顱腦創(chuàng)傷后腦脊液S100β、NSE動態(tài)變化與顱內(nèi)壓、腦灌注壓的關(guān)系分析

于澤奇 江繼鵬 董曉煜 王婧怡

·臨床研究·

顱腦創(chuàng)傷后腦脊液S100β、NSE動態(tài)變化與顱內(nèi)壓、腦灌注壓的關(guān)系分析

于澤奇1江繼鵬1董曉煜2王婧怡3

目的 分析顱腦創(chuàng)傷后腦脊液中S100β、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）動態(tài)變化與顱內(nèi)壓（ICP）、腦灌注壓（CPP）的關(guān)系。 方法 通過酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院腦科醫(yī)院自2015年1月至2016年8月收治的60例顱腦創(chuàng)傷患者傷后6、12、24、48、72 h腦脊液中S100β、NSE濃度，同時(shí)對患者ICP及CPP進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測，通過Spearman相關(guān)性檢驗(yàn)分析腦脊液中S100β、NSE動態(tài)變化與ICP、CPP的關(guān)系。 結(jié)果 入院后6、12、24 h腦脊液中S100β呈現(xiàn)上升趨勢，48、72 h較24 h有所下降，但不同時(shí)間點(diǎn)腦脊液中S100β濃度均顯著高于正常組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；入院后6、12、24、48、72 h腦脊液、ICP均呈現(xiàn)上升趨勢，而CPP呈現(xiàn)下降趨勢，與正常組相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；Spearman相關(guān)性分析顯示顱腦創(chuàng)傷后24 h腦脊液中S100β與ICP正相關(guān)，與CPP負(fù)相關(guān)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而不同時(shí)間點(diǎn)NSE水平均與ICP正相關(guān)，與CPP負(fù)相關(guān)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 結(jié)論 顱腦創(chuàng)傷后腦脊液中S100β、NSE表達(dá)水平與ICP、CPP密切相關(guān)，加強(qiáng)對上述指標(biāo)的動態(tài)監(jiān)測有利于繼發(fā)性腦損傷的診療。

顱腦創(chuàng)傷； S100β； 神經(jīng)元特異性烯醇化酶； 顱內(nèi)壓； 腦灌注壓

近年來重型顱腦創(chuàng)傷在我國交通事業(yè)、建筑事業(yè)快速發(fā)展下比例不斷增多，病死率高[1]。重型顱腦創(chuàng)傷后易出現(xiàn)高血壓、高體溫、顱內(nèi)壓（intracranial pressure，ICP）持續(xù)升高等癥狀，特別是高ICP，造成腦低灌注壓（cerebral perfusion pressure，CPP）的發(fā)生，致使腦血流量減少，進(jìn)而出現(xiàn)繼發(fā)性腦損傷，嚴(yán)重影響患者預(yù)后[2]。為此，加強(qiáng)顱腦創(chuàng)傷患者ICP動態(tài)監(jiān)測，保持灌注壓穩(wěn)定成為當(dāng)下研究的重點(diǎn)。近年來S100β、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）等生化標(biāo)志物在顱腦創(chuàng)傷的診斷、預(yù)后評估中發(fā)揮重要作用[3-4]。目前關(guān)于顱腦創(chuàng)傷后血清或腦脊液中S100β、ICP動態(tài)監(jiān)測研究較多，而關(guān)于顱腦創(chuàng)傷后S100β、NES動態(tài)變化與ICP、CPP之間的關(guān)系研究尚少。基于此，本研究通過線性回歸分析顱腦創(chuàng)傷后腦脊液中 S100β、NSE動態(tài)變化與ICP、CPP的關(guān)系，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

