△1-哌啶酸(P2C)及其衍生物的合成綜述*

李國強， 劉小玲， 李平林， 羅祥超， 唐旭利

(中國海洋大學 1.醫(yī)藥學院，海洋藥物教育部重點實驗室，山東 青島 266003; 2.化學化工學院，山東 青島 266100)

綜 述

△1-哌啶酸(P2C)及其衍生物的合成綜述*

李國強1， 劉小玲1， 李平林1， 羅祥超2， 唐旭利2

(中國海洋大學 1.醫(yī)藥學院，海洋藥物教育部重點實驗室，山東 青島 266003; 2.化學化工學院，山東 青島 266100)

△1-哌啶酸(P2C)是一種特殊的六元環(huán)席夫堿，是合成L-哌啶酸必需的前體分子。P2C和L-哌啶酸是賴氨酸在生物體內重要的代謝產(chǎn)物，更是化學合成中重要的手性構建模塊和多種生物活性分子的關鍵組成片段。特別是，P2C及其衍生物可通過與生物體內乙酰膽堿受體、FKBP12結合蛋白、NO合酶等多種底物相互作用而介導特定的生理過程，對生命活動的正常進行和一些疾病的防治具有重要意義。因此，P2C片段及其衍生物的合成具有重要研究意義。通常以L-賴氨酸為原料制備P2C，但是，賴氨酸難以氧化脫氨，以及P2C的固有不穩(wěn)定性，一直是干擾P2C穩(wěn)定獲取的關鍵問題。目前，在賴氨酸氧化脫氨和酶催化合成P2C方面已經(jīng)有了一些成功的嘗試。本文首次對有關△1-哌啶酸及其衍生物的合成研究進行總結，以期為△1-哌啶酸這一特殊席夫堿的研究和應用提供參考。

△1-哌啶酸；衍生；合成

1 △1-哌啶酸(P2C)及其衍生物的結構特征及應用

1.1 △1-哌啶酸(P2C)的發(fā)現(xiàn)與結構特征

1952年法國里爾學院的Boulanger P等[1]報道了海龜肝臟中L-氨基酸脫氫酶催化L-賴氨酸(1)形成不飽和哌啶酸(2)及L-哌啶酸(3)的生物化學過程，并在此后十多年的時間里持續(xù)對該生物化學過程進行了深入探索，詳盡研究了L-賴氨酸的酶催化反應，提出了L-賴氨酸作為該酶底物的特異性[2-4]。隨后研究者相繼在大鼠肝臟[3]和哺乳動物腦部[5-6]、綠色木霉菌等各種微生物[7]以及蛇毒液中發(fā)現(xiàn)了L-賴氨酸的酶催化轉化途徑。近四十年來，研究者在此基礎上發(fā)現(xiàn)了L-賴氨酸轉化產(chǎn)物，即不飽和哌啶酸和L-哌啶酸，在生物體內可介導抗腫瘤、抗菌等各種生理病理過程。目前研究已證實，L-賴氨酸主要經(jīng)過兩種途徑被生物體代謝、吸收和利用，即L-哌啶酸途徑和酵母氨酸途徑[8-11](見圖1)。L-哌啶酸的生物代謝前體即為不飽和哌啶酸，又稱△1-哌啶酸(2，簡稱P2C)[12]。依據(jù)此生源途徑，L-賴氨酸可作為合成P2C的首選原料，P2C在生物體內可進一步代謝為L-哌啶酸，是生物和化學制備L-哌啶酸的必需前體分子。

