病理緩解在可切除非小細(xì)胞肺癌新輔助治療中的研究進(jìn)展

朱順滄， 宋 楠

(同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院胸外科，上海 200433)

肺癌作為當(dāng)今世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤[1]，嚴(yán)重威脅著人類(lèi)的健康和生命。NSCLC作為肺癌中最主要的病理組織類(lèi)型，占所有肺部惡性腫瘤的80%～85%，5年生存率不到15%[2]。對(duì)于可切除NSCLC，目前國(guó)內(nèi)外指南多推薦采用手術(shù)聯(lián)合化療、放療、靶向治療或免疫治療等多學(xué)科治療模式，而治療策略已從手術(shù)聯(lián)合術(shù)后輔助治療逐漸拓展到術(shù)前新輔助治療聯(lián)合手術(shù)治療等綜合治療方案。盡管近年來(lái)可切除NSCLC的治療方式不斷取得進(jìn)展，但相關(guān)臨床試驗(yàn)多以O(shè)S和DFS作為主要研究終點(diǎn)，這導(dǎo)致臨床試驗(yàn)的時(shí)間成本及經(jīng)濟(jì)成本均較為昂貴，也阻礙著肺癌新藥的研發(fā)及上市進(jìn)程[3]。

為更快地評(píng)估腫瘤治療效果，Therasse等[4]于2000年提出實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors, RECIST)，主要通過(guò)影像學(xué)評(píng)估治療前后腫瘤大小的變化，進(jìn)而判斷疾病緩解、穩(wěn)定或是進(jìn)展，后又對(duì)此標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行改進(jìn)，提出RECIST 1.1版[5]，但均受限于影像學(xué)的成像特點(diǎn)，不能清晰辨別治療后的病灶變化是腫瘤壞死還是炎癥反應(yīng)或免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，可能低估治療的效果。此外，伴隨著免疫治療的誕生，免疫相關(guān)反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)(immune-related response criteria， irRC)[6]、實(shí)體腫瘤免疫相關(guān)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(immune related response evaluation criteria in solid tumor, irRECIST)[7]、實(shí)體腫瘤免疫療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(immune response evaluation criteria in solid tumor, iRECIST)[8]等評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)運(yùn)而生，但仍未能很好地捕捉到某些特殊臨床反應(yīng)，如超進(jìn)展和分離反應(yīng)等，也缺乏大量臨床實(shí)踐的驗(yàn)證。

而NSCLC經(jīng)新輔助治療后，其原發(fā)病灶可通過(guò)手術(shù)切除進(jìn)行病理學(xué)評(píng)估的獨(dú)特性，使得將病理緩解作為可切除NSCLC新的療效評(píng)估指標(biāo)成為可能。因此，本文對(duì)病理緩解在化學(xué)治療、放射治療、靶向治療及免疫治療的最新研究應(yīng)用進(jìn)行綜述，探討病理緩解作為可切除NSCLC新輔助治療后的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)的應(yīng)用價(jià)值。

1 病理完全緩解與主要病理緩解

新輔助治療后病灶的主要組織學(xué)改變表現(xiàn)為： (1) 壞死；(2) 基質(zhì)組織；(3) 殘存腫瘤[9]。根據(jù)新輔助治療后腫瘤床殘留腫瘤細(xì)胞的多少，病理學(xué)評(píng)估新輔助治療療效的主要指標(biāo)有病理完全緩解(pathologic complete response, pCR)及主要病理緩解(major pathologic response, MPR)。pCR被定義為手術(shù)切除標(biāo)本經(jīng)HE染色后腫瘤床在顯微鏡下未見(jiàn)任何殘留腫瘤細(xì)胞，而新輔助治療后腫瘤床內(nèi)殘留腫瘤細(xì)胞≤10%則稱(chēng)為MPR[3]。在乳腺癌中，諸多證據(jù)[10-15]表明pCR與生存密切相關(guān)，其已得到美國(guó)FDA等監(jiān)管機(jī)構(gòu)的支持，可作為加速批準(zhǔn)乳腺癌新療法的重要評(píng)價(jià)指標(biāo)。在可切除的NSCLC方面，pCR、MPR也逐漸得到越來(lái)越多的關(guān)注和應(yīng)用。

