(shù)前相關(guān)改變。

1.6 結(jié)果

治療結(jié)果: 總共9例中7例有效、1例無效、1例復(fù)發(fā)，有效率為77.8%。9位患者年齡、病程時長差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞比例在治療后2周(應(yīng)用頭孢曲松鈉2周后)、治療結(jié)束后2個月與治療前相比較，均明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。治療后2周的頭痛VAS評分較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療后2個月再對患者的頭痛癥狀進(jìn)行VAS評分，結(jié)果仍較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 9例患者治療前后頭痛VAS評分對比情況Tab.3 Comparison of headache VAS scores before and after treatment in 9 patients

1.7 術(shù)后病理

鏡下常見: 大片纖維膠原化增生，炎性肉芽組織形成，局部多見炎性細(xì)胞浸潤，伴膿腫、壞死等，9例患者均未發(fā)現(xiàn)明確惡性腫瘤病理學(xué)改變，且術(shù)中常規(guī)顱底壞死腔分泌物培養(yǎng)均未發(fā)現(xiàn)有細(xì)菌生長，見圖3。

圖3 病理診斷Fig.3 Pathological diagnosis化膿性病灶伴周圍纖維膠原增生，大量中性粒細(xì)胞(膿細(xì)胞)聚集，病灶中央可見纖維增生及變性壞死(H-E×200)

2 討 論

本研究所述原發(fā)性顱底壞死性炎癥病因與發(fā)病機(jī)制目前尚不明確。本研究顯示，9例患者均有不同程度的中耳乳突炎表現(xiàn)，輕者表現(xiàn)為耳鳴、耳悶等不適，重者伴隨有耳流膿、聽力下降等癥狀，影像學(xué)上可有中耳乳突炎的表現(xiàn)，其中病例4在發(fā)病2個月后行乳突根治術(shù)，術(shù)后病理示左耳乳突肉芽腫性炎癥改變，術(shù)后頭痛未緩解且逐漸加重至出現(xiàn)患側(cè)眼睛外轉(zhuǎn)受限、飲水嗆咳等顱神經(jīng)癥狀。病例5既往有左側(cè)化膿性中耳炎病史十余年，發(fā)病前耳流膿頻繁并伴有耳區(qū)疼痛遂于當(dāng)?shù)匦腥橥桓涡g(shù)，術(shù)后頭痛劇烈不能緩解，由此推測該病的發(fā)生可能與中耳感染相關(guān)。9例患者中有4例患者合并有2型糖尿病，4例患者合并有高血壓，其中病例3、病例8兩者皆有，由此推測高血壓、糖尿病等疾病可能是該病的誘發(fā)因素。根據(jù)病程長短及癥狀表現(xiàn)可推測出該病在發(fā)病初期即可表現(xiàn)出頭痛，隨著病情的進(jìn)展、炎癥的擴(kuò)散，頭痛愈發(fā)劇烈，多數(shù)患者在鎮(zhèn)痛藥物無法緩解或出現(xiàn)顱神經(jīng)侵犯癥狀時就診，如出現(xiàn)聲嘶、吞咽困難、復(fù)視等。血常規(guī)檢測常表現(xiàn)為炎性指標(biāo)的升高，但無特異性。影像學(xué)(CT/MRI)常表現(xiàn)為顱底廣泛浸潤，結(jié)合臨床通常首先考慮鼻咽顱底惡性腫瘤，但鼻內(nèi)鏡檢查鼻咽部較少見到陽性體征，且反復(fù)多次活檢病理結(jié)果均為陰性，本研究中患者最多做過4次鼻咽部活檢手術(shù)，均未見明確腫瘤細(xì)胞。該病診斷困難，為明確病理需在全身麻醉下行鼻顱底探查。本研究中9例患者皆在我院行鼻顱底手術(shù)明確診斷，術(shù)中切開鼻咽頂后壁隆起處，可見黃白色米漿樣液體流出，有時可見肉芽樣組織及壞死物，形成一膿腔，包繞頸內(nèi)動脈，術(shù)中仔細(xì)操作、吸盡積膿、沖洗術(shù)腔，行顱底通暢引流。為提高治愈率，術(shù)后仍須長程使用頭孢曲松鈉抗炎治療。9例患者中，有1例治療無效，患者經(jīng)治療后自覺癥狀無明顯緩解。病例7在術(shù)后頭痛有明顯緩解，但2周后頭痛又恢復(fù)至治療前，考慮到其年齡最大(81歲)且合并有糖尿病、高血壓，有吸煙史及飲酒史，可能是隨著鼻咽-顱底切口愈合，病灶深處炎癥未能完全消退所致。余7例患者均取得了良好的療效，隨訪至今未再復(fù)發(fā)。

