轉(zhuǎn)錄因子FOXP3在不同腫瘤中的表達及功能研究進展*

任賀 李鑫

·國家基金研究進展綜述·

轉(zhuǎn)錄因子FOXP3在不同腫瘤中的表達及功能研究進展*

任賀 李鑫

作為調(diào)節(jié)性T細胞中最重要的轉(zhuǎn)錄因子，轉(zhuǎn)錄因子叉頭蛋白（forkheadbox protein 3，F(xiàn)OXP3）在T細胞研究領(lǐng)域已被廣泛關(guān)注。然而最新研究表明，F(xiàn)OXP3在多種腫瘤組織中均有表達，在不同腫瘤中的表達量及發(fā)揮的功能亦不相同，部分腫瘤中FOXP3作為抑癌基因抑制腫瘤的增殖與轉(zhuǎn)移，部分腫瘤中則作為癌基因促進腫瘤免疫逃逸。本文總結(jié)了FOXP3在不同腫瘤組織中的表達情況及其功能，旨在為今后FOXP3的研究和靶向治療提供依據(jù)。

腫瘤 轉(zhuǎn)錄因子 FOXP3 癌基因 抑癌基因

FOXP3是轉(zhuǎn)錄因子叉頭蛋白家族的一員，作為重要的轉(zhuǎn)錄因子對調(diào)節(jié)性T細胞的形成及其免疫抑制功能起到至關(guān)重要的作用［1-2］。FOXP3表達異?？蓪е氯祟愖陨砻庖咝约膊?，良性以及惡性腫瘤的發(fā)生。初識FOXP3是在T細胞中，然而FOXP3不僅在T細胞中表達，在多種組織和腫瘤中均有表達。FOXP3在不同腫瘤中的表達情況以及發(fā)揮的功能截然不同，其作為抑癌基因時，可調(diào)控其下游致癌基因的表達及其他信號通路抑制腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，而在部分腫瘤中表達使得腫瘤細胞具有了類似Treg功能時，便與腫瘤的進展以及免疫逃逸有關(guān)，發(fā)揮著促癌的作用。本文對FOXP3在不同腫瘤中的表達以及功能研究進行總結(jié)，旨在為腫瘤的個體化治療提供新的思路。

1 FOXP3的結(jié)構(gòu)和功能

FOXP3基因定位在X染色體Xp11.23，其編碼基因包含11個外顯子以及3個非編碼外顯子。編碼基因翻譯43 kd的蛋白，包含431個氨基酸。FOXP3蛋白由3個α螺旋區(qū)（H1、H2、H3）以及3個β鏈（S1、S2、S3）構(gòu)成，包含一個與蛋白激活及抑制狀態(tài)有關(guān)的N末端結(jié)構(gòu)域，核心的鋅指結(jié)構(gòu)域和亮氨酸拉鏈，以及與DNA結(jié)合的C末端的叉頭結(jié)構(gòu)域［3］。FOXP3是調(diào)節(jié)性T細胞最特異的生物學標記，對Treg細胞的分化、維持及其免疫抑制功能具有重要作用［4］。FOXP3作為核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子，通過直接結(jié)合靶基因啟動子區(qū)或與其他轉(zhuǎn)錄因子協(xié)同作用調(diào)節(jié)下游靶基因表達，參與腫瘤細胞增殖、凋亡、侵襲、轉(zhuǎn)移以及血管生成等多種生物學功能。

2 FOXP3在不同腫瘤中的表達及作用

FOXP3在不同腫瘤組織以及細胞系中的表達水平不盡相同，根據(jù)已有文獻報道，原因可能有以下幾方面：1）與不同類型腫瘤中FOXP3基因突變位點的不同有關(guān)，涉及單核苷酸多態(tài)性以及微衛(wèi)星多態(tài)性［5］；2）不同類型腫瘤其本身遺傳背景的差異也會使FOXP3呈現(xiàn)不同的表達水平；3）不同腫瘤局部微環(huán)境的差異，不僅影響FOXP3的表達水平，甚至與其在特定腫瘤部位中發(fā)揮的生物學功能差異有關(guān)。

