寧夏地區(qū)非綜合征型唇腭裂環(huán)境因素的研究

于麗麗馬堅(jiān)高俊鵬翟堃朱晉芳黃永清

1.寧夏醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院；2.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院口腔醫(yī)院口腔頜面外科，銀川 750004

寧夏地區(qū)非綜合征型唇腭裂環(huán)境因素的研究

于麗麗1馬堅(jiān)2高俊鵬1翟堃2朱晉芳2黃永清2

1.寧夏醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院；2.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院口腔醫(yī)院口腔頜面外科，銀川 750004

目的 探討寧夏地區(qū)非綜合征型唇腭裂（NSCL/P）發(fā)病相關(guān)環(huán)境因素。方法 采用病例對(duì)照研究方法納入NSCL/P患者453例，正常新生兒452例。對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查，利用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行卡方檢驗(yàn)和Logistic回歸分析。結(jié)果 NSCL/P患病類(lèi)型構(gòu)成比為唇裂︰唇裂合并腭裂︰腭裂=1︰2.02︰1.51。Logistic回歸分析顯示妊娠期發(fā)生異常、妊娠期感染、流產(chǎn)史、孕前孕中服用藥物、飲茶、吸煙、飲酒、居住地附近工廠為危險(xiǎn)因素（P<0.05）。單胎、早孕反應(yīng)、食用豆制品食物、水果為保護(hù)因素（P<0.05）。結(jié)論 加強(qiáng)母親孕期飲食均衡，避免感染、流產(chǎn)、服用藥物以及不良生活習(xí)慣對(duì)降低NSCL/P的發(fā)生具有重要意義。

非綜合征型唇腭裂； 環(huán)境因素； Logistic回歸分析

非綜合征型唇腭裂（non-syndrom ic cleft lip with or without cleft palate，NSCL/P）是一種最常見(jiàn)的先天性出生缺陷疾病。我國(guó)發(fā)病率為1.82/1 000[1]，2007年寧夏地區(qū)流行病學(xué)調(diào)查顯示發(fā)病率為2.19/1 000，在新生兒出生缺陷的發(fā)生率中占第一位[2]。唇腭裂被認(rèn)為是由遺傳和環(huán)境兩方面因素共同作用而致，在遺傳因素研究中，本課題組前期已驗(yàn)證IRF6、MAFB等基因與寧夏地區(qū)NSCL/P發(fā)病密切相關(guān)[3-4]。本課題組對(duì)中國(guó)人群NSCL/P進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)分析研究，新發(fā)現(xiàn)16p13.3基因區(qū)域與NSCL/P高度相關(guān)[5]。本研究在基因研究的基礎(chǔ)上同時(shí)對(duì)樣本進(jìn)行了環(huán)境因素的研究，現(xiàn)將研究結(jié)果進(jìn)行報(bào)道。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象

選取寧夏地區(qū)2012—2015年就診于寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院的NSCL/P患者453例納入病例組，另外選取正常新生兒452例納入對(duì)照組。病例組納入標(biāo)準(zhǔn)：1）不伴有其他先天性疾??；2）三代以內(nèi)居住在寧夏地區(qū)；3）無(wú)其他遺傳病家族史；4）父母為研究對(duì)象的生物學(xué)父母。對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：1）無(wú)先天性疾??；2）三代以內(nèi)居住在寧夏地區(qū)；3）無(wú)其他遺傳病家族史；4）父母為研究對(duì)象的生物學(xué)父母。

1.2 研究?jī)?nèi)容

研究對(duì)象父母簽署知情同意書(shū)，對(duì)其進(jìn)行NSCL/ P流行病學(xué)調(diào)查。調(diào)查人員經(jīng)新生醫(yī)學(xué)調(diào)查問(wèn)卷的專(zhuān)門(mén)培訓(xùn)。調(diào)查內(nèi)容包括研究對(duì)象及父母一般資料、母親孕期情況、飲食情況、經(jīng)濟(jì)狀況、居住環(huán)境和家族遺傳史等。

1.3 質(zhì)量控制

質(zhì)量控制：1）研究人員統(tǒng)一培訓(xùn)；2）向研究對(duì)象父母介紹研究的目的及意義，確?；卮饐?wèn)題質(zhì)量；3）調(diào)查問(wèn)卷進(jìn)行復(fù)審。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 16.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行卡方檢驗(yàn)和Logistic回歸分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NSCL/P患病一般情況

