糖尿病合并急性腦梗死患者血清中細胞因子及同型半胱氨酸的關系研究

莫志懷+王俊峰+陳瑤+張雷+雷俊杰

摘 要 目的：探討糖尿病合并急性腦梗死患者中細胞因子（M-CSF、ox-LDL、sICAM-1）及同型半胱氨酸（Hcy）與腦梗死的關系，為進一步明確糖尿病合并急性腦梗死的發(fā)病機制提供依據(jù)。方法：選取糖尿病合并急性腦梗死患者（A組）和非糖尿病性急性腦梗死患者（B組）各50例及體檢健康對照者100名（C組），應用酶聯(lián)免疫吸附測定法測定細胞因子和Hcy水平及彩色超聲等進行檢驗并比較。結果：A組細胞因子和Hcy水平均較C組高（P<0.01）； Pearson關聯(lián)性分析提示，細胞因子與Hcy無顯著關聯(lián)性（P>0.05）。結論：細胞因子及同型半胱氨酸在糖尿病患者動脈粥樣硬化導致腦梗死過程中可能起重要作用；高同型半胱氨酸血癥可能是導致腦梗死患者sICAM-1不同程度升高的原因之一。

關鍵詞 急性腦梗死 糖尿病 可溶性細胞間黏附分子-1 氧化修飾低密度脂蛋白 巨噬細胞集落刺激因子 同型半胱氨酸

中圖分類號：R587.2 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2017）11-0056-04

The relationship among cytokines and homocysteine in diabetes patients complicating with acute cerebral infarction

MO Zhihuai*， WANG Junfeng**， CHEN Yao， ZHANG Lei， LEI Junjie

（Department of Neurology， the Fifth Hospital affiliated to Sun Yat-sen University， Zhuhai 519000， China）

ABSTRACT Objective： To investigate the relationship among cytokines such as macrophage colony-stimulating factor（M-CSF）， oxidative modification of low density lipoprotein （ox-LDL）， soluble intercellular adhesion molecule-1 （sICAM-1） and homocysteine （Hcy） in diabetes with acute cerebral infarction so as to provide reference for further understanding the pathogenesis of diabetes with acute cerebral infarction. Methods： One hundred inpatients with acute cerebral infarction were selected and divided into groups A （with diabetes mellitus）and B （without diabetes mellitus） with 50 cases each. Meanwhile， one hundred healthy subjects were selected as group C （control group） from the department of physical examination. Cytokines and Hcy levels were determined by enzyme-linked immunosorbent assay and body examination was performed by color Doppler ultrasound. Results： Cytokines and Hcy levels were higher in group A than in group C （P<0.01）. Pearson correlation analysis showed that there was no significant correlation among cytokines and Hcy （P>0.05）. Conclusions： Cytokines and Hcy may play an important role in acute cerebral infarction caused by artery atherosclerosis in diabetes mellitus patients， and hyperhomocysteinemia may be one of the causes for the increased sICAM-1 in patients with cerebral infarction.

KEY WORDS acute cerebral infarction； diabetes； soluble intercellular adhesion molecule-1； oxidized low density lipoprotein； macrophage colony-stimulating factor； homocysteine

腦梗死在腦卒中最常見，約占75%，平均病死率10%～15%，致殘率極高[1]。其發(fā)病機制比較復雜，目前認為腦梗死是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的一種疾病，確定易感因子并進行防治是當前研究熱點[2]。高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocycsteinemia，HHcy）與糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）均是導致動脈粥樣硬化的重要危險因素，同型半胱氨酸水平以及糖尿病與腦梗死的相關性也越來受研究者關注，其發(fā)病機制及與細胞因子等炎性因素是否參與尚有待深入研究。本研究收集觀察急性腦梗死合并糖尿病與非糖尿病性急性腦梗死兩類患者，檢測炎癥反應相關細胞因子水平，如巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）、氧化修飾低密度脂蛋白（ox-LDL）、可溶性細胞間黏附分子-1（sICAM-1）以及同型半胱氨酸（Hcy），以期初步了解它們之間的相互作用及與腦梗死的關系，為進一步明確腦梗死的發(fā)病機制提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 研究對象