P2C是一種具有環(huán)內C=N的特征席夫堿，由于它同時具有環(huán)內C=N和2-位COOH，其異構體處于平衡體系，而亞胺可迅速水解為相應的酮和胺(7)，進而發(fā)生一系列脫羧、水解等變化[13-15](見圖2)。P2C的這種結構不穩(wěn)定性給其分離、純化和保存帶來一定困難，從而限制了其合成和工業(yè)化生產(chǎn)。為解決這一問題，研究者對影響P2C穩(wěn)定性的因素進行了深入研究。1971年美國克萊克森工業(yè)學院的Robert A. Clark和Donald C. Parker報道了溶劑極性對于亞胺/烯胺互變異構現(xiàn)象的影響。研究表明，極性溶劑有利于烯胺形式的存在，但對其結構的順反異構無明顯影響[16]。1986年日本北里大學的Yoshihisa Kurasawa和Atsushi Takada報道了乙烯胺/縮醛亞胺的互變異構現(xiàn)象，以及兩種異構體之間的相對能量的計算研究。計算結果表明，亞胺比烯胺的能量低3.9 kcal·mol-1，而溶液介電常數(shù)的改變對這種互變過程影響很小[17]。1990年香港大學的Brian Capon 和 吳振平 報道了在一級和二級烯胺β-碳上引入合適的取代基，如取代的苯基等，形成C=N與苯環(huán)的p-π共軛，可以增強其穩(wěn)定性[18]。1998年北卡羅來納三角研究園的S.P.-LU和 Anita H. Lewin[19]研究了不同氘代溶劑以及溶液pH對四種α-氨基酸及P2C的亞胺/烯胺存在比例的影響。核磁共振氫譜表明，烯胺形式和亞胺形式的酯在氘代氯仿中各占50%；在氘代水中，亞胺形式的鹽占75%，而烯胺形式鹽占25%。紫外吸收研究進一步表明，堿性環(huán)境有利于維持亞胺/烯胺互變體系的穩(wěn)定性。以上這些研究成果為P2C及其衍生物的合成研究提供了基礎理論依據(jù)。

圖1 賴氨酸的體內代謝過程

圖2 P2C的互變異構現(xiàn)象

1.2 天然來源P2C衍生物及其藥理活性

P2C和L-哌啶酸及其衍生物是構成多種生物活性分子的關鍵模塊。例如，尼克霉素Z(9)[20]是由鏈霉菌產(chǎn)生的核苷二肽化合物，它的結構與幾丁質合成酶的底物UDP-N-乙酰氨基葡萄糖相似，最大差別在于尼克霉素Z中含有P2C單元。尼克霉素Z可與幾丁質合成酶競爭，從而抑制幾丁質在真菌細胞中的生物合成，最終導致真菌細胞滲透性溶解。尼克霉素Z對真菌如粗球孢子菌和皮炎芽生菌有抗致病雙相性，但其抗念珠菌的效力較低。與其它抗真菌藥物如氟康唑、特比萘芬等聯(lián)合應用，可大大增強抗真菌效能。2002年[21]和2004年[22]美國德雷克塞爾大學Marilyn Schuman Jorns課題組相繼報道了尼克霉素Z的生物合成途徑(見圖3)，即以L-賴氨酸為原料，在nikC(一種氨基轉移酶)催化下轉化成α-酮酸，再以氧氣作為電子供體，經(jīng)nikD(一種強氧化劑，能參與兩個連續(xù)的電子傳遞或同時發(fā)生的兩個電子的傳遞)催化P2C的氧化成picolinate，進而參與形成尼克霉素Z。

圖3 以L-賴氨酸為原料經(jīng)P2C合成尼克霉素的過程

雷帕霉素(10)、FK506(11)和FK520(12)是從鏈霉菌代謝物中分離得到的含有哌啶酸結構片段的大環(huán)內酯類天然產(chǎn)物，最初被發(fā)現(xiàn)是作為抗真菌劑。后來研究發(fā)現(xiàn)它們在多巴胺神經(jīng)元中通過哌啶酸乙酯片段與FKBP12結合，從而發(fā)揮免疫抑制作用。因此它們可作為強效免疫抑制劑應用于器官移植、皮膚病、心臟病等治療研究領域。2006年美國伊利諾伊大學的Gatto J等[23]對這三個化合物進行了微生物體內產(chǎn)生過程研究：三者均是以L-賴氨酸為原料，經(jīng)P2C途徑形成L-哌啶酸，再通過NH形成酰胺鍵和2-羧基形成酯鍵而嵌入大環(huán)分子。從臨床應用來看，雷帕霉素有很好的抗排斥作用，且與環(huán)孢霉素A和FK506等有良好的協(xié)同作用，是一種療效好、低毒、無腎毒性的新型免疫抑制劑。2011年美國輝瑞制藥研發(fā)部郝江等[24]報道了雷帕霉素的類似物—美力達霉素(13)的生物合成研究，美力達霉素由鏈霉菌代謝產(chǎn)生，目前作為神經(jīng)保護劑用于臨床。