2.1 胰腺癌

FOXP3在胰腺癌中發(fā)揮促癌的作用。本課題組收集天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院120例手術(shù)切除胰腺癌樣本，通過免疫組織化學染色發(fā)現(xiàn)在正常胰腺組織以及低度惡性胰腺腫瘤（包括漿液性囊腺瘤、胰腺上皮內(nèi)瘤變以及神經(jīng)內(nèi)分泌瘤）中FOXP3的表達均為陰性，而在胰腺導管腺癌以及4種胰腺癌細胞系（PANC-1、BxPC-3、ASPC-1、MIA PaCa-2）的胞核與胞質(zhì)中多為中、高表達，強陽性組與腫瘤大小等惡性表型以及更短的生存期呈顯著相關(guān)，提示高表達FOXP3的患者預后不良。動物實驗研究表明，在胰腺癌皮下成瘤小鼠模型中高表達FOXP3組腫瘤體積顯著增大，深入研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞中FOXP3可以直接轉(zhuǎn)錄激活趨化因子CCL5的表達，繼而招募FOXP3+Treg細胞向腫瘤周圍浸潤，抑制腫瘤微環(huán)境中細胞毒性T細胞對腫瘤的殺傷活性［6］，當應用CCL5阻斷劑后，高表達FOXP3組腫瘤局部浸潤Treg的減少比例更為明顯，且抑瘤率更高。Hinz等［7］應用胰腺癌細胞系研究發(fā)現(xiàn)表達FOXP3的腫瘤細胞可抑制活化T細胞的增殖，特異性降低FOXP3的表達后可部分降低其抑制T細胞增殖的作用。另外FOXP3的表達部分抑制了TGF-β與IL-10的表達和分泌。同時本課題組的研究亦提示胰腺癌細胞表達的FOXP在腫瘤免疫微環(huán)境中可能發(fā)揮抑制免疫活性的作用，并參與免疫重塑以及腫瘤免疫逃逸狀態(tài)。

2.2 乳腺癌

與胰腺癌截然不同，F(xiàn)OXP3在乳腺癌中為抑癌基因，發(fā)揮著抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用。研究顯示正常乳腺上皮高表達FOXP3，而在乳腺癌組織中FOXP3表達顯著降低。Zuo等［8］通過檢測人類與鼠源腫瘤組織以及乳腺癌細胞系發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OXP3在轉(zhuǎn)錄水平以及組織水平的表達量均不同程度低于正常乳腺上皮組織。在其它研究中，乳腺癌中FOXP3的表達越高，患者的生存率越低，且FOXP3陽性可作為判斷不良預后的分子標記［9］。另外，高表達FOXP3與腫瘤負荷、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均無相關(guān)性，但與腫瘤分級顯著相關(guān)［10-11］。深入研究其分子機制發(fā)現(xiàn)，正常乳腺上皮細胞中野生型FOXP3作為乳腺癌X染色體重要的抑癌基因可直接結(jié)合并抑制ErbB2和Skp2的轉(zhuǎn)錄表達，使得HER-2與Skp2維持在較低的水平，維持正常細胞周期與生長［8］，而突變后的FOXP3通過下調(diào)絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶編碼基因2（LATS2），增加HIPPO信號通路中的YAP致癌基因的表達，影響細胞的正常凋亡過程。因此，F(xiàn)OXP3在乳腺癌的發(fā)生階段便可影響細胞周期、生長與凋亡［12］。在乳腺癌上皮細胞中FOXP3可直接轉(zhuǎn)錄調(diào)控誘導產(chǎn)生的miR-146抑制白介素1受體相關(guān)激酶1（IRAK1）以及TNF受體相關(guān)因子6（TRAF6）降低NF-κB，進而增加腫瘤細胞的凋亡，延緩乳腺癌的進展［13］。另外，F(xiàn)OXP3可直接結(jié)合黏附分子CD44的啟動子區(qū)并抑制其表達，從而參與抑制腫瘤細胞黏附和侵襲的過程［14］。特異性降低胞核FOXP3的表達將增加CXCR4的表達，并顯著增加CXCL12的定向趨化，進而提高了乳腺癌的轉(zhuǎn)移能力［15］。這些研究均提示FOXP3在乳腺癌發(fā)生發(fā)展中起抑制作用。