2 病理緩解在NSCLC新輔助化學(xué)治療中的應(yīng)用

病理學(xué)評(píng)估新輔助化療患者的治療效果最早可追溯到20世紀(jì)80年代，Rosen等[16]證實(shí)在新輔助化療后，切除標(biāo)本的病理緩解率與肉瘤的生存率密切相關(guān)。30多年過(guò)去，伴隨著化療藥物的發(fā)展及新的治療方案出現(xiàn)，越來(lái)越多的證據(jù)[17-24]支持病理緩解與可切除NSCLC新輔助化療患者的生存預(yù)后相關(guān)。

Depierre等[17]在一項(xiàng)針對(duì)ⅠB～ⅢA期NSCLC患者的新輔助化療試驗(yàn)中，納入179例患者，最終11%的患者達(dá)到pCR，相對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)為0.42(P<0.001)。Mouillet等[20]回顧性分析492例接受2周期新輔助化療的早期NSCLC患者，41例(8.3%)實(shí)現(xiàn)pCR，其中pCR組的5年OS為80.0%，而非pCR組的5年OS為55.8%(P=0.000 7)；pCR組的5年DFS為80.1%，而非pCR組的5年DFS為44.8%(P=0.000 1)；pCR組有2例(4.9%)復(fù)發(fā)，而非pCR組有193例(42.8%)復(fù)發(fā)。在多因素分析中，pCR是一個(gè)良好的預(yù)后因素(RR=0.34)。

然而，pCR在可切除NSCLC新輔助化療患者中的相對(duì)罕見(jiàn)性限制了其廣泛應(yīng)用，MPR可能擁有更廣闊的應(yīng)用前景。在一項(xiàng)對(duì)192例新輔助化療患者回顧性研究中，Pataer等[19]發(fā)現(xiàn)腫瘤殘留活細(xì)胞百分比與OS和DFS相關(guān)(P=0.005和P=0.01),新輔助化療后呈現(xiàn)出MPR的患者比例為19%，長(zhǎng)期OS和DFS在MPR患者中顯著延長(zhǎng)(5年OS： 85%vs40%，P<0.001；5年DFS： 78%vs35%，P<0.001)。而Weissferdt等[24]對(duì)151例接受新輔助化療的可切除NSCLC患者的術(shù)后病理標(biāo)本進(jìn)行重新評(píng)估后發(fā)現(xiàn)，MPR與患者的長(zhǎng)期OS相關(guān)(HR=2.68,P<0.01)。

較為特別的是，NSCLC不同的組織學(xué)類(lèi)型在新輔助化療后展現(xiàn)出不同的病理緩解，生存獲益也不盡相同。NATCH試驗(yàn)[21]是一項(xiàng)針對(duì)早期NSCLC患者進(jìn)行術(shù)前化療或術(shù)后輔助化療的多中心Ⅲ期隨機(jī)試驗(yàn)，新輔助化療組接受3周期紫杉醇+卡鉑方案的新輔助化療，199例患者中客觀緩解率(objective response rate, ORR)為53.3%，其中完全緩解(complete response, CR)為18例(9%)，部分緩解(partial response, PR)為88例(44.2%)；181例患者在新輔助化療后3～4周進(jìn)行手術(shù)，病理結(jié)果顯示19例患者(10.5%)達(dá)到pCR；后續(xù)隨訪發(fā)現(xiàn)[22]，57例達(dá)到MPR的早期NSCLC患者有5年OS的獲益趨勢(shì)(84.6%vs58.5%，P=0.106)；根據(jù)組織學(xué)亞型，獲得MPR的鱗癌5年OS明顯更好(100%vs47.1%，P=0.026)，但腺癌則不然(66.7%vs66.7%，P=0.586)。Qu等[23]回顧性分析272例 Ⅱ～Ⅲ期NSCLC患者(腺癌192例；鱗癌80例)發(fā)現(xiàn)，在鱗癌中MPR率為22%，而在腺癌中則為12%(P=0.004)；在多變量分析中，殘存腫瘤細(xì)胞≤10%是鱗癌患者較低的肺癌累計(jì)死亡率(lung cancer cumu-lative incidence of death, LC-CID)的獨(dú)立影響因素(P=0.035)；但在腺癌患者中，殘存腫瘤細(xì)胞≤65%才是較低的LC-CID的獨(dú)立影響因素(P=0.033)。因此，針對(duì)NSCLC的不同組織學(xué)類(lèi)型，新輔助化療后病理學(xué)評(píng)估是否該采用不同的最佳閾值仍有待進(jìn)一步研究確認(rèn)。