1989年日本北里大學的Oshima Y等[25]報道了一類來自甲藻的魚類毒素—polonicumtoxin A, B和C(14)的化學結構，即為2-位烴基取代的P2C衍生物。1995年日本研究者Sachiko Tsukamoto從海綿中分離到的化合物15和15a可作為海鞘幼體變態(tài)誘導劑[26]，其結構為P2C β-位共軛化合物。2008年美國喬治亞州立大學的Ko-Chun Ko等[27]報道了海兔墨汁中強效抗菌活性成分，即為L-賴氨酸代謝形成的P2C及其一系列衍生物的混合體系。2011年澳大利亞墨爾本大學的Voula Mitsakos等[28]報道了一種新的G+菌細胞壁損壞機制，即L-賴氨酸(是細菌細胞壁的組成成分)在G+菌體內經(jīng)二氫吡啶二羧酸合成酶代謝為細菌細胞壁的裂解產(chǎn)物-二氫吡啶二羧酸(16)，該研究在抗菌機制方面具有一定的意義。

1.3 P2C及其衍生物在合成中的應用現(xiàn)狀

1993年美國弗羅里達大學的John A. Zoltewicz等[29]報道了由芳醛(17)和假木賊堿(18，一種海洋昆蟲體內毒素分子，P2C的一種脫羧衍生物)縮合而得的化合物19(見圖4)。2002年日本島根大學Y. Ozoe課題組相繼報道了該類生物堿與昆蟲煙堿乙酰膽堿受體的親和作用[30]及其構效關系[31]，有望成為昆蟲煙堿乙酰膽堿受體的探針分子。2006年日本島根大學的Izumi I等[32]報道了該類生物堿類似物(19a)與美洲大蠊蟲體內神經(jīng)節(jié)乙酰膽堿受體的結合作用及其構效關系，為該受體激動劑和拮抗劑的研發(fā)提供了新途徑。同年，美國加利福尼亞大學的Todd T. Talley等[33]報道了此類生物堿與乙酰膽堿受體結合蛋白結合體的紫外吸收研究，發(fā)現(xiàn)該類生物堿與乙酰膽堿受體具有很高的結合率。2009年Izumi I等[34]報道了該類化合物與蟲體內煙堿乙酰膽堿受體結合的構效關系，有望開發(fā)成為一種新型殺蟲劑。而小鼠體內的相關研究結果表明，該類化合物有望成為阿爾茲海默癥、帕金森等疾病的候選藥物。近年又有研究者報道了此類生物堿與乙酰膽堿受體結合蛋白結合的在線分析研究[35-36]，為該類生物堿的藥理活性研究奠定了基礎。

圖4 化合物19的化學合成

2007年日本研究者Masatsune Murata等[37]以L-賴氨酸和2-呋喃甲醛(20)為原料，通過一鍋煮的方法，得到了系列新型P2C衍生物—furpipate(21和21a)，反應如圖5所示。2009年該課題組又發(fā)現(xiàn)了furpipate的黃色脫羧產(chǎn)物(21b和21c)，該發(fā)現(xiàn)可用于工業(yè)食品分析和米拉德反應的調控[38]。2015年哥倫比亞大學David D課題組[39]報道了21c的化學合成方法，并發(fā)現(xiàn)它在結腸癌細胞Caco-2中表現(xiàn)出顯著的劑量依賴性的NO抑制活性。這一活性研究表明fupipate類在預防腸道感染方面具有潛在的深入研究價值。

圖5 furpipate的一鍋煮合成法

2016年蘭州大學的厙學功課題組[40]報道了一種新型抗丙肝病毒生物堿—α,β-myrifabral A/B(23a和23b)的簡化全合成路線(見圖6)，即直接以脫羧哌啶酸(22)作為合成子，經(jīng)曼尼希加成—酰胺化連續(xù)反應即得目標產(chǎn)物。

圖6 α,β-myrifabral 的合成路線

2000年比利時根特大學的Tuyen Nguyen Van 和 Norbert De Kimpe[41]報道了一類來自甲藻的魚類毒素polonicumtoxin(14)的合成路線，即以2-CH3取代的哌啶為合成子，經(jīng)N-氯代，脫氯化氫，再與側鏈連接而成(見圖7)，這一研究為淡水水體的保護提供了研究思路。

圖7 polonicumtoxin的化學合成途徑

此外，2011年墨爾本大學的Voula Mitsakos等[28]利用鄰氨基苯甲醛(27)和二氫吡啶二羧酸(16)縮合合成的紫色載色體(28)(見圖8)，可應用于二氫吡啶二羧酸合成酶生化過程的分析檢測。