2.3 前列腺癌

FOXP3在前列腺癌中表達的作用與乳腺癌相似，作為抑癌基因同樣高表達在正常前列腺上皮細胞中，腫瘤組織中表達低，甚至為基因水平的缺失［16］。Wang等［16］應用基因工程小鼠單基因敲除正常前列腺上皮FOXP3后觀察到前列腺上皮向癌前病變發(fā)展的現(xiàn)象，另外，Liu等［17］同樣在前列腺癌中發(fā)現(xiàn)了FOXP3-miR146-NF-κB軸在腫瘤發(fā)生階段所起到的作用，提示FOXP3可能在前列腺癌的發(fā)生階段起到重要作用。進一步發(fā)現(xiàn)無論是在正常前列腺組織還是惡性組織中，F(xiàn)OXP3均是抑制c-myc表達的必要的轉(zhuǎn)錄基因，F(xiàn)OXP3與致癌基因c-myc之間呈負相關(guān)，而突變型FOXP3可激活c-myc以及NF-κB亞基P65的表達［16-17］，進而參與抑制腫瘤凋亡并促進腫瘤進展。此外Santio等［18］研究發(fā)現(xiàn)FOXP3是致癌基因PIM的直接下游靶點，其抑制腫瘤的作用被PIM介導的氧化磷酸化所抑制。綜合上述研究結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)，相比正常前列腺上皮細胞，在腫瘤細胞中FOXP3的表達降低，不僅其抑制致癌基因的能力下降，還與上游調(diào)控基因抑制其表達有關(guān)。

2.4 胃癌

FOXP3在胃癌中同樣發(fā)揮抑制作用。在胃癌細胞中FOXP3在細胞核與胞質(zhì)均有表達，且癌組織高于癌旁組織，高表達FOXP3提示患者更長的生存期與較好的預后［19-20］。另外腫瘤源性FOXP3陽性表達與多種臨床病理特征呈負相關(guān)［21］。深入機制研究表明腫瘤源性FOXP3可通過抑制腫瘤細胞增殖、促進凋亡、降低遷移能力等多種途徑影響腫瘤細胞的惡性行為。過表達FOXP3可增加促凋亡分子如PARP、caspase-3和caspase-9的表達，同時使抗凋亡分子如c-IAP1和Bcl-2的表達減少［19］，同時Suh等［21］研究還提示胃癌中FOXP3的表達與Hippo通路中的關(guān)鍵分子Lats2以及YAP的表達密切相關(guān)，F(xiàn)OXP3還可抑制NF-κB的活性，進而減少COX2的表達，降低腫瘤的轉(zhuǎn)移能力［22］。此外，研究顯示FOXP3通過與淋巴細胞相互作用而影響胃癌免疫微環(huán)境［20-21］。

2.5 膽管癌

FOXP3在腫瘤細胞中表達相比癌旁組織顯著增多，且與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，雖然FOXP3低表達的樣本中生存期比高表達者長，但兩者之間差異無統(tǒng)計學意義。降低腫瘤細胞中FOXP3的表達可抑制腫瘤的侵襲。進一步研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OXP3的表達與MMP-9和MMP-2的表達呈正相關(guān)，下調(diào)FOXP3可使MMP-9和MMP-2的表達減少而抑制腫瘤細胞的侵襲。此外，F(xiàn)OXP3還參與腫瘤的免疫逃逸，特異性降低FOXP3的表達后，腫瘤細胞IL-10與TGF-β1的分泌也隨之減少，且對T細胞殺傷作用的抵抗能力增強?？梢酝茰y在膽管癌中FOXP3可能發(fā)揮促癌的作用［23］。