3 病理緩解在NSCLC新輔助放射治療中的應(yīng)用

在NSCLC中，放療較少作為單獨(dú)治療被應(yīng)用，而是常聯(lián)合化療進(jìn)行。新輔助放化療后的pCR已被證明是OS的相關(guān)預(yù)后因素[25-34]。

作為第1個(gè)立體定向放射治療聯(lián)合手術(shù)治療的前瞻性臨床試驗(yàn)，MISSILE-NSCLC試驗(yàn)[29]納入了40例T1-T2aN0期的NSCLC患者，放療后平均10周(9～16周)進(jìn)行手術(shù)，結(jié)果顯示pCR率為60%，2年OS、局部控制、區(qū)域控制和遠(yuǎn)距離控制分別為77%，100%，53%和76%。而在局部晚期NSCLC患者中，幾項(xiàng)術(shù)前基于鉑類(lèi)的化療聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)放療的研究[25-28,30-34]獲得17%至45%的pCR率，并證實(shí)pCR與OS改善有關(guān)。

在超分割放療聯(lián)合化療方面，ESPATUE試驗(yàn)[35]納入246例ⅢA～B期NSCLC患者進(jìn)行順鉑+紫杉醇誘導(dǎo)化療后同步超分割放療聯(lián)合順鉑+長(zhǎng)春瑞濱化療，最終篩選161例患者接受隨機(jī)分組，在手術(shù)組81例患者中，pCR率為33%，5年OS為44%，5年P(guān)FS為32%。而在德國(guó)肺癌合作小組的一項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)中[36]，研究者先進(jìn)行3周期順鉑和依托泊苷誘導(dǎo)化療，后同樣進(jìn)行超分割放療聯(lián)合卡鉑+長(zhǎng)春地辛化療，98例患者在聯(lián)合治療后4～6周施行手術(shù)切除肺部病灶，最終結(jié)果顯示MPR率為60%。

在另一項(xiàng)3D適形放療聯(lián)合順鉑+依托泊苷化療的研究中[37]，71例患者在完成新輔助放化療后5～6 周接受手術(shù)切除，28例(39.5%)呈現(xiàn)出pCR及鏡下微小殘留灶(腫瘤床壞死>95%)，平均隨訪時(shí)間為22.3個(gè)月,2年和3年OS分別為55%和40%，在多因素分析中，腫瘤壞死>50%及pCR是與死亡風(fēng)險(xiǎn)最相關(guān)的預(yù)測(cè)因素(HR=0.48，P=0.038)。

從放射生物學(xué)的角度來(lái)看，放療對(duì)癌細(xì)胞的殺傷作用需要一定的作用時(shí)間，已有研究[38]證實(shí)，適當(dāng)延長(zhǎng)放療與手術(shù)的間隔期，有助于進(jìn)行病理學(xué)評(píng)估時(shí)獲取更好的病理緩解，但目前關(guān)于具體的評(píng)估時(shí)間點(diǎn)仍無(wú)定論，同樣的問(wèn)題在其他治療方式中也尚未統(tǒng)一。

4 病理緩解在NSCLC新輔助靶向治療中的應(yīng)用

Chaft等[39]招募50例ⅠB～ⅢA期NSCLC患者接受貝伐珠單抗聯(lián)合化療的新輔助治療，44例患者在新輔助治療前后完成胸部CT檢查，ORR為45%，其中20例呈PR；最終42例患者接受手術(shù)，22%的患者顯示為MPR，3年內(nèi)患者存活率為100%；相比之下，接受腫瘤切除但有超過(guò)10%腫瘤殘留的患者只有49%存活(P=0.01)。

在另一個(gè)多中心(中國(guó)17個(gè)肺癌中心)的Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中[40]，研究納入72例ⅢA～N2且有EGFR突變的NSCLC患者，隨機(jī)分組接受厄洛替尼單藥或吉西他濱聯(lián)合順鉑(GC)化療。在厄洛替尼組中，ORR為54.1%，接受手術(shù)的31例患者中有3例(9.7%)達(dá)到MPR；而在GC化療中，ORR為34.3%，接受手術(shù)的23例患者中并未出現(xiàn)MPR。隨訪結(jié)果顯示，厄洛替尼治療PFS中位值明顯更長(zhǎng)(21.5個(gè)月vs11.4個(gè)月，HR=0.39，P<0.001)，中位OS隨訪時(shí)間為32.5個(gè)月，兩組間OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(45.8個(gè)月vs39.2個(gè)月，HR=0.77，P=0.417)。

