中醫(yī)藥干預血管性認知障礙的研究進展

蔡穎穎+蔣衛(wèi)民

[摘要] 血管性認知障礙（VCI）是由各種血管因素引起的從輕度認知功能障礙到癡呆的一類綜合征。在進展至血管性癡呆之前，早期診斷、早期干預可以預防和延緩VCI的發(fā)展，甚至逆轉(zhuǎn)患者的認知功能損害。大量實驗及臨床研究證實中藥單藥、有效部位、復方制劑等具有改善血管性認知功能的作用。該文從VCI的概念、發(fā)病機制、細胞和分子機制、中醫(yī)藥治療的研究進展予以綜述。

[關鍵詞] 血管性認知障礙； 發(fā)病機制； 細胞和分子機制； 中醫(yī)藥治療

[Abstract] Vascular cognitive impairment （VCI） is a kind of syndrome from mild cognitive impairment to dementia， which is caused by different vascular factors. It can be prevented and delayed the progress of VCI and even reversed cognitive impairment before it progresses to vascular dementia by early diagnosis and intervention. Many experimental and clinical studies have confirmed that traditional Chinese medicine （TCM） monomer， effective fraction， compound preparation，etc can improve vascular cognitive function. Our paper summarizes the research progress in the concept， pathogenesis， cellular and molecular mechanisms， and TCM treatment of VCI.

[Key words] vascular cognitive impairment； pathogenesis； cellular and molecular mechanisms； traditional Chinese medicine treatment

隨著人口老齡化進程的加速，腦血管病的危險因素（高血壓、糖尿病、高脂血癥等）、顯性腦血管?。X出血和腦梗死等）及非顯性腦血管?。ò踪|(zhì)疏松和慢性腦缺血等）引起的血管性認知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）的發(fā)病率、患病率、致殘率和死亡率日益升高。VCI是一組從非癡呆性血管性認知障礙（vascular cognitive impairment nodementia，VCIND）到血管性癡呆（vascular dementia，VD）的綜合征。VD已成為僅次于阿爾茨海默?。ˋD）導致癡呆的第2大原因[1]。VD的發(fā)病率在老年期癡呆發(fā)病率中居首位[2]。參照《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》第V版（diagnostic and statistical manual of mental disorders，DSM-V）[3]的診斷標準，VCIND即患者基本的日常生活能力沒有受損，復雜的工具性日常生活能力可輕微受損。而VD的認知障礙明顯損害其日常生活能力、職業(yè)或社交能力。2年內(nèi)40.0%的VCIND會進展為VD，病程一旦進展到VD階段，便不可逆地進行性惡化。VD是目前唯一可防治的癡呆，早期診斷并及時治療血管性因素及腦血管疾病對于降低VD的發(fā)病率、預防VCIND具有重要意義。目前尚無明確治療VCI的特效藥，僅有一些對癥治療的西藥，而對于VCI這類慢性疾病，理想的藥物應該是既能改善認知，又能改善血管性因素，目前化學藥物還不能達到雙重作用，而中藥具有多靶點、多途徑、多環(huán)節(jié)的優(yōu)勢。近年來越來越多的國內(nèi)外學者對傳統(tǒng)中藥及復方制劑的臨床功效和藥理作用進行了深入的研究?，F(xiàn)將近期相關研究文獻進行綜述。

1 中醫(yī)對VCI的基本認識

認知功能是大腦皮層高級活動的重要內(nèi)容，與中醫(yī)學中描述的“神志、神明”等密切相關。VD是現(xiàn)代醫(yī)學的診斷病名，在古代文獻當中無明確記載，但可以從古籍中“白癡”、“癡呆”、“呆癡”、“愚癡”、“神呆”、“呆病”等記載中參考相關辨治，VCIND則可參考“健忘”、“善忘”等疾病?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》記載了石菖蒲、人參、遠志、赤芝等久服“不忘不迷”、“開心益智”的藥物[4]。歷代醫(yī)家認為本病是本虛標實之證，腎精不足、氣血虧虛為本，氣滯、痰阻、瘀血為標?，F(xiàn)代醫(yī)家進一步深入了對本病治法的研究，主要為補腎填精、健脾益氣、化痰開竅、活血化瘀、平肝潛陽、安神益智。