對(duì)調(diào)查問(wèn)卷經(jīng)復(fù)核，最終收入合格問(wèn)卷905份，病例組453例（男性252例，女性201例），對(duì)照組452例（男性239例，女性213例）。NSCL/P患病類(lèi)型中男性唇裂（cleft lip，CL）、唇裂合并腭裂（cleft lip and palate，CL/P）、腭裂（cleft palate，CP）患者分別為60、128、64例，女性CL、CL/P、CP患者分別為40、74、87例，CL、CL/P、CP患者構(gòu)成比為1︰2.02︰1.51。有唇腭裂家族遺傳史者54例，占11.9%。

2.2 寧夏地區(qū)NSCL/P流行病學(xué)特點(diǎn)

NSCL/P在寧夏5個(gè)地區(qū)構(gòu)成比依次為：固原地區(qū)（29%）>吳忠地區(qū)（27%）>中衛(wèi)地區(qū)（20%）>銀川地區(qū)（18%）>石嘴山地區(qū)（6%），以固原市彭陽(yáng)縣最多。病例組出生1~4季度分別為109、97、127、120例，對(duì)照組出生1~4季度分別為103、79、124、146例，病例組以第三季度最高（127例）?；颊吒改嘎殬I(yè)分布特征：病例組工人、農(nóng)民和其他職業(yè)分別為22%、64%、14%；對(duì)照組工人、農(nóng)民和其他職業(yè)分別為12%、65%、23%。NSCL/P農(nóng)村患者占83%，城市占17%。

2.3 NSCL/P單因素Logistic回歸分析

單因素Logistic回歸分析結(jié)果見(jiàn)表1。

表 1 NSCL/P單因素Logistic回歸分析Tab 1 NSCL/P univariate Logistic regression analysis

流產(chǎn)史、研究對(duì)象出生月份、妊娠期發(fā)生異常（包括先兆流產(chǎn)、早產(chǎn)、多胎、妊高癥、妊娠糖尿病、妊娠期貧血）、妊娠期感染、孕前孕中服用藥物、母親飲茶、母親食用腌制食物、父親吸煙、父親飲酒、父親飲茶、居住地附近工廠為NSCL/P的危險(xiǎn)因素（P<0.05）。單胎、早孕反應(yīng)、母親食用豆制品食物、父親吸煙年齡、父親食用水果、父親食用雞蛋、家庭收入為NSCL/P的保護(hù)因素（P<0.05）。

2.4 NSCL/P的多因素Logistic回歸分析

將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素進(jìn)行多因素分析，其中，妊娠期發(fā)生異常、妊娠期感染、孕前孕中服用藥物、母親食用腌制食物、父親吸煙、父親飲茶及其交互作用會(huì)增加NSCL/P發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；母親食用豆制品食物、父親食用雞蛋及水果為NSCL/P的保護(hù)因素（表2）。

表 2 NSCL/P多因素Logistic回歸分析Tab 2 NSCL/P multivariate Logistic regression analysis

3 討論

NSCL/P根據(jù)解剖部位的不同分為CL、CL/P和CP 3種形式。病因?yàn)椴煌倪z傳因素和環(huán)境因素[6]。本研究發(fā)現(xiàn)NSCL/P患病類(lèi)型以CL/P發(fā)病最高，CP次之，CL發(fā)病較低（CL/P=44.5%，CL=22.1%，CP= 33.3%），在潘永初等[7]研究中也得到了相似的結(jié)果（CL/P=45.2%）。男女比1.25︰1，但是CP患者女性多于男性，與國(guó)內(nèi)外大部分的報(bào)道結(jié)果一致[8-9]。NSCL/P在寧夏5個(gè)地區(qū)構(gòu)成比依次為：固原地區(qū)>吳忠地區(qū)>中衛(wèi)地區(qū)>銀川地區(qū)>石嘴山地區(qū)，其中，以固原市彭陽(yáng)縣最多，石嘴山市最少。農(nóng)村（83%）高于城市（17%），雖然城市地區(qū)環(huán)境污染大，但農(nóng)村生活水平較差且孕期保健不全，使整體NSCL/P發(fā)生率較高。本次調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性家族史遺傳率11.9%，Hofstee等[10]報(bào)道國(guó)外遺傳率為20%以上，有學(xué)者[11-13]報(bào)道的為5%~12%，與國(guó)內(nèi)報(bào)道接近。出生季度以第三季度發(fā)生率最高，這可能與孕期前3個(gè)月在冬季和春季，易發(fā)生病毒性感冒的原因有關(guān)。