2.6 惡性黑色素瘤

Gerber等［24］研究顯示原位腫瘤組織中FOXP3的表達量（包含所有FOXP3+細胞）與內(nèi)臟轉(zhuǎn)移有顯著相關(guān)性，并且表達量越高，提示OS與DFS短、預后較差。Tan等［25］研究進一步明確腫瘤源性FOXP3在晚期惡性黑色素瘤組織中表達的陽性率僅為12%，且核表達陽性者占腫瘤細胞總數(shù)＜1%。在黑色素瘤細胞系中FOXP3mRNA的表達也是較低的水平，正常黑色素細胞中轉(zhuǎn)錄水平的表達更是極低。作為抑癌基因的FOXP3基因突變在乳腺癌以及前列腺癌中均被報道，Tan等［26］研究發(fā)現(xiàn)在黑色素瘤細胞系中無任何外顯子突變。為深入研究FOXP3的分子機制，研究者在細胞系中特異性過表達FOXP3，體內(nèi)外研究表明FOXP3通過抑制腫瘤細胞的增殖并促進凋亡而具有抑制腫瘤進展的能力。FOXP3的過表達還與增加黑色素細胞分化與色素形成的表型、降低克隆形成能力相關(guān)［25］。另一方面，在另一項研究中FOXP3的表達與B7-H1、TGF-β1與TGF-β2等免疫共刺激分子的表達呈正相關(guān)，過表達FOXP3的細胞系有抑制效應T細胞增殖的功能，降低FOXP3的表達后，抑制作用被部分減弱。該研究也提示，F(xiàn)OXP3在黑色素瘤中的表達使得黑色素瘤細胞具有類似Treg的作用。FOXP3在黑色素瘤中抑癌或促癌的作用都有待繼續(xù)探索，或許可以大膽假設，其在黑色素瘤中表達量極低，可能并非作為一種關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子而發(fā)揮作用，或因其表達被上游調(diào)控基因所抑制。

2.7 肺癌

FOXP3在正常支氣管上皮表達較低而在腫瘤組織及癌旁組織中過表達，且非小細胞肺癌細胞核與胞質(zhì)中均有表達，其表達與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及TNM分期存在顯著相關(guān)性［27-28］。Fu等［28］研究發(fā)現(xiàn)在非小細胞肺癌組織以及細胞系中FOXP3與TLR4表達均很高，且呈正相關(guān)。Li等［27］研究也發(fā)現(xiàn)FOXP3的表達與免疫抑制因子TGF-β1、IL-35以及HMOX1的表達呈正相關(guān)，提示FOXP3參與到非小細胞肺癌的免疫逃逸狀態(tài)中。另一方面，過表達FOXP3促進腫瘤細胞的增殖、遷移以及侵襲，當特異性降低FOXP3的表達后，相應的惡性生物學行為也隨之減少。深入機制研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OXP3的表達與細胞周期G1/S檢查點基因CCND1的表達顯著相關(guān)，F(xiàn)OXP3可增加CCND1的表達從而促進非小細胞肺癌細胞的增殖［27］。上述研究結(jié)果表明FOXP3在肺癌中發(fā)揮促癌作用。

2.8 結(jié)直腸癌

與正常組織相比，結(jié)腸癌細胞中FOXP3表達增高，且高表達與患者的不良預后相關(guān)［29-30］。結(jié)腸癌細胞中FOXP3的表達與免疫抑制因子IL-10和TGF-β的表達及分泌呈正相關(guān)，并參與抑制效應T細胞增殖。因此，F(xiàn)OXP3+結(jié)腸癌細胞很可能與Treg協(xié)同作用參與到腫瘤免疫逃逸中［29］。在結(jié)直腸癌中FOXP3作為一個新的免疫應答指標，其具體機制尚有待深入研究。

