亞臨床舒張功能障礙人群流行病學(xué)現(xiàn)狀及其心力衰竭發(fā)病的研究進展

汪 浩， 吳恒璟， 周 潔， 吳 靜

(1. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，上海 200137； 2. 上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 201203； 3. 同濟大學(xué)附屬養(yǎng)志康復(fù)醫(yī)院智能康復(fù)臨床研究中心，上海 201619)

傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，左心室早、中期的舒張功能障礙是伴隨年齡增長的正常生理現(xiàn)象。然而隨著超聲心動圖檢測的普及和流行病學(xué)調(diào)查的深入，越來越多的研究對該觀點提出質(zhì)疑。舒張功能異常發(fā)生于多數(shù)心臟疾病的早期，主要表現(xiàn)為舒張早期左心室松弛異常、舒張中晚期心肌順應(yīng)性降低及左心室充盈受損[1]。在不考慮引起心力衰竭(以下簡稱心衰)原發(fā)病因的情況下，進行性的舒張功能障礙與心房顫動、心衰以及心源性猝死直接相關(guān)。研究者將未診斷為充血性心衰且收縮功能保持正常的舒張功能障礙定義為亞臨床舒張功能障礙(preclinical diastolic dysfunction， PDD)[2]。目前，針對PDD的原創(chuàng)性研究相對較少，但現(xiàn)有研究確已證實其在人群中并不少見。PDD不僅是心肌功能損傷的一種潛在表現(xiàn)，且在慢性心衰的發(fā)病機制、轉(zhuǎn)歸及預(yù)后中發(fā)揮著重要作用。因此，本文基于現(xiàn)有證據(jù)，通過對PDD臨床特點、流行病現(xiàn)狀及其與心衰等不良結(jié)局事件的關(guān)聯(lián)進行綜述，以期為心衰危險人群的早期干預(yù)提供借鑒，進而延遲PDD患者的癥狀發(fā)展并改善其預(yù)后結(jié)局。

1 PDD的定義

一般而言，舒張功能障礙是指左室心肌的力學(xué)性質(zhì)異常，包括異常的左室舒張擴張性、充盈受損以及松弛緩慢或延遲[1]。同時，左室充盈壓增高導(dǎo)致繼發(fā)性肺動脈高壓(pulmonary hypertension, PH)，造成機體肺彌散能力下降，進一步增加心臟前負(fù)荷。而心肌細胞受損時會介導(dǎo)產(chǎn)生炎癥介質(zhì)，使機體出現(xiàn)全身性微血管炎癥，進一步加劇心室舒張功能障礙。當(dāng)心室僵硬度增加、心肌弛緩持續(xù)加重，造成病理性心臟結(jié)構(gòu)異常時，發(fā)展為心衰的進程將不可逆轉(zhuǎn)[3]。

相較于一般意義的舒張功能障礙，PDD在病理生理機制上與舒張功能障礙類似，即舒張期左心室充盈受損、心肌順應(yīng)性降低[4]，此時左室充盈壓增高、左房高壓和肺部充血[5]，導(dǎo)致患者運動耐受力降低[6]、生活質(zhì)量下降[7]等一系列健康問題。然而，PDD更側(cè)重于心室在舒張功能受損的同時，收縮功能保持正常，且機體尚未出現(xiàn)明顯的心衰癥狀，在疾病預(yù)防中處于更前端的位置。在早期研究中，PDD的定義較為模糊，Abhayaratna等[7]將PDD僅作為舒張功能障礙的前期階段來進行界定；Redfield等[8]則將未診斷為心衰的舒張功能障礙定義為PDD；Pascual等[9]認(rèn)為存在兩個以上舒張功能指標(biāo)改變的舒張功能障礙即為亞臨床階段，但以上研究均未對心室收縮功能有所限制，僅將其作為心室功能的評判指標(biāo)之一來進行測量。然而，收縮功能是否改變對于舒張功能的診斷分級具有一定影響，射血分?jǐn)?shù)是否保留被認(rèn)為是舒張功能分級的重要前提[10]，Wan等[2]認(rèn)為對于PDD的判斷應(yīng)將收縮功能保持正常(LVEF≥50%)作為診斷條件之一，即PDD是指未診斷為充血性心衰且收縮功能保持正常的舒張功能障礙，是當(dāng)前較為全面的一種評判標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)前舒張功能障礙主要可分為3級[11]。輕度： 心肌早期松弛性減低；中度： 心肌松弛能力受損，心室充盈壓增高；重度： 限制型充盈障礙，心肌順應(yīng)性嚴(yán)重受損。結(jié)合Wan等對PDD的定義，可以發(fā)現(xiàn)其在舒張功能障礙的不同分級范圍內(nèi)均存在一定比例[2,8]，與當(dāng)前對于舒張功能障礙的單一評級并不存在完整的包含關(guān)系，但PDD作為一種常見的疾病階段[7-8]，目前已被證明其與心衰發(fā)病[12]、全因死亡率增高[13]等不良結(jié)局密切相關(guān)。同時PDD具有更好的實際應(yīng)用價值，便于在社區(qū)等大樣本人群場所進行風(fēng)險篩查，從而實現(xiàn)心衰危險人群的早期識別與風(fēng)險預(yù)防。