資料與方法

一、研究對象

回顧性分析武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院自2015年1月至2016年8月收治的60例顱腦創(chuàng)傷患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）GCS評分4～8分；（2）年齡20～65歲；（3）受傷4 h內(nèi)開始接受治療；（4）有明確頭部外傷史；（5）患者知情并同意行腦脊液S100β、NSE、ICP、CPP動態(tài)檢測。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他重要器官損傷、休克、顱內(nèi)感染性疾病者；（2）自身免疫性疾病、嚴(yán)重感染、凝血系統(tǒng)障礙、惡性腫瘤患者；（3）入院后3 d內(nèi)死亡者；（4）納入后與研究不符者；（5）相關(guān)資料不全者。其中男性38例，女性22例；年齡平均（35.46±10.24）歲；受傷原因：車禍 46例，高處墜落8例，跌傷6例；顱腦CT檢查顯示硬膜下血腫22例，硬膜外血腫12例，腦挫裂傷和（或）腦內(nèi)血腫26例。選擇50例同期健康體檢人員作為正常對照組，其中男性30例，女性20例，年齡平均（35.24± 10.36）歲。對以上2組年齡、性別行χ2檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。同時(shí)本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會同意，所有對象都在簽署知情同意書后入選。

二、方法

60例患者入院后4 h內(nèi)均給予腦室外引流管留置干預(yù)，對其ICP、CPP動態(tài)監(jiān)測，同時(shí)于傷后6、12、24、48、72 h分別采集患者腦脊液，通過酶聯(lián)免疫 吸 附 法 （enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）測定患者腦脊液中S100β及NSE水平。正常對照組人員只需采集1次腦脊液，通過ELISA法測定腦脊液S100β、NSE濃度。ELISA試劑盒購自Merck公司，依據(jù)試劑盒說明書執(zhí)行。另外，所有患者入院后及時(shí)給予顱腦創(chuàng)傷救治規(guī)范干預(yù)，通過鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛等方式維持ICP在20 mmHg（1 mmHg= 0.133 kPa）以下，同時(shí)需采取通氣等方法保持血?dú)舛趸挤謮海╬artial pressure of carbon dioxide，PaCO2）30～40 mmHg；抬高頭部30°～45°，保持血容量、血壓、含氧量正常。具體來說，ICP在20 mmHg以上，先給予腦脊液適當(dāng)釋放，加深鎮(zhèn)靜，或甘露醇脫水干預(yù)，經(jīng)上述處理后顱內(nèi)高壓仍不能緩解，則通過過度換氣法保持PaCO2在35 mmHg以下，給予去骨瓣減壓或內(nèi)減壓術(shù)等干預(yù)。若CPP在60 mmHg以下，除了上述顱內(nèi)高壓下降措施外，還需補(bǔ)充血容量，必要時(shí)通過血管活性藥物促使血壓上升。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS15.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，腦脊液中S100β、NSE及顱腦創(chuàng)傷患者ICP、CPP數(shù)值以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，各組間比較采用單因素方差分析；腦脊液S100β、NSE動態(tài)變化與ICP、CPP的相關(guān)性分析采用Spearman法，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、腦脊液中S100β、NSE、ICP、CPP動態(tài)變化監(jiān)測

顱腦創(chuàng)傷患者傷后 6、12、24、48、72 h腦脊液S100β、NSE水平均明顯高于正常對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；ICP、CPP水平均明顯高于正常對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 顱腦創(chuàng)傷患者傷后不同時(shí)間點(diǎn)腦脊液S100β濃度、神經(jīng)元特異性烯醇化酶濃度、顱內(nèi)壓、腦灌注壓水平比較

二、腦脊液S100β、NSE與ICP、CPP的關(guān)系

Spearman相關(guān)性分析顯示傷后24 h內(nèi)各時(shí)間點(diǎn)腦脊液S100β濃度與ICP正相關(guān)，而與CPP負(fù)相關(guān)，見表2；而傷后不同時(shí)間點(diǎn)腦脊液NSE水平與ICP正相關(guān)，與CPP負(fù)相關(guān)，見表3。