在上海癌癥中心進(jìn)行的一項(xiàng)單臂Ⅱ期試驗(yàn)中[41]，研究納入EGFR突變的Ⅱ～ⅢA期NSCLC患者35例，隨機(jī)分組接受吉非替尼新輔助靶向治療后手術(shù)，最終結(jié)果顯示ORR為54.5%，MPR率為24.2%，DFS中位數(shù)為33.5個(gè)月。生存分析顯示，與無(wú)MPR的患者相比，MPR的患者具有更長(zhǎng)的DFS(P=0.019),但兩者在OS上的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.134)。

在NSCLC患者中，鮮有新輔助靶向藥物臨床試驗(yàn)將pCR或MPR作為主要終點(diǎn)，未來(lái)仍需更多的前瞻性臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)進(jìn)一步支持病理學(xué)評(píng)估在新輔助靶向治療中的應(yīng)用。

5 病理緩解在NSCLC新輔助免疫治療中的應(yīng)用

免疫治療后的病灶病理學(xué)改變常表現(xiàn)為： 增生性纖維化、新生血管形成、膽固醇結(jié)晶、大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和三級(jí)淋巴樣結(jié)構(gòu)[42]。與傳統(tǒng)化療、放療和靶向治療的直接細(xì)胞毒性、細(xì)胞抑制作用相比，免疫治療主要利用患者自身免疫系統(tǒng)來(lái)殺傷腫瘤細(xì)胞[43]，而這也導(dǎo)致免疫治療后的腫瘤床中更容易出現(xiàn)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，影響RECIST的評(píng)估[42]，因此更加需要一個(gè)能夠精確評(píng)價(jià)新輔助免疫治療反應(yīng)的指標(biāo)出現(xiàn)。

在免疫單藥新輔助治療方面，CheckMate 159試驗(yàn)[44]對(duì)20例接受Nivolumab新輔助免疫治療的NSCLC患者進(jìn)行腫瘤切除及胸腔淋巴結(jié)清掃，病理結(jié)果顯示9例(45%)患者表現(xiàn)為MPR，包括2例(10%)pCR患者，但在術(shù)前1周復(fù)查的胸部CT顯示只有2例(10%)患者為PR，與最終病理結(jié)果差異明顯。作為新輔助免疫治療最早的開(kāi)創(chuàng)性試驗(yàn)研究，其在2019年ASCO會(huì)議上公布最新隨訪結(jié)果[45]，20例患者中位隨訪時(shí)間為34.6個(gè)月，中位無(wú)復(fù)發(fā)生存期(relapse-free survival, RFS)與總生存期尚未達(dá)到，其中15例患者存活且未出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，2例死亡(1例死于疾病復(fù)發(fā))，2年RFS為69%。LCMC3試驗(yàn)[46]最新報(bào)道，90例患者在接受2周期Atezolizumab新輔助治療后(40±10) d施行手術(shù)，術(shù)后排除8例有驅(qū)動(dòng)突變的患者(7例EGFR及1例ALK)，MPR率為15/82(18%)，其中4例為pCR，但在影像學(xué)表現(xiàn)上，僅有6/82(7.3%)表現(xiàn)為PR。而在本土進(jìn)行的一項(xiàng)單中心、單臂、Ⅰb期研究中[47]，共40例患者入組,接受兩次Sintilimab注射,ORR為20.0%；在新輔助治療29～43 d后，37例患者完整切除腫瘤，15例(40.5%)達(dá)到MPR，其中6例(16.2%)原發(fā)腫瘤病理完全緩解，3例(8.1%)淋巴結(jié)完全緩解。