圖8 P2C衍生物19a的化學合成

綜上，P2C可以嵌入多種結構分子中，形成具有多種生物活性的席夫堿衍生物。因此，對于P2C結構片段的合成研究，有助于活性分子的全合成及構效關系研究。

2 △1-哌啶酸(P2C)及其衍生物的合成研究

2.1 酶催化合成途徑研究

研究發(fā)現(xiàn)，利用微生物體內(如大腸桿菌、惡臭假單胞菌等)的酶經(jīng)L-哌啶酸途徑可直接將L-賴氨酸轉換成P2C。根據(jù)酶的種類不同主要分為以下四種：

(1)來自蛇毒的L-賴氨酸氧化酶(LAO)[42-46]：LAO是普遍存在于蛇毒中的一種黃素酶，在黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)輔助下可催化L-氨基酸的氧化脫氨，產(chǎn)生α-酮酸、氨以及過氧化氫，α-酮酸可自發(fā)縮合形成P2C(見圖9)。研究表明，蛇毒LAO是非共價鍵結合的二聚體糖蛋白，也是金屬離子結合蛋白，金屬離子有助于保持其結構完整性，但不影響其生物活性，同時，引入某些外源性金屬離子可增加酶活性。來自蛇毒的LAO分子量均為57 kDa左右，其等電點約為4.9，具有熱不穩(wěn)定性。其活性強弱也與緩沖液離子強度和pH有關，一般在4 ℃中性條件下可長期保持酶活性，在-5～-60 ℃會使酶失活，最易失活溫度為-20 ℃。這些基本特性可為酶反應條件提供參考。

(2)來自綠色木霉菌的L-賴氨酸氧化酶：L-賴氨酸是生物體的一種必需氨基酸，在生物體內經(jīng)L-賴氨酸氧化酶代謝而參與多種生物途徑[5]，人們曾在蛇毒液、大鼠腎臟、鳥類肝臟以及各種無脊椎動物中發(fā)現(xiàn)L-賴氨酸氧化酶。1978年日本東京大學研究者Hitoshi Kusakabe等[47]從綠色木霉菌Y244-2麥糠培養(yǎng)液中首次發(fā)現(xiàn)并分離得到L-賴氨酸氧化酶，并發(fā)現(xiàn)該酶在鼠體內外均有抗腫瘤活性。1980年Kusakabe研究團隊[48]又報道了這種酶的基本特性：該酶類似于蛇毒液中的賴氨酸氧化酶，為結合兩單位FAD的同源二聚體，分子量約為116 000，單體分子量約為56 000，在277、388、466以及490 nm波長下均有吸收，對L-賴氨酸的催化具有高度專一性。此發(fā)現(xiàn)掀起了L-賴氨酸氧化酶研究的熱潮，之后的近四十年里陸續(xù)有相關研究被報道[49-50]，目前該酶被商品化生產(chǎn)并廣泛應用于P2C和L-哌啶酸的體內外合成研究。

圖9 L-賴氨酸經(jīng)賴氨酸氧化酶催化形成P2C的機理

(3)escapin酶：2005年喬治亞州立大學的Charles D.課題組從海兔分泌的墨汁中分離得到一種新型L-賴氨酸氧化酶—escapin，這是一種分子量為60 kDa的單體蛋白，可長期穩(wěn)定存在[51]。海兔可通過escapin催化體內L-賴氨酸代謝產(chǎn)生一系列化合物來消滅身邊的一些有害微生物，并對捕食者的攻擊進行防御。2008年該課題組的Ko-Chun KO等[27]報道了escapin參與的海兔抗菌機制；2009年同一課題組對escapin體外催化L-賴氨酸產(chǎn)生P2C及其衍生物的化學過程進行了系統(tǒng)性研究和報道[52](見圖10)；2010年該課題組繼而發(fā)現(xiàn)了escapin參與海兔的抗捕食機制[53]。該課題組對escapin多年的系統(tǒng)性研究，為P2C及其衍生物的合成提供了一種新途徑，更全面系統(tǒng)地闡述了escapin作為一種賴氨酸氧化酶催化賴氨酸分解代謝的動態(tài)過程。