單因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，妊娠期發(fā)生異常、妊娠期感染、流產(chǎn)史、孕前孕中服用藥物與NSCL/P存在相關(guān)性，其中母親孕前孕中服用藥物顯著相關(guān)（OR=76.21，B=4.33），孕期患病82例，其中62例為呼吸系統(tǒng)疾病且主要以病毒性感染為主，服用藥物者95例，76例服用感冒藥，與國(guó)內(nèi)大多數(shù)研究[14-15]結(jié)果較一致。病毒主要通過(guò)臍血循環(huán)進(jìn)入胎兒體內(nèi)，使胚胎血管發(fā)生異常，從而導(dǎo)致畸形，部分孕婦服用藥物不當(dāng)或過(guò)量也增加了患病的風(fēng)險(xiǎn)性。父親吸煙、飲酒一直被認(rèn)為是出生缺陷疾病的危險(xiǎn)因素，與NSCL/P的發(fā)生有顯著的相關(guān)性，母親被動(dòng)吸煙率為44.2%，本次研究，母親主動(dòng)吸煙與被動(dòng)吸煙無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），可能與民族有關(guān)，寧夏地區(qū)回族人群因民俗習(xí)慣吸煙人群少，本研究回族人數(shù)為117例，占26%，與馬堅(jiān)等[16]2008年在寧夏地區(qū)統(tǒng)計(jì)結(jié)果一致。本研究發(fā)現(xiàn)父母親飲茶為NSCL/P發(fā)病的危險(xiǎn)因素，此結(jié)論在其他文獻(xiàn)[17]中被報(bào)道，父親長(zhǎng)期飲濃茶對(duì)精子質(zhì)量有影響，易導(dǎo)致生殖質(zhì)量下降或變異從而存在發(fā)生出生缺陷的可能性，但茶葉對(duì)唇腭裂的影響還需進(jìn)一步的研究以發(fā)現(xiàn)其存在相關(guān)關(guān)系。

研究發(fā)現(xiàn)妊娠期早孕反應(yīng)為NSCL/P發(fā)病的保護(hù)因素，盡管大多數(shù)研究[18]發(fā)現(xiàn)孕期嘔吐對(duì)胎兒有不利影響，但Czeizel等[19]研究發(fā)現(xiàn)劇烈嘔吐可降低唇腭裂的發(fā)生，認(rèn)為可能與血液中絨膜促性腺激素、類(lèi)固醇激素孕酮和雌二醇較高有關(guān)[20-21]，同時(shí)可能因嘔吐反應(yīng)減少了攝入不健康食物對(duì)身體的危害。單胎與NSCL/P的發(fā)生相關(guān)（P<0.05），農(nóng)村地區(qū)優(yōu)生優(yōu)育的觀念相對(duì)較差，懷兩胎以上者271例，占60%，需加強(qiáng)對(duì)農(nóng)村婦女的健康知識(shí)宣教。本研究針對(duì)父母的飲食因素也進(jìn)行了調(diào)查，研究發(fā)現(xiàn)母親食用豆類(lèi)食物、父親食用雞蛋及水果、父母親飲食口味適中為NSCL/P的保護(hù)因素，可能是因?yàn)閿z入足量的蛋白質(zhì)及某些微量元素對(duì)胎兒發(fā)育具有重要作用。與李媛媛等[22]的報(bào)道一致。此研究還發(fā)現(xiàn)母親食用腌制食物與NSCL/P發(fā)生相關(guān)，腌制食品含有硝酸鹽、亞硝酸鹽等。研究[23]發(fā)現(xiàn)硝酸鹽、亞硝酸鹽與人類(lèi)先天性畸形之間可能存在病因關(guān)聯(lián)。固原地區(qū)冬季飲食以腌制食物比較多，這也解釋了固原地區(qū)唇腭裂疾病患病率高的原因。