2 PDD的評估和篩查要點

2.1 基于心臟超聲檢測的評估

評估左室舒張功能的金標(biāo)準(zhǔn)是通過左室壓力-容積曲線得出等容舒張時間常數(shù)(即Tau指數(shù))[14]，也就是壓力下降速度最大值時的左室壓力除以此時的壓力下降速度。目前大多應(yīng)用于基礎(chǔ)研究領(lǐng)域，臨床研究領(lǐng)域應(yīng)用較少。

因侵入性操作風(fēng)險及檢測成本較高，不適合對大樣本人群進行篩查，在實際操作中常常采用超聲心動圖等無創(chuàng)性檢測手段作為間接估測方法[15]。當(dāng)前，對于射血分?jǐn)?shù)保留的患者，舒張功能障礙的評估常采用以下4個指標(biāo)： (1) 二尖瓣瓣環(huán)e′速度(室間隔e′<7 cm/s，側(cè)壁e′<10 cm/s)；(2) 平均E/e′>14；(3) 左房容積指數(shù)>34 mL/m2；(4)三尖瓣反流峰值速度>2.8 m/s，其中兩個以上指標(biāo)均未超過臨界值，則提示舒張功能正常；兩個以上指標(biāo)超過臨界值，則提示舒張功能異常；恰好兩個指標(biāo)達到臨界值，則需進一步結(jié)合臨床表現(xiàn)進行判斷。當(dāng)患者在收縮功能保持正常(LVEF≥50%)時發(fā)生舒張功能障礙，且尚未出現(xiàn)心衰癥狀則可初步診斷為PDD。此外，由于部分心衰患者靜息時的左室充盈壓會保持正常而僅在用力時升高[16]，因此也有學(xué)者認(rèn)為常規(guī)超聲心動圖在臨床環(huán)境中難以分辨是否為PDD[17]，主張采用舒張壓超聲心動圖作為篩查手段[18]，當(dāng)提示PDD時則需進一步結(jié)合多普勒超聲檢查等進行診斷。然而，其臨床適用性尚需進一步進行探討。

2.2 腦鈉肽(brain natriuretic peptide， BNP)及相關(guān)因素對評估的影響

此前有研究證實，BNP及N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide， NT-pro BNP)作為反映心室功能的重要指標(biāo)，在左心室收縮功能篩查中具有良好的應(yīng)用價值[19]，因此有學(xué)者探索了其在PDD篩查方面的應(yīng)用可能[20]。其中G?rmüs等[21]根據(jù)NT-pro BNP預(yù)測左心室舒張功能障礙的ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)NT-pro BNP以57.94 pg/mL為界值(靈敏度=93%，特異度=81%)時，能夠準(zhǔn)確檢測糖尿病患者的左心室舒張功能障礙(AUC=0.960,P=0.000 1)。Luers等[22]也得出了類似的結(jié)論，認(rèn)為當(dāng)糖尿病患者的NT-pro BNP超過209.5 pg/mL時，應(yīng)接受超聲心動圖檢查以作進一步診斷，建議將NT-pro-BNP納入舒張功能障礙的初級篩查系統(tǒng)之中。身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index， BMI)作為一種測量簡便的常見心血管疾病預(yù)測指標(biāo)[23]，多項研究表明BMI升高與左心室舒張功能受損密切相關(guān)[9,24]，但有基于心肌應(yīng)變率(myocardial strain rate)的研究分析發(fā)現(xiàn)人體脂肪組織的分布相比于BMI對于舒張功能的下降具有更強的預(yù)測效果[25]，提示舒張功能的下降可能與局部器官的脂肪分布具有更強關(guān)聯(lián)?；谙嚓P(guān)指標(biāo)的測量特性，當(dāng)前證據(jù)提示，針對PDD的篩查應(yīng)以超聲心動圖、BNP、BMI等指標(biāo)作為篩查手段，最終結(jié)合其他臨床信息在高危人群中進行診斷。

3 PDD的流行病學(xué)現(xiàn)狀

由于舒張功能障礙與射血分?jǐn)?shù)受損并不完全同步，收縮功能保留的舒張功能障礙患者在不同分級的舒張功能障礙中均有分布，因此多采用舒張功能障礙的流行病學(xué)研究作為當(dāng)前PDD研究的參考。