新輔助化療已被證實(shí)可增強(qiáng)PD-L1的表達(dá)，并可促進(jìn)免疫細(xì)胞在腫瘤內(nèi)浸潤(rùn)，因此在早期新輔助試驗(yàn)中，PD-1/PD-L1抑制劑與以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合方案被廣泛用于臨床試驗(yàn)中[48]。NADIM試驗(yàn)[49]納入20例患者，接受3周期Nivolumab+紫杉醇+卡鉑聯(lián)合治療，13例患者在治療結(jié)束后第3～4周施行手術(shù)，MPR和pCR的總體反應(yīng)率達(dá)到前所未有的84.6%，其中pCR率為69.2%；而2019年世界肺癌大會(huì)上報(bào)道了NADIM試驗(yàn)最新的研究結(jié)果[50]： 研究最終共納入46例患者，41例患者行手術(shù)治療，結(jié)果顯示35例(85%)達(dá)到MPR，其中25例(71%)為pCR，中位隨訪時(shí)間為13.8個(gè)月，12個(gè)月PFS為95.7%。在另一項(xiàng)ⅠB～ⅢA期可切除的NSCLC試驗(yàn)中[51]，30例患者接受4周期的Atezolizumab+白蛋白紫杉醇+卡鉑的聯(lián)合治療，19例(63%)患者表現(xiàn)為PR，總計(jì)29例患者接受手術(shù)，17例(57%)患者為MPR，其中10例(33%)為pCR，目前中位隨訪時(shí)間為12.9個(gè)月，中位DFS為17.9個(gè)月，MPR患者的中位DFS為34.5個(gè)月，而未達(dá)到MPR的患者中位DFS為14.3個(gè)月(HR=0.7，P=0.71)。

而在免疫雙藥新輔助治療方面，NEOSTAR試驗(yàn)[52]入組44例患者，隨機(jī)分成23例接受Nivo-lumab(N)，21例接受Nivolumab+Ipilimumab(NI),治療結(jié)果顯示ORR為22%,最終34例患者接受手術(shù)，MPR率為29%(N： 20%，NI： 43%)，其中6例為pCR(2N，4NI)，在MPR組中ORR的比例高于非MPR組(6例vs2例,P<0.001)。

目前，新輔助免疫治療相關(guān)臨床試驗(yàn)開(kāi)展時(shí)間較短，多數(shù)尚未完成5年DFS及5年OS等研究終點(diǎn)的隨訪，未來(lái)仍需更多的隨訪數(shù)據(jù)來(lái)進(jìn)一步證實(shí)病理緩解在新輔助免疫治療中作為生存替代終點(diǎn)的可行性。

6 展 望

當(dāng)前，pCR與MPR在可切除NSCLC的應(yīng)用日益增加，已有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證實(shí)新輔助治療后的病理緩解與NSCLC患者的總體生存相關(guān)，但pCR在NSCLC中作為替代終點(diǎn)的有效性受其相對(duì)罕見(jiàn)性的限制，因此，不少學(xué)者認(rèn)為選擇MPR更為合適，目前正在進(jìn)行的CheckMate816、IMpower 030、AEG-EAN、BGB-A317、JS001-029-Ⅲ-NSCLC、SHR-1316-Ⅲ-303和CANOPY-N等試驗(yàn)均以MPR作為主要終點(diǎn)。

病理緩解作為可切除NSCLC新輔助治療的療效評(píng)估指標(biāo)擁有著廣闊的應(yīng)用前景，但仍有不少問(wèn)題需要克服： (1) 不同的治療方法導(dǎo)致腫瘤瘤床不同的病理變化，特別是免疫治療后出現(xiàn)的特殊病理改變，可能影響病理緩解的測(cè)量，是否應(yīng)該細(xì)分病理緩解的測(cè)量和評(píng)級(jí)方法，制定不同的標(biāo)準(zhǔn)；(2) 新輔助治療致腫瘤細(xì)胞壞死和凋亡的生物學(xué)效應(yīng)需要時(shí)間，且不同的治療方法所對(duì)應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間可能不同，因此對(duì)于新輔助治療后多久進(jìn)行手術(shù)評(píng)估仍需進(jìn)一步的探究及驗(yàn)證；(3) 病理緩解與RECIST對(duì)新輔助治療療效評(píng)估結(jié)果已被證實(shí)存在差異，二者該如何選擇或統(tǒng)一；(4) 針對(duì)NSCLC的不同組織學(xué)類(lèi)型，新輔助治療后的病理緩解是否該采用不同的最佳閾值。

使用病理緩解來(lái)評(píng)估NSCLC新輔助治療療效有著得天獨(dú)厚的優(yōu)勢(shì)，但當(dāng)前病理緩解與生存相關(guān)的前瞻性證據(jù)不足，期待更多的臨床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步證實(shí)，加速病理緩解的應(yīng)用與推廣，進(jìn)而使更多有效的治療方法更快地造福NSCLC患者。