2.9 宮頸癌

現(xiàn)有研究結(jié)果顯示FOXP3在宮頸癌中可能發(fā)揮促癌作用。正常宮頸上皮中FOXP3的表達為陰性，相比正常CIN組織，癌變組織中FOXP3高表達于宮頸癌細胞的胞核胞漿［31］，且陽性患者總體生存期顯著縮短［32］。臨床病理特征中，F(xiàn)OXP3的表達與FIGO分級以及腫瘤大小顯著相關(guān)［31-33］。Luo等［31］研究發(fā)現(xiàn)FOXP3在宮頸癌上皮內(nèi)瘤變進展中表達增加，p16INK4a是HPV感染宿主細胞的重要標記，而FOXP3的表達與p16INK4a的表達呈正相關(guān)，另外，與腫瘤細胞分化相關(guān)的因子CK10的表達也與FOXP3表達顯著相關(guān)，提示FOXP3可能參與宮頸癌的去分化和腫瘤生長過程。體外研究發(fā)現(xiàn)，在細胞系中特異性降低FOXP3表達后，p16INK4a的表達隨之下降，凋亡率明顯增加，細胞周期中S期與G2期的細胞數(shù)顯著減少，G1期顯著增多［31］，提示FOXP3的表達下調(diào)會減少宮頸癌細胞自身的增殖，促進其凋亡。除此之外，F(xiàn)OXP3與B7-H3、B7-H4、TLR4的相關(guān)性表明其在腫瘤的免疫逃逸過程中也發(fā)揮重要的作用。

2.10 頭頸部腫瘤以及甲狀腺癌

口咽部鱗狀細胞癌（OHSCC）與喉癌（LSCC）組織中均高表達FOXP3，但僅前者中FOXP3的高表達提示與不良預后有相關(guān)性［34］。當FOXP3聯(lián)合其他指標判斷預后時發(fā)現(xiàn)準確率極大提高，Weller等［35］發(fā)現(xiàn)在OHSCC中FOXP3與侵襲標志物CORTACTIN或COX2聯(lián)合，LSCC中FOXP3與AHNAK的聯(lián)合均比單獨標記物判斷預后更有意義。在甲狀腺癌中FOXP3的研究提示其促癌作用。甲狀腺乳頭狀癌中FOXP3的表達相比濾泡狀腺瘤與濾泡癌為最高，且胞質(zhì)、細胞核均為陽性。在正常甲狀腺組織中，F(xiàn)OXP3僅呈極微弱的表達。胞質(zhì)中表達FOXP3是甲狀腺惡變的獨立危險因素，細胞核FOXP3的表達在更年輕患者中以及診斷時已有轉(zhuǎn)移的患者中更強［36］。進一步研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OXP3在甲狀腺癌細胞中的表達影響腫瘤細胞的增殖、遷移與凋亡，體外深入研究發(fā)現(xiàn)，當特異性降低FOXP3的表達后，PPAR-γ的表達及活性隨之增強，而P65與細胞周期蛋白D1的表達被下調(diào)，另外凋亡蛋白3的表達水平增加［37］。

2.11 尿路膀胱上皮癌

Winerdal等［38］收集37例T1～4期尿路膀胱上皮癌患者手術(shù)標本，首次評價FOXP3在尿路膀胱上皮癌中的表達以及與患者生存期的相關(guān)性。該研究顯示尿路膀胱上皮癌中浸潤FOXP3陽性的淋巴細胞提示較好生存率，相反，尿路膀胱上皮癌細胞FOXP3陽性的患者長期生存率卻低于FOXP3陰性者。目前，F(xiàn)OXP3在尿路膀胱上皮癌中的研究僅局限在表達與預后，亟需更大樣本量的統(tǒng)計與驗證，其在腫瘤細胞中的具體功能與分子機制尚有待探索。

FOXP3在不同腫瘤中的表達、作用及相關(guān)分子見表1。

表1 FOXP3在不同腫瘤中的表達、作用及相關(guān)分子Table 1 Expression and function of cancer-FOXP3 in differenthuman tumorsw ith relevantmoleculesand pathways

表1 FOXP3在不同腫瘤中的表達、作用及相關(guān)分子（續(xù)表1）Table 1 Expression and function of cancer-FOXP3 in differenthuman tumorsw ith relevantmoleculesand pathways