國外研究中，Redfield等[8]通過對2 042名社區(qū)中45歲以上人群的PDD現(xiàn)狀調(diào)查研究，發(fā)現(xiàn)約82.6%的人群收縮功能保持正常(LVEF>50%)，收縮功能正常人群中約25.5%患有舒張功能障礙。在高危人群(年齡>65歲且診斷為高血壓或冠心病)中出現(xiàn)舒張功能障礙的比例則更高： 輕度舒張功能障礙患病率達47.6%，中重度舒張功能患病率達16.5%。Abhayaratna等[7]對老年人群舒張功能障礙的調(diào)查結(jié)果與之類似，約有29%的人群患有收縮功能保持正常(LVEF>50%)的舒張功能障礙(即PDD)。Lam等[26]對Framingham研究中的老年隊列進行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，人群中約36%患有舒張功能障礙。此外，一項針對歐美國家的系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)，60歲以上老年人群中舒張功能障礙的中位患病率為36.0%(15.8%～52.8%)(n=3 892)，80歲以上老年人舒張功能障礙患病率則達到51.3%(n=924)[27]。然而本研究中并未對樣本人群的心室收縮功能進行說明，因而其數(shù)據(jù)參考意義有限。

目前國內(nèi)對于PDD的研究尚屬薄弱，相關(guān)的流行病學(xué)調(diào)查也相對較少。研究首次基于全國第六次人口普查數(shù)據(jù)對心衰及心室功能障礙的流行病學(xué)特征進行總結(jié)，發(fā)現(xiàn)我國35歲以上一般人群舒張功能障礙的加權(quán)患病率(weighted prevalence)達35.5%，射血分?jǐn)?shù)保留(LVEF≥50%)的舒張功能障礙(PDD)的粗患病率(crude prevalence)達48.92%[28]。在年齡特征上，舒張功能障礙表現(xiàn)出隨年齡升高而上升的趨勢；在地理特征上，城市人口舒張功能障礙的患病率(45.7%)高于農(nóng)村地區(qū)(29.7%)，重度左室舒張功能障礙則在農(nóng)村地區(qū)患病率更高(2.3%vs0.3%)；在性別特征上，則未體現(xiàn)出明顯差異，這可能與該研究納入的女性樣本人群雌激素作用尚未完全消除有關(guān)。崔曉通[29]則對我國上海地區(qū)社區(qū)老年人群的舒張功能障礙狀況進行了調(diào)查，顯示在65歲以上人群中的患病率約為39.6%，同樣表現(xiàn)出患病率隨年齡增長而升高的特征；其中老年女性的患病率(43.6%)明顯高于男性(33.5%)，與老年女性輕度舒張功能障礙人群相比，中重度患者的年齡更大。綜合而言，舒張功能障礙的患病率約為30%～40%，且呈現(xiàn)出舒張功能隨年齡增加而逐漸衰退、在農(nóng)村地區(qū)患病率更高的特征，在性別方面的患病差異則需考慮到當(dāng)前研究所納入的樣本人群年齡特征進一步探討。

4 PDD與射血分?jǐn)?shù)保留的心衰的潛在關(guān)系

依據(jù)左室射血分?jǐn)?shù)的差異，心衰可分為射血分?jǐn)?shù)降低的心衰(heart failure with reduced ejection fra-ction, HFrEF)、射血分?jǐn)?shù)中等的心衰(heart failure with mild-range ejection fraction, HFmrEF)和射血分?jǐn)?shù)保留的心衰(heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF)[30]。其中HFpEF作為一種高發(fā)病率、高死亡率的疾病，其特點為同心重塑、左室充盈壓增高，根據(jù)中國心衰中心注冊研究，HFpEF在我國住院心衰患者類型中的比例約為43%，已成為我國心衰的主要類型[31]。過去20年間，臨床上對收縮功能障礙為主要表型的HFrEF有了較充分的認(rèn)識，而對HFpEF的發(fā)生發(fā)展卻始終爭議不斷。究其原因，主要與舒張功能評估的復(fù)雜性有關(guān)。

從流行性學(xué)角度來看，舒張功能障礙患者會在各種共病因素的作用下發(fā)生心衰。大量研究表明，舒張功能障礙患者中約有2%會在1年內(nèi)確診心衰，而受不同共病種類的影響，舒張功能障礙患者的3年及5年心衰累計發(fā)病率分別達到8%～10%及10%～30%[26,32-37](表1)。一般而言，主要共病包括心源性因素和非心源性因素兩類，前者主要包括糖尿病、肥胖、高血壓、冠心病等因素，后者主要有慢性腎病、肺通氣受限、貧血等因素[2]。盡管對于從PDD進展為心衰過程中的性別差異尚不明確[8]，但根據(jù)HFpEF的女性患病人群占比更高、HFrEF的男性患病人群占比更高的流行病學(xué)特點來看[38]，性別差異可能在PDD進展為心衰的過程中具有一定影響。