侯思源等[1]報道了2例臨床癥狀以劇烈頭痛為主，顱底MRI均表現(xiàn)為沿組織間隙蔓延的異常信號影的病例，其診斷為顱底骨髓炎[2-3]，同樣采用內(nèi)鏡經(jīng)鼻入路手術(shù)和抗炎治療后痊愈，術(shù)后的病理學(xué)檢查證實了炎癥性病變。顱底骨髓炎是一類罕見的顱底感染性疾病，該病發(fā)展迅速、病死率高、無明顯性別差異，多見于老年人，25歲以下者少見[4-6]。與本研究所描述的病例有諸多相似點(diǎn)，但是本研究的9例患者中最小的1例年齡僅為18歲，且男女比例為8∶1，因此值得臨床更進(jìn)一步交流探討。本研究根據(jù)治療體會對，顱底原發(fā)性壞死炎癥的發(fā)病機(jī)制做了進(jìn)一步推敲并與相關(guān)疾病進(jìn)行了鑒別: (1) 第一鰓裂瘺繼發(fā)感染。部分內(nèi)口可開口于深處的咽鼓管，不排除因內(nèi)瘺口堵塞、引流不暢阻塞導(dǎo)致炎癥感染向顱底廣泛浸潤可能[7-9]。如其中1例患者影像學(xué)改變壞死組織直達(dá)咽鼓管后方，術(shù)中探查側(cè)顱底咽鼓管區(qū)大量壞死、液化組織。但該患者并未發(fā)現(xiàn)明確的外口，因此本診斷可能性也存疑點(diǎn)。(2) 咽旁間隙感染引起的炎癥。咽旁間隙與翼頜、顳下、舌下、頜下及咽后諸間隙相通；血管神經(jīng)束上通顱內(nèi)，下連縱隔，可成為感染蔓延的途徑。尤其是莖突后間隙含有豐富的淋巴組織，跟頭面部多處器官有密切聯(lián)系。任何頭面器官感染未得到控制或者合并有糖尿病、免疫功能低下等都會導(dǎo)致感染和炎癥擴(kuò)散，導(dǎo)致炎癥遷延不愈[10-12]。因此顱底頑固性感染也不能排除是來自向上發(fā)展的咽旁間隙感染可能，但更常見的咽旁間隙感染應(yīng)該是重力引流向下發(fā)展，向上至顱底的感染也難以解釋。(3) 壞死性筋膜炎可能。本病多為需氧菌和厭氧菌共同作用的結(jié)果，但該病的病原學(xué)診治困難。病例中也發(fā)現(xiàn)有纖維結(jié)締筋膜樣組織與壞死組織并存，有利于支持這一診斷，但壞死性筋膜炎常發(fā)病迅速、兇猛，與本病亞急性或慢性病程并不相符[13-15]。(4) 肉芽腫性多血管炎(既往在臨床上被稱為韋格納肉芽腫)可能，該病屬于免疫介導(dǎo)的壞死性肉芽腫性血管炎，該病臨床表現(xiàn)多樣，主要影響上呼吸道、腎臟和肺，但約有33%的患者首發(fā)癥狀為耳部病變，但由于臨床表現(xiàn)缺乏特異性容易導(dǎo)致漏診誤診[16]。典型的肉芽腫性多血管炎通常表現(xiàn)為小中等管徑血管的壞死性炎癥、壞死性肉芽腫及炎癥細(xì)胞浸潤。在本研究所述9例患者中，鏡下見炎性肉芽組織伴膿腫、壞死，但血管無炎癥，故不能診斷為該病。

目前國內(nèi)外所報道的相關(guān)病例較少，對本病的認(rèn)識與診治可借鑒的資料不多，其確切的發(fā)病機(jī)制還有待進(jìn)一步探討。因為頭孢曲松是第三代頭孢菌素類藥物，其抗菌作用強(qiáng)、半衰期長、腎臟毒性低、不良反應(yīng)少。本研究顯示長程靜脈滴注頭孢曲松可以顯著改善頭痛等癥狀，再配合內(nèi)鏡下顱底病灶廣泛清理引流是目前該病的最有效的治療方法。由于病灶位置較深，術(shù)后仍須繼續(xù)用藥以達(dá)到徹底治愈，同時需積極治療高血壓糖尿病等基礎(chǔ)疾病，從而提高治愈率。