表2 腦脊液S100β與顱內(nèi)壓、腦灌注壓的關(guān)系

表3 腦脊液神經(jīng)元特異性烯醇化酶與顱內(nèi)壓、腦灌注壓的關(guān)系

討論

顱腦創(chuàng)傷后繼發(fā)性腦損傷發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，ICP升高，CPP降低，腦血流量減少，大量自由基釋放等均可導(dǎo)致繼發(fā)性腦損傷，進(jìn)一步損傷患者神經(jīng)組織，最終導(dǎo)致患者預(yù)后差。相比單純顱腦創(chuàng)傷患者其致殘率、致死率明顯上升[5]。為此及時(shí)發(fā)現(xiàn)、治療繼發(fā)性腦損傷對提高顱腦創(chuàng)傷患者救治成功率，改善其預(yù)后具有十分重要的意義。

近年來研究表明，S100β、NSE等蛋白、化學(xué)物質(zhì)參與繼發(fā)性腦損傷發(fā)生發(fā)展過程，上述物質(zhì)被稱為生物標(biāo)志物[6-7]。S100β屬于腦特異性蛋白，主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)垂體前葉細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中，具有神經(jīng)營養(yǎng)、調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)外鈣離子濃度、參與細(xì)胞膜分化、凋亡等多種生物學(xué)特性。S100β在正常人體腦脊液中濃度極低，在顱腦創(chuàng)傷后致使細(xì)胞內(nèi)S100β被釋放到細(xì)胞外，流至腦脊液，導(dǎo)致腦脊液中S100β水平顯著上升。陳潔波等[8]研究表明血清S100β水平對輕型顱腦損傷診斷有一定的作用，但不能作為其預(yù)后判斷指標(biāo)。外國學(xué)者研究表明S100β濃度與腦損傷程度線性相關(guān)[9]。 Goyal等[10]研究表明S100β蛋白可作為重型顱腦創(chuàng)傷患者預(yù)后評估標(biāo)志物。本研究對象均為重型顱腦損傷患者，結(jié)果顯示入院后不同時(shí)間點(diǎn)腦脊液S100β水平均比正常對照組高，表明腦脊液S100β對顱腦創(chuàng)傷早期病情判斷具有一定的作用，且本研究結(jié)果顯示腦脊液S100β上升峰值出現(xiàn)在傷后24 h內(nèi)，之后隨著時(shí)間延長，腦脊液S100β水平逐漸下降，這可能與患者病情有所好轉(zhuǎn)相關(guān)。

ICP主要用于顱內(nèi)高壓診斷，客觀性強(qiáng)、準(zhǔn)確率高，同時(shí)對顱腦創(chuàng)傷病情變化觀察，早期診治指導(dǎo)有重要意義[11]。相關(guān)研究表明CPP對顱腦創(chuàng)傷患者預(yù)后有顯著影響，CPP在70 mmHg以上能促使重型顱腦損傷患者腦灌注量增多，降低其病死率，改善其預(yù)后[12]。本研究結(jié)果顯示顱腦創(chuàng)傷后24 h內(nèi)患者腦脊液S100β水平與ICP正相關(guān)，與CPP負(fù)相關(guān)，而24 h后腦脊液S100β與ICP、CPP關(guān)系無顯著相關(guān)，這可能與腦外來S100β蛋白、血腦屏障動態(tài)變化等相關(guān)。