2 現(xiàn)代醫(yī)學對VCI發(fā)病機制的研究

現(xiàn)代醫(yī)學對VCI可能的發(fā)病機制進行了多方位的探討：①血管機制，大血管病已被認為可通過直接損傷廣泛大腦而引起認知功能障礙，小血管?。ㄇ幌缎阅X梗死、腦白質(zhì)疏松、微出血和擴大的血管周圍間隙）也與VCI的發(fā)生密切相關[5]；②腦血流量及代謝機制，頸動脈狹窄及腦血流量下降與VCI的發(fā)生密切相關[6]；③神經(jīng)認知結(jié)構(gòu)域機制，Papez環(huán)路、前額皮層與紋狀體環(huán)路受損，腦白質(zhì)高信號，海馬與內(nèi)側(cè)顳葉、幕下異常（小腦病變），以及灰質(zhì)病變等結(jié)構(gòu)域受損后將出現(xiàn)與之功能相對應的不同的認知功能障礙癥狀[7]；④神經(jīng)網(wǎng)絡機制，當慢性缺氧導致腦白質(zhì)變性、軸突運輸障礙時，神經(jīng)網(wǎng)絡連接受損，信息無法傳遞，最終引起認知功能障礙[7]；⑤遺傳機制，Notch3基因、載脂蛋白E（ApoE）基因、高同型半胱氨酸血癥、細胞間黏附分子-1、心房利鈉肽基因的多態(tài)性等與VCI的發(fā)病相關。

VCI的細胞和分子機制包括：膽堿能系統(tǒng)受損、氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)毒性、氧自由基損傷、炎癥反應、信號轉(zhuǎn)導分子異常、神經(jīng)細胞凋亡等機制[8]。

3 中醫(yī)藥對VCI的干預研究

3.1 中藥單藥及有效部位對VCI的干預 石菖蒲可聰耳目、開竅醒神，常用于治療健忘、癡呆等癥，例如痰濁蒙竅型癡呆方選洗心湯，湯中石菖蒲化痰開竅。劉媛[9]對104例VD患者采用石菖蒲與吡拉西坦作對比研究，結(jié)果顯示，石菖蒲在提高患者智力方面的療效更顯著，且不良反應發(fā)生率較低。石菖蒲改善VD可能與其揮發(fā)油及水提液能有效阻止Aβ25-35由α-螺旋向β-折疊轉(zhuǎn)化，從而抑制β淀粉樣蛋白的聚集和纖維形成有關[10]。

《神農(nóng)本草經(jīng)》記載，“人參主補五臟，安精神，定魂魄，止驚悸……開心，益智”，在臨床上治療心腎陰虛所致的健忘常用歸脾湯，髓海不足所致癡呆常選七福飲，兩方中均有人參。石瑛等[11]對40例VD患者進行臨床研究，對照組口服吡拉西坦，治療組加服人參皂苷Rg1膠囊，結(jié)果顯示治療組在改善智力方面總有效率顯著高于對照組，且未出現(xiàn)明顯不良反應。實驗發(fā)現(xiàn)人參皂苷Re可顯著改善VD大鼠認知能力，對腦血管缺血所造成的神經(jīng)元損傷具有一定修復作用[12]。

銀杏葉具有活血化瘀、化濁降脂等功效，常用于瘀血阻絡、胸痹心痛、中風偏癱及高脂血癥等。賀大權等[13]選取150例VCI患者作為研究對象，結(jié)果顯示，應用安理申聯(lián)合銀杏葉片治療VCI，能夠顯著改善患者的認知功能和日常生活能力，且療效優(yōu)于單用安理申。研究發(fā)現(xiàn)銀杏葉提取物可以改善VD大鼠的學習記憶能力，與銀杏葉提取物EGb761對VD模型大鼠大腦室下區(qū)和齒狀回的神經(jīng)干細胞具有增殖作用[14]及降低炎癥因子（TNF-α mRNA，IL-1β mRNA，IL-6 mRNA）表達、抑制炎癥反應[15]有關。

肉蓯蓉長于補腎助陽、益精血，素有人間“沙漠人參”的美譽。彭清等[16]觀察發(fā)現(xiàn)蓯蓉總苷能改善丘腦梗死患者的認知功能，機制可能與其抑制了丘腦額葉神經(jīng)環(huán)路的繼發(fā)性變性、促進了丘腦與額葉的聯(lián)系纖維的修復，改善腦血流灌注有關。近年來研究發(fā)現(xiàn)，肉蓯蓉提取物可以提高VD大鼠的學習記憶能力，其中肉蓯蓉總苷通過改變一些蛋白的水平和降低tau蛋白磷酸化水平[17]，而松果菊苷通過減輕皮層、海馬組織中氧自由基，改善膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)代謝速率[18]。

丹參善涼血、活血、養(yǎng)血，《日華子本草》：“養(yǎng)血定志……破宿血，補新生血”。臨床上瘀血痹阻腦脈所致的癡呆，方中常用丹參活血化瘀。研究表明[19]，丹參素可以延緩VD的進展，可能與其保護海馬神經(jīng)元有關。