選取我院2015年1月至2016年1月神經(jīng)內(nèi)科住院的急性腦梗死患者100例，其中男性51例，女性49例，年齡29～90歲，中位年齡56歲。對入院時初步診斷為急性腦梗死患者，按衛(wèi)生部《第一批單病種質量控制指標》（衛(wèi)辦醫(yī)政函〔2009〕425號）腦梗死質控指標由一名神經(jīng)內(nèi)科住院醫(yī)師接診評估診治，再由兩名主治醫(yī)師以上醫(yī)師按上述納入標準及排除標準復核達標后入組觀察。急性腦梗死患者按其是否合并糖尿病分為A、B兩組各50例。A組為糖尿病合并急性腦梗死的患者，B組為非糖尿病性急性腦梗死的患者，選擇健康體檢者100例為對照C組。急性腦梗死診斷標準：參照1995年全國第四次腦血管病學術會議制定標準[3]，首次發(fā)病，起病1周內(nèi)，經(jīng)頭顱CT或MRI證實。糖尿病診斷標準參照1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）公布的糖尿病診斷標準[4]。高同型半胱氨酸血癥診斷標準參照2006年美國高血壓協(xié)會（ASH）和腦卒中協(xié)會（ASA）發(fā)布的對于缺血性腦卒中和短暫腦缺血發(fā)作患者的卒中預防指南[5]。符合急性腦梗死患者同時符合上述糖尿病診斷標準的患者定義為糖尿病合并急性腦梗死。排除標準：①發(fā)病時合并呼吸系統(tǒng)感染、泌尿系統(tǒng)感染等并發(fā)癥的腦梗死；②有過顱內(nèi)外動脈狹窄血管成形術者；③洼田飲水試驗≥4級；④除動脈粥樣硬化以外其他原因的缺血性卒中，如心源性腦栓塞、動脈炎、真性紅細胞增多癥、血小板增多癥、腦淀粉樣血管病、Moyamoya病、顱內(nèi)血管畸形等；⑤發(fā)病時有嚴重的心臟病、心功能不全、呼吸衰竭、惡性腫瘤、消化道出血等患者；⑥精神疾病患者；⑦妊娠和哺乳期婦女。對照組為同期到體檢保健科進行健康體檢的正常人群100例，其性別、年齡與病例組相匹配。本研究獲得我院倫理委員會的批準，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 方法

A組男性27例，女性23例，平均年齡為（58.92±11.26）歲。B組男性24例，女性26例，平均年齡（59.72±10.13）歲。選取同期體檢科健康體檢者100例為對照C組，其中男性24例，女性76例，平均年齡為（51.57±11.86）歲。

1.2.1 患者臨床資料收集

記錄病史及既往用藥史，詳細記錄患者的全身性體檢結果及神經(jīng)系統(tǒng)檢查結果。記錄患者美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評分、洼田飲水試驗評分等。

1.2.2 實驗室及輔助檢查

1）血脂、血糖、同型半胱氨酸等檢測 納入A、B兩組的患者于入院后次日空腹抽血2 ml，采用酶法在全自動生化儀上測定血脂、血糖、肝腎功能等，采用熒光偏振免疫測定法（fluorescence polarization immunoassay，F(xiàn)PIA）測定血清同型半胱氨酸。

2）血管超聲檢測 采用西門子Acuson 128XP/10c彩色超聲顯像儀，固定由專職超聲技師一人完成頸動脈血管超聲檢查，并由另外一名高級技師復審后發(fā)報告。1.0 mm≤IMT≤1.2 mm定義為動脈壁增厚[6]。

3）血清M-CSF、ox-LDL和sICAM-I檢測方法 試驗組：于發(fā)病7 d內(nèi)用干燥管采集患者空腹12 h后或者次日空腹肘靜脈血3 ml；體檢對照組：采取健康體檢者空腹肘靜脈血3 ml，分離血清（2 000×g，5 min），各留取100 ml共7支，置-80 ℃冰箱保存待用。應用酶聯(lián)免疫吸附測定法（ELISA）檢測M-CSF、ox-LDL和sICAM-1。操作嚴格按照試劑盒及儀器使用說明書進行。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 血脂及血糖水平比較

A組甘油三酯（TG）水平較B組高、而總膽固醇（TC）水平較B組低（P<0.05）；A組低密度脂蛋白（LDL-C）和血糖（Glu）水平較B組高，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；A組TG較C組水平低，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；A組TC、Glu、高密度脂蛋白（HDL-C）和LDL-C水平均比C組高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05，表1）。