圖10 海兔體內L-賴氨酸代謝機制

(4)L-氨基轉移酶[28,54-55](以天冬氨酸氨基轉移酶為例)：2005年日本研究者Tadashi FUJII等[55]報道了利用經(jīng)基因改造的大腸桿菌體內的天冬氨酸氨基轉移酶(一種L-氨基轉移酶)非對稱合成L-高苯丙氨酸(30)的生物合成途徑(見圖11)，即以L-賴氨酸和2-氧代-4-苯基丁酸(29)為原料，在L-氨基轉移酶的作用下，兩者的α-羰基和α-氨基互相交換即得目標產(chǎn)物。L-高苯丙氨酸是血管緊張素轉換酶抑制劑(如依那普利，即化合物31)的結構片段，該反應同時也得到了P2C。

圖11 L-賴氨酸經(jīng)氨基轉移酶代謝過程

以上P2C的酶合成途徑具有副反應少、轉化率高的優(yōu)點，但因P2C只是反應中的不穩(wěn)定中間體，其大量合成及分離純化仍然需要深入探索。目前的酶催化合成P2C仍限于實驗室微量研究。然而，在酶合成途徑中P2C可進一步轉化為穩(wěn)定的L-哌啶酸，后者為手性分子，在手性藥物合成領域有較大的應用價值。此外，以L-賴氨酸為原料的生物合成研究，也為P2C及其衍生物的化學合成途徑提供了思路。

2.2 化學合成途徑研究

綜合考慮到化學合成中的原子經(jīng)濟性和原料廉價易得性，對P2C進行逆合成分析可發(fā)現(xiàn)，L-賴氨酸是最經(jīng)濟理想的原料。以L-賴氨酸為原料生物合成P2C是經(jīng)過L-哌啶酸途徑實現(xiàn)，這意味著從L-賴氨酸開始合成P2C的關鍵在于賴氨酸α-位的氧化脫氨。匯總近六十年的相關研究，目前只有兩種典型的氧化脫氨試劑，即過硫酸氫鉀和堿性鐵氰化鉀：

(1)經(jīng)過硫酸氫鉀在醋酸/醋酸鈉緩沖液體系(pH介于3.6～5.2)中進行催化氧化[56]：過硫酸氫根奪取L-賴氨酸的α-H，形成亞胺堿，亞胺極易水解為α-酮酸，繼而自發(fā)縮合為P2C(見圖12)。

圖12 L-賴氨酸經(jīng)過硫酸氫鉀氧化脫氨

(2)經(jīng)堿性鐵氰化鉀在銥離子(Ir3+)的催化下進行反應[57-58]：銥離子先與游離的賴氨酸負離子結合，再與Fe3+結合，形成三聚復合物，從而把Fe3+定位到賴氨酸的α-NH2上，使其順利被氧化成α-酮酸，同時釋放出銥離子(見圖13)。

圖13 L-賴氨酸經(jīng)在Ir3+催化下經(jīng)堿性鐵氰化鉀氧化脫氨

以上兩種方法仍存在著轉化率低、成本較高、實驗條件要求過高、后處理困難等問題。結合現(xiàn)有研究成果，推測L-賴氨酸氧化脫氨的難處在于其α-NH2與COOH形成穩(wěn)定的分子內氫鍵(1a和1b)[59]，從而阻礙了α-NH2與氧化劑的作用。

因此許多化學工作者提出了以2-取代哌啶(32)為原料，通過氯代、脫氯化氫的方法合成P2C及其類似物或衍生物的方法[19,39,41,60-62]。基本過程為：以次氯酸叔丁酯或次氯酸鈉做氯代試劑，以乙醚、甲苯或甲基叔丁基醚作溶劑，氮氣保護下0 ℃進行反應，然后以叔丁醇鉀、氫氧化鈉、DABCO、三乙胺或甲醇鈉等堿作脫氯化氫的試劑。其基本反應過程如圖14：1998年美國三角園區(qū)研究所的S.P.-LU和 AnitaH. Lewin報道了鈉鹽形式的P2C(34b)及其它幾種α，β-不飽和氨基酸的合成途徑[19]，即以L-哌啶酸為原料，經(jīng)酯化、氯代丁二酰亞胺(NCS)氯代、1,4-二氮雜[2.2.2]二環(huán)辛烷(DABCO)脫HCl、NaOH水解四步反應(見圖15)，得到目標化合物34b。