肉豆蔻有澀腸止瀉、溫中行氣的功效。研究發(fā)現(xiàn)肉豆蔻提取物能通過抑制神經(jīng)元的壞死和小膠質(zhì)細胞過度激活[20]，抑制缺血缺氧所誘導的ERK蛋白及其磷酸化水平的增加[21]，有效控制VD的發(fā)展。

紅景天有益氣健脾生血、活血化瘀之功效。王瑩等[22]發(fā)現(xiàn)紅景天苷能減輕反復腦缺血再灌注所致的神經(jīng)細胞層次不清、突觸減少、核固縮等病理改變，認為紅景天苷增強抗氧化能力以改善VD小鼠的學習記憶能力。

葛根功善解肌退熱、透疹、生津止渴、升陽止瀉。張靜[23]驗證葛根素能夠減輕慢性腦缺血誘發(fā)的VD所致的認知和行為障礙，與葛根素對ROS的清除能力密切相關，并首次報道可能與上調(diào)缺血大腦中的Nrf2及Fox0族基因具有相關性。

黃芪為補中益氣的要藥，能健脾補氣生血，治療心脾不足的健忘時常加用黃芪。研究發(fā)現(xiàn)黃芪提取物黃芪多糖（APS）能增強腦組織中AchE活性、降低Ach含量[24]，提高大鼠海馬CA1區(qū)NMDAR1蛋白表達水平、促進受損神經(jīng)元的恢復，從而改善VD小鼠的學習和記憶能力[25]。

淫羊藿能補腎陽、強筋骨、祛風濕，治療肝腎虧虛、髓海不足的健忘常加用此藥。王鑫等[26]發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷（ICA）可以改善卒中后認知障礙小鼠的認知功能，通過提高中樞膽堿能神經(jīng)環(huán)路中乙酰膽堿和膽堿乙?；D(zhuǎn)移酶水平，改善失衡的組蛋白乙酰化內(nèi)穩(wěn)態(tài)。蔡銳[27]研究發(fā)現(xiàn)ICA具有改善慢性腦低灌注模型大鼠學習記憶功能障礙的作用，與ICA促血管新生和直接的神經(jīng)保護作用有關，作用機制可能涉及VEGF/VEGFR2介導的信號通路以及BDNF/Trk B/CREB信號通路。

3.2 中藥復方制劑對VCI的干預 首烏益智膠囊由制何首烏、益智仁、黃芪、天麻、丹參等中藥組成，具有補腎益精、化瘀通竅、醒神聰智之功。邵聰[28]對60例腎虛血瘀證VCIND患者隨機分為試驗組30例和對照組30例，在常規(guī)治療的基礎上，試驗組加用首烏益智方，對照組加用尼莫地平，結(jié)果顯示首烏益智方對VCIND的臨床療效顯著高于對照組，有效延緩VCIND向VD的進展。首烏益智膠囊改善認知的作用可能與抑制γ-分泌酶，減少APP的產(chǎn)生和降低APP水解成Aβ的過程減少Aβ的產(chǎn)生和沉積[29]，及上調(diào)Notch1，Stat3，Hes3基因的表達，從而減輕慢性腦缺血對神經(jīng)元的損傷，維持神經(jīng)細胞結(jié)構(gòu)與功能的完整有關[30]。

天智顆粒是《雜病證治新義》收載的天麻鉤藤飲加槐花精制而成，具有益智安神、平肝潛陽、滋補肝腎之功效。臨床研究顯示：天智顆粒聯(lián)合多奈哌齊對肝陽上亢證的VD患者療效明顯優(yōu)于單用2種藥物[31]。天智顆?？梢砸种拼笫笮切文z質(zhì)細胞的增殖[32]，抑制VD大鼠腦內(nèi)Tau蛋白過度磷酸化以及促使VEGF表達上調(diào)[33]，從而改善VD大鼠的學習記憶能力。

復智膠囊以制首烏、山茱萸、熟地黃、遠志、石菖蒲等研制而成，具有補腎填精益髓、豁痰化瘀開竅的功效。牟軍[34]研究發(fā)現(xiàn)對VD患者給予復智膠囊進行治療，能有效改善臨床癥狀，且臨床療效明顯高于接受多奈哌齊治療組。復智膠囊改善VD模型大鼠的學習記憶能力，可能是通過降低iNOS活性及抑制其表達，調(diào)節(jié)NO的合成與釋放[35]，提高膽堿能系統(tǒng)活性，增加突觸素蛋白表達，促進海馬突觸顯微結(jié)構(gòu)重建來實現(xiàn)的[36]。

加減薯蕷丸取張仲景《金匱要略》薯蕷丸攻補兼施之意，針對癡呆髓海不足，神機失用的病機，發(fā)揮化痰祛瘀、補腎填髓之功。陳延[37]選取VD患者120例，隨機分成實驗組60例，對照組60例，原有基礎治療上，實驗組予以加減薯蕷丸，對照組予以鹽酸多奈哌齊，發(fā)現(xiàn)中藥對VD患者的精神狀況及中醫(yī)癥候的改善均較對照組顯著，并探討其作用可能與促進海馬的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達有關。