NSCL/P的發(fā)生是多因素相互作用的結(jié)果，多因素Logistic回歸分析納入了單因素具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素，最終發(fā)現(xiàn)妊娠期發(fā)生異常、妊娠期感染、孕前孕中服用藥物、母親食用腌制食物、母親食用豆類(lèi)食物、父親吸煙、父親飲茶、父親食用雞蛋、父親食用水果9個(gè)因素之間存在交互作用，與NSCL/P的發(fā)生具有相關(guān)性。其中妊娠期發(fā)生異常、妊娠期感染、孕前孕中服用藥物、母親食用腌制食物、父親飲茶、父親吸煙為NSCL/P的危險(xiǎn)因素，父母親攝食含豐富維生素及營(yíng)養(yǎng)的豆類(lèi)、雞蛋、水果對(duì)NSCL/ P的發(fā)生起到保護(hù)性作用。

綜上所述，母親在孕期應(yīng)注意避免發(fā)生感染、流產(chǎn)及服用藥物。在飲食上注意加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，多攝食水果、豆類(lèi)食物和雞蛋等含營(yíng)養(yǎng)豐富的食物，避免攝食腌制食物。飲食口味適中，避免辛辣刺激或過(guò)于清淡，養(yǎng)成良好的飲食習(xí)慣。在生活習(xí)慣上父親盡量減少吸煙、飲酒及飲茶，母親減少被動(dòng)吸煙的機(jī)會(huì)。最后，穩(wěn)定的經(jīng)濟(jì)收入也是良好的保證，對(duì)唇腭裂的發(fā)生也起到了保護(hù)作用。

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（本文采編 石冰）

Association between non-syndrom ic cleft lip with or without cleft palate and environmental factors in Ningxia

Yu Lili1, Ma Jian2, Gao Junpeng1, Zhai Kun2, Zhu Jinfang2, Huang Yongqing2. (1. College of Stomatology, Ningxia Medical University, Yinchuan 750004, China; 2. Dept. of Oral and Maxillofacial Surgery, Hospital of Stomatology, The General Hospital of Ningxia Medical University, Yinchuan 750004, China)

ObjectiveTo investigate the association between non-syndrom ic cleft lip with or without cleft palate (NSCL/ P) and environmental factors in Ningxia population.MethodsThis case-control study involved 453 NSCL/P patients and 452 normal newborns from Ningxia. A questionnaire focusing on various factors, including family history, pregnancy reaction, drug use during pregnancy, and infections, was used and responses were analyzed through Chi-square test and Logistic regression analysis with SPSS 16.0.ResultsThe constituent ratio of different types of NSCL/P was cleft lip∶cleft lip and palate∶

cleft palate equal to 1︰2.02︰1.51. Logistic regression analysis revealed that abnormal pregnancy, infection, abortion, drugs, drinking, smoking, and living near factories likely increased the risk of NSCL/P (P<0.05). Single fetus, pregnancy-related nausea, vomiting, parents’ moderate tastes, and eating soy foods and fruits decreased the risk of NSCL/P (P<0.05).ConclusionThe incidence of NSCL/P should be reduced to enhance the conditions of women during pregnancy by maintaining a balanced diet and avoiding infections, abortion, drugs, and negative habits.

non-syndrom ic cleft lip with or without cleft palate; environmental factor; Logistic regression analysis

R 363.1

A

10.7518/hxkq.2017.03.012

Supported by: National Natural Science Foundation of China (81560181); Ningxia Medical University Special Talent Startup Project (XT2015018); Ningxia Autonomous Region Natural Fund Project (NZ14116). Correspondence: Huang Yongqing, E-mail: yongqinghuang_6510@126.com.

2016-06-17；

2017-03-10

國(guó)家自然科學(xué)基金（81560181）；寧夏醫(yī)科大學(xué)特殊人才啟動(dòng)項(xiàng)目（XT2015018）；寧夏自然科學(xué)基金（NZ14116）

于麗麗，住院醫(yī)師，碩士，E-mail：yulili0430@126.com

黃永清，教授，博士，E-mail：yongqinghuang_6510@126. com