表1 PDD患者的心衰發(fā)病概率Tab.1 The incidence of heart failure in PDD patients

從病理生理學(xué)角度而言，在代償性心肌肥厚階段，左心室對血流充盈不全的不耐受迫使左心房壓力代償增高，以保證充足的充盈容量[4]，此時舒張功能受損，收縮功能仍保持正常，然而隨著病程遷延，舒張功能受損進一步加重，心室發(fā)生不可逆的代償性重構(gòu)，即進展為心衰階段，機體開始出現(xiàn)明顯的呼吸困難、水腫等癥狀，對運動的耐受性明顯降低。而整體縱向應(yīng)變(global longitudinal strain， GLS)作為導(dǎo)致機體運動耐力降低的重要病理基礎(chǔ)，與心室舒張功能障礙共同反映了心肌受損的情況，在心衰癥狀的發(fā)生過程中也可能存在相互作用，共同促進心衰的進展[39]。此外，由于雌激素參與機體一氧化氮代謝與肌細胞鈣離子的轉(zhuǎn)運，使其具有血管舒張?zhí)匦?，雌性激素隨年齡升高而降低導(dǎo)致冠狀動脈微血管循環(huán)受損[40]，而這種微血管循環(huán)受損被認(rèn)為是導(dǎo)致左室肥大、纖維化，進而造成左室舒張功能障礙的原因之一[41]，最終在性別中表現(xiàn)出不同的心血管疾病風(fēng)險差異[42]。

5 PDD與其他心血管疾病及全因死亡的關(guān)系

PDD和HFpEF的病理生理過程與非心源性疾病(例如肥胖/代謝綜合征、高血壓、糖尿病、慢性腎病、貧血、COPD)所致的全身性炎癥密切相關(guān)[43]，慢性全身性炎癥會引起冠狀動脈微血管內(nèi)皮炎癥，從而導(dǎo)致間質(zhì)纖維化與心肌肥厚[44]。因此PDD患者可能會出現(xiàn)除心衰以外的其他心血管事件結(jié)局，全因死亡事件的發(fā)生率也隨之增加。

有研究表明舒張功能障礙與新發(fā)房顫風(fēng)險增加[45]及消融術(shù)后房顫復(fù)發(fā)風(fēng)險增加[46]密切相關(guān)，研究通過對9 591例PDD患者長達10年的結(jié)局隨訪研究發(fā)現(xiàn)，有4.7%的患者出現(xiàn)了新發(fā)房顫[47]。Vogel等[36]的研究也發(fā)現(xiàn)E/A與房顫發(fā)生之間具有相關(guān)關(guān)系。此外，一項大樣本隊列研究發(fā)現(xiàn)，射血分?jǐn)?shù)保留的舒張功能障患者的心源性死亡率和全因死亡率分別為5.1%和19.4%，單獨舒張功能參數(shù)中二尖瓣舒張早期血流速度、間隔e′、E/e′、LAVi與心血管死亡風(fēng)險增加密切相關(guān)[13]。Shah等[48]也發(fā)現(xiàn)，異常e′、E/e′、LAVi、左房直徑等參數(shù)與全因性死亡率增高及心源性住院事件增加之間具有相關(guān)關(guān)系。這表明PDD作為一種常見的疾病階段，對心血管系統(tǒng)的影響不僅僅體現(xiàn)在心衰中，在以房顫、心源性死亡、心源性住院為代表的其他心血管不良結(jié)局也是不容忽視的重要危險因素。

6 展 望

PDD作為識別亞臨床階段患者的疾病診斷具有重要意義，然而當(dāng)前對其的研究主要集中在國外。我國人口基數(shù)大，地區(qū)跨度范圍廣，PDD人群作為未來心衰發(fā)病的高危人群，若未能及時識別并采取相應(yīng)的預(yù)防、治療措施，可進一步進展為以HFpHF為主的各種心血管疾病，嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量。因此，應(yīng)加快在基層醫(yī)療機構(gòu)中進行PDD診斷的推廣進程，明晰人群中心衰高?；颊叩奶卣?，實現(xiàn)心衰高?；颊叩脑缙谧R別，及時采取相應(yīng)干預(yù)措施，在借鑒國外已有研究結(jié)果與治療經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，探索出適用于我國人群的PDD預(yù)防治療方案。