復方丹參片主要功效為活血化瘀、理氣止痛，主要成分為三七、丹參、冰片。王洪海等[38]將128例VCI患者隨機分為對照組和治療組各64例，對照組在基礎治療上予鹽酸多奈哌齊，治療組在對照組的基礎上予復方丹參片治療，結(jié)果顯示治療組的療效明顯優(yōu)于對照組，表明復方丹參片能改善VCI患者的智能、日常生活能力。王敏[39]研究發(fā)現(xiàn)，復方丹參片能夠降低血清β-Ap的含量，從而降低β-Ap對神經(jīng)細胞的毒性，同時降低血清Apo B含量，降低血漿黏度、纖維蛋白原，改善脂蛋白代謝，從而治療瘀血阻絡型血管性癡呆。

3.3 中藥注射劑對VCI的干預 蘇祎等[40]將100例VCI患者隨機分為對照組和觀察組，在常規(guī)治療的基礎上，對照組加用長春西汀，觀察組加用丹參酮ⅡA，發(fā)現(xiàn)觀察組的認知功能恢復顯著優(yōu)于對照組，且腦電圖檢測異常率顯著低于對照組，表明丹參酮ⅡA治療VCI臨床療效顯著，患者康復速度快。何金波等[41]通過觀察證實參芎葡萄糖注射液治療輕、中度VD療效顯著，其機制可能與提高精氨酸加壓素的含量，促進谷氨酸攝取，使LTP產(chǎn)生增多有關。王艷等[42]觀察證實銀杏達莫注射液通過保護VD大鼠海馬CA1區(qū)神經(jīng)細胞，從而改善VD大鼠的學習記憶能力。盧仁凱等[43]觀察發(fā)現(xiàn)，醒腦靜注射液可有效改善非癡呆型血管性認知功能障礙。王洲羿等[44]通過實驗研究發(fā)現(xiàn)丹紅注射液通過調(diào)節(jié)Bcl-2，Bax蛋白表達來抑制細胞凋亡，從而改善VD大鼠的學習以及認知能力。彭憲星等[45]臨床研究發(fā)現(xiàn)黃芪注射液聯(lián)合鹽酸多奈哌齊片能夠改善VD患者的認知功能，且療效顯著優(yōu)于單一使用鹽酸多奈哌齊片治療的效果。

VCI是1種慢性進展性疾病，現(xiàn)有的治療方法中西醫(yī)藥物短期內(nèi)應用并不能有效改善VCI的預后，而需要長期甚至終身服用，因此中藥注射劑的使用并不符合VCI治療策略的需要。根據(jù)《國家藥品不良反應監(jiān)測年度報告（2015年）》[46]，中藥不良事件報告中，注射劑比例為51.3%，位居第1，中藥注射劑報告12.7萬例次，其中嚴重報告9 798例次（7.7%），長期從靜脈使用注射劑也會帶來一些不良風險。且上述研究多數(shù)屬于短期內(nèi)觀察性研究，很難明確其療效。

4 展望

盡管中醫(yī)藥無論是單藥還是復方制劑，近年來都做了一系列對VCI干預的臨床研究和基礎研究，但臨床研究都是觀察期相對較短、樣本量較小的研究，而缺乏前瞻性設計的大規(guī)模的長期隨訪的證據(jù)支持。VCI的疾病進展是一個緩慢而長期的過程，短期內(nèi)的運用對治療VCI的臨床價值還有待進一步明確。目前對VCI機制的探討，很多研究機制屬于推測性的，缺乏更加深入的機制揭示。VCI和動脈硬化的危險因素是密切相關的，而運用中醫(yī)“治未病”的理念，針對VCI的上游治療，更好地控制導致VCI的危險因素，從中醫(yī)的整體觀念來探討更有臨床意義。中醫(yī)具有獨特的整體觀念及辨證論治理論體系，因此如何在動物實驗中，模擬出VCI不同的中醫(yī)證候模型，并對證給予中藥復方制劑以證明其有效性，是今后研究的一個重要方向。VCI現(xiàn)有的中醫(yī)治療方法不同的報道涉獵非常寬泛，缺乏經(jīng)研究證實的對VCI的改善有明確臨床價值的統(tǒng)一的中醫(yī)藥治法。部分中藥注射劑的有效性和安全性已得到證實，但并不適用于血管性癡呆患者的長期治療。因此尋找具有療效確切、質(zhì)量穩(wěn)定、方便攜帶、服用安全，且適合老年人終身服用的中藥制劑刻不容緩。

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[責任編輯 曹陽陽]