3 腫瘤源性FOXP3在癌癥治療中的研究

由于FOXP3在不同腫瘤類型中的表達及功能截然不同，因此需要根據(jù)腫瘤發(fā)生部位以及其分子機制制定干預策略。然而，目前缺乏特異性阻斷腫瘤源性FOXP3的中和抗體或藥物，同時由于Treg中FOXP3高表達，阻斷FOXP3帶來的Treg細胞的減少將引起嚴重的自身免疫性疾病。因此，直接以FOXP3為靶點進行干預并不可行。目前腫瘤源性FOXP3的臨床意義主要體現(xiàn)為兩點。首先，可以通過干預FOXP3的下游靶分子進行治療，如本課題組研究顯示，由于腫瘤源性FOXP3可直接轉(zhuǎn)錄激活CCL5的表達及分泌從而增加了腫瘤局部Treg細胞的趨化及聚集進而促使了腫瘤細胞的免疫逃逸。因此，特異性地針對FOXP3高表達的胰腺癌患者應用CCL5/CCR5制劑將獲得更好的療效［6］。其次，腫瘤源性FOXP3可以作為腫瘤免疫抑制微環(huán)境的標志。因此，其可作為免疫治療優(yōu)勢人群的篩選指標。

4 小結(jié)

總結(jié)FOXP3在腫瘤中的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OXP3作為轉(zhuǎn)錄因子可在Treg細胞中及腫瘤細胞中調(diào)控多種下游基因的表達并發(fā)揮多方面的作用，直接影響腫瘤細胞本身的發(fā)生發(fā)展、增殖凋亡與侵襲遷移；其在腫瘤細胞與局部浸潤免疫細胞之間的相互作用中也扮演不可忽視的角色，參與腫瘤免疫微環(huán)境的重塑、腫瘤免疫逃逸以及免疫抑制狀態(tài)。FOXP3在腫瘤細胞中的研究不僅提示患者的預后，并且通過評估腫瘤細胞和（或）間質(zhì)中FOXP3的表達情況，可以反映微環(huán)境中的免疫狀態(tài)，篩選優(yōu)勢人群，指導治療。然而對于FOXP3的研究目前多在Treg細胞中，而對腫瘤細胞FOXP3表達與調(diào)控仍知之甚少［39］。FOXP3上游調(diào)控基因或相關(guān)通路，以及翻譯后表觀遺傳修飾與降解途徑等科學問題均需要進一步研究。通過胰腺癌動物模型可探索在胰腺癌變的不同階段中FOXP3的表達模式，結(jié)合組學研究手段（蛋白質(zhì)組學、轉(zhuǎn)錄組學）深入挖掘與FOXP3相關(guān)的調(diào)控基因，從而明確FOXP3在胰腺癌中的表達調(diào)控網(wǎng)絡及潛在功能。對FOXP3在腫瘤細胞中相關(guān)作用的深入研究與認識有望為腫瘤治療提供新思路。

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Expression and role of FOXP3 in different humantumors

He REN,Xin LI
Department of Pancreatic Cancer,Tianjin MedicalUniversity Cancer Institute and Hospital;National Clinical Research Center for Cancer;Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin;Tianjin's Clinical Research Center for Cancer;Tianjin 300060,China

He REN;E-mail:renhe@tjmuch.com

As themost important transcription factor in regulatory Tcells,forkheadbox protein 3(FOXP3)hasbeen extensively investigated in T cells.However,FOXP3,a tumor type-dependent transcription factor,is expressed at different levels in different tumors.In some tumors,FOXP3,as a suppressor,inhibits proliferation andmetastasis.In other tumors,FOXP3,as an oncogene,mediates tumor immune escape.In this review,we summarize the expression levels and functions of FOXP3 in different tumor types to provide evidence for further research.

cancer,transcription factor,FOXP3,oncogene,tumorsuppressorgene

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.10.181

天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院胰腺腫瘤科，國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室，天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學研究中心（天津市300060）

*本文課題受國家自然科學基金項目（編號：81272685）資助

李鑫l570718801@163.com

This work was supported by the NationalNaturalScience Foundation of China(No.81272685)

任賀專業(yè)方向為胰腺癌基礎與臨床轉(zhuǎn)化、抗腫瘤納米藥物設計與開發(fā)、胰腺癌分子診斷技術(shù)研究。

E-mail：renhe@tjmuch.com