2.2 細胞因子及Hcy比較

A、B、C三組之間M-CSF、ox-LDL、sICAM-1和Hcy指標關系采用t 檢驗。

A組M-CSF、ox-LDL、sICAM-1和Hcy水平較B和C組高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01，表2）。

2.3 Hcy與急性腦梗死相關細胞因子的關聯(lián)性分析

Hcy與急性腦梗死相關細胞因子的Pearson相關分析結果提示：此項研究中M-CSF、ox-LDL、sICAM-1與Hcy的關聯(lián)性分析無統(tǒng)計學意義（P>0.05，表3），M-CSF、ox-LDL、sICAM-1與Hcy無顯著相關性。

3 討論

腦梗死是多種高危因素長期相互作用的疾病。近年來，細胞因子、炎癥因子、內(nèi)皮細胞損傷、H型高血壓成為臨床研究熱點，它們?yōu)楦哐獕夯蛱悄虿е录毙阅X梗死的不同機制提供依據(jù)。

本研究結果顯示，M-CSF、ox-LDL、sICAM-1、Hcy在急性腦梗死合并糖尿病患者動脈粥樣硬化的發(fā)病機理中起重要作用，與國內(nèi)外研究報道相符[7-11]。慢性糖尿病狀態(tài)時的胰島素抵抗、胰島素敏感性降低及高血糖等導致血清C反應蛋白增高，引起血管內(nèi)皮損傷，當內(nèi)皮損傷后，內(nèi)皮細胞表達細胞間黏附分子-1（ICAM-1）等黏附分子增加，而高表達的黏附分子促進單核細胞黏附到血管內(nèi)皮并遷移到內(nèi)皮下間隙，這些單核細胞在吞噬ox-LDL或糖基化的低密度脂蛋白膽固醇形成泡沫細胞從而導致動脈粥樣硬化發(fā)生與發(fā)展。高血糖狀態(tài)下人體血液中腫瘤壞死因-α的含量會增高，目前被認為是高血糖導致血清sICAM-1增多的主要原因。在長期高血糖狀態(tài)，白細胞活化率得到提高，通過血腦屏障毛細血管時，活化白細胞的變形能力差，其較易黏附于內(nèi)皮細胞，血管阻力加大，易堵塞，由此形成微血栓，從而導致腦缺血或微梗死；腦缺血組織反之可促進sICAM-1的表達，形成惡性循環(huán)，進一步加重缺血性腦血管病的發(fā)生。

本研究中統(tǒng)計糖尿病合并急性腦梗死組Hcy水平較非糖尿病急性腦梗死組和健康體檢對照組高，這可能提示糖尿病合并急性腦梗死患者更容易合并高同型半胱氨酸血癥。血清中Hcy濃度較高與胰島素水平也有著密切關聯(lián)，在體內(nèi)高糖環(huán)境下，Hcy可導致內(nèi)皮細胞功能受損，血管舒張功能失調，降低細胞屏障功能，內(nèi)皮細胞促凝增強，血細胞易于聚集黏附等，從而促進動脈粥樣硬化及形成血栓性疾病。而損傷的內(nèi)皮細胞可使細胞sICAM-1的表達上調，形成惡性循環(huán)，加劇缺血性腦血管病的發(fā)生。

本研究中M-CSF、ox-LDL、sICAM-1與Hcy的關聯(lián)性分析，無統(tǒng)計學意義（P>0.05），提示Hcy在導致動脈粥樣硬化致腦梗死過程中可能起獨立致病作用，這與近年相關研究證實HHcy是動脈粥樣硬化的獨立危險因素，因其參與糖尿病大血管病變合并癥的發(fā)生相符[12]。sICAM-1水平偏高這可能提示在糖尿病合并急性腦梗死患者中，患者存在高同型半胱氨酸血癥同時，血管內(nèi)皮功能損傷加重，釋放入血中的sICAM-1增多，促進了糖尿病患者動脈粥樣硬化。

綜上所述，細胞因子M-CSF、ox-LDL、sICAM-1及同型半胱氨酸在急性腦梗死合并糖尿病時，可能起著不同的作用，對其進行深入研究可為更有效地防治腦梗死提供更充分的科學依據(jù)。

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