圖14 以2-取代哌啶為原料合成P2C及其衍生物的過程

該合成途徑較為成熟，且轉化率高，越來越多地被應用于各類分子片段的構建。但其原料來源主要依賴于各種氨基酸的生物合成轉化產(chǎn)物，如哌啶、L-哌啶酸。

綜上，P2C與其衍生物的化學合成途徑存在原料和氧化脫氨方法的選擇兩個主要問題。以L-賴氨酸為原料的路線，氧化脫氨試劑種類有限，且僅有一篇關于過硫酸氫鉀的文獻報道；以2-取代哌啶為原料的路線，產(chǎn)物轉化率較高，但其原料相對于前者成本較高，且步驟較多，操作復雜，有待進一步改善。

3 總結與展望

△1-哌啶酸(P2C)及其衍生物是多種藥物或先導化合物分子的重要組成片段，對其進行結構修飾或改造，有利于設計合成具有理想藥理活性的新型骨架或藥物。然而，由于P2C環(huán)內C=N及α-位COOH給其結構帶來的不穩(wěn)定性，目前不存在P2C的商品化單體，需要臨時制備。而以L-賴氨酸為原料合成P2C的關鍵，在于α-位的氧化脫氨，但其穩(wěn)定的分子內氫鍵很大程度阻礙了這一過程。目前發(fā)現(xiàn)的L-賴氨酸氧化脫氨試劑種類有限，且反應條件要求較高。多種L-賴氨酸氧化酶的發(fā)現(xiàn)解決了氧化脫氨問題，但目前仍受限于實驗室研究，且主要關于反應產(chǎn)物及中間體的分析和鑒定，尚未出現(xiàn)有關大量酶催化合成P2C的報道。因此，要實現(xiàn)以收率為導向地合成P2C及其衍生物，在當前研究的基礎上需要從以下三方面進行探索：一是進一步研究P2C結構穩(wěn)定性的影響因素，為其存放和反應條件提供參考；二是嘗試尋找或研發(fā)新的L-賴氨酸氧化脫氨試劑，實現(xiàn)P2C的可控高效合成方法；三是改善酶促反應的受控因素，提高P2C的分離純化效率，降低成本。

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責任編輯 徐 環(huán)

Research Progress on the Synthesis of △1-Pipecolic Acid (P2C) and Its Derivatives

LI Guo-Qiang1, LIU Xiao-Ling1, LI Ping-Lin1, LUO Xiang-Chao2, TANG Xu-Li2

(Ocean University of China, 1. College of Fisheries, Qingdao 266003, China； 2. Qingdao Baishan School, Qingdao 266102, China)

3, 4, 5, 6-tetrahydro-pyridine-2-carboxylic acid (P2C), an unique Schiff base with six-member ring structure, is an indispensable intermediate for L-pipecolic acid. And P2C and L-pipecolic acid are both very important metabolites in organisms and can be used as chiral modularity in synthesis and pharmaceutically important building block in many bioactive compounds. Especially, P2C and its derivatives can interact with acetylcholine receptor (nAChR), FK506-binding protein (FKBP12), and nitric oxide synthase (NOS) to mediate physiological responses, which can be used to treat many diseases. However, synthesis of P2C and its derivatives is a big issue because of instability of P2C and a synthetic challenging of deamination of L-lysine. Interestingly, there have been some attempts involving chemical and enzymatic synthesis methods. The paper firstly reviews research on synthesis of P2C and its derivatives referring all the references during the past 60 years.

3, 4, 5, 6- tetrahydropyridine -2- carboxylic acid; derivatives; synthesis

廣東省海洋經(jīng)濟創(chuàng)新發(fā)展區(qū)域示范項目(GD2012-D01-001)；國家海洋局公益項目(201405038)資助 Supported by Special Financial Fund of Innovative Development of Marine Economic Demonstration Project(GD2012-D01-001);State Oceanic Administration Public Welfare Project(201405038)

2016-09-12；

2017-01-11

李國強(1963-)，男，教授。E-mail:liguoqiang@ouc. edu. cn

R914.5

A

1672-5174(2017)08-082-11

10.16441/j.cnki.hdxb.20160320

李國強， 劉小玲， 李平林， 等. △1-哌啶酸(P2C)及其衍生物的合成綜述[J]. 中國海洋大學學報(自然科學版), 2017, 47(8): 82-92.

LI Guo-Qiang, LIU Xiao-Ling, LI Ping-Lin, et al. Research progress on the synthesis of △1-pipecolic acid (P2C) and its derivatives[J]. Periodical of Ocean University of China, 2017, 47(8): 82-92.