NSE分子量為80 000，理化性質(zhì)較穩(wěn)定，基本不受外界環(huán)境影響。NSE僅在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元胞漿中存在，在人腦皮層烯醇化酶中占2/5～13/20。糖酵解時(shí)，NSE能催化α磷酸甘油變成磷酸烯醇式丙酮酸，降解纖黏蛋白等血腦屏障基膜參與成分，造成血腦屏障異常，提高其通透性；一旦顱腦創(chuàng)傷則導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞代謝異常，致使NSE由胞質(zhì)釋放到細(xì)胞間隙與腦脊液中，進(jìn)而導(dǎo)致腦脊液中NSE水平顯著上升[13-14]。本研究結(jié)果顯示，重型顱腦損傷患者入院后不同時(shí)間點(diǎn)腦脊液NSE水平均比正常對照組顯著升高，且在72 h內(nèi)呈現(xiàn)逐漸上升趨勢，與李俊等[15]研究結(jié)果相符，可見腦脊液NSE可作為腦損傷程度判斷特異性指標(biāo)。同時(shí)Spearman相關(guān)性分析顯示不同時(shí)間點(diǎn)腦脊液NSE水平與ICP正相關(guān)，與CPP負(fù)相關(guān)。由此可推斷腦脊液NSE水平上升可作為高顱壓、低灌注壓期間神經(jīng)元損害評價(jià)重要標(biāo)志物。但本研究也存在一定的不足：尚未涉及輕中型顱腦損傷中血清S100β水平及NSE濃度，可能導(dǎo)致結(jié)果存在一定的偏倚。

綜上所述，顱腦創(chuàng)傷后腦脊液中S100β、NSE水平與ICP、CPP具有相關(guān)性，腦脊液中S100β、NSE水平可作為高顱壓、低灌注壓評價(jià)重要生物標(biāo)志物，加強(qiáng)其動態(tài)監(jiān)測對顱腦創(chuàng)傷病情及繼發(fā)性腦損傷判斷具有十分重要的意義。

[1] 劉寶鵬,代素敏.肺保護(hù)性通氣策略對重型顱腦損傷并呼吸衰竭患者腦灌注壓及腦氧代謝的影響[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志,2016,24(1)：118-120.

[2] Yuan Q,Liu H,Wu X,et al.Predictive value of initial intracranial pressure for refractory intracranial hypertension in persons with traumatic brain injury：a prospective observational study[J].Brain Inj,2013,27(6)：664-670.

[3] Koh SX,Lee JK.S100βas a marker for brain damage and blood brain barrier disruption following exercise[J].Sports Med,2014, 44(3)：369-385.

[4] Bohmer AE,Oses JP,Schmidt AP,et al.Neuron-specific enolase, S100β,and glial fibrillary acidic protein levels as outcome predictors in patients with severe traumatic brain injury[J]. Neurosurgery,2011,68(6)：1624-1631.

[5] 安翠紅,張小平,程愛國,等.顱腦損傷后血清S100β、NSE檢測的意義[J].醫(yī)學(xué)綜述,2015,21(19)：3489-3492.

[6] Yuan SM.S100 and S100β：biomarkers of cerebral damage in cardiac surgery with or without the use of cardiopulmonary bypass[J].Rev Bras Cir Cardiovasc,2014,29(4)：630-641.

[7] HajdukováL,Sobek O,PrchalováD,et al.Biomarkers of brain damage：S100B and NSE concentrations in cerebrospinal fluid--a normative study[J].Biomed Res Int,2015,2015：379071.

[8] 陳潔波,薛龍,葛嶺,等.輕型顱腦損傷后血清 S100β濃度與頭顱CT及預(yù)后的相關(guān)性研究[J].臨床神經(jīng)外科雜志,2015,12 (2)：111-113,117.

[9] Lange RT,Iverson GL,Brubacher JR.Clinical utility of the protein S100βto traumatic brain injury in the presence of acute alcohol intoxication[J].J head Trauma Rehabil,2012,27(2)：123-134.

[10] Goyal A,Failla MD,Niyonkuru C,et al.S100βas a prognostic bio-marke-r in outcome prediction for patients with severe traumatic brain injury[J].J Neurotrauma,2013,30(11)：946-957.

[11] Olson DM,Batjer HH,Abdulkadir K,et al.Measuring and monitoring ICP in Neurocritical Care：results from a national practice survey[J].Neurocrit Care,2014,20(1)：15-20.

[12] Rohlwink UK,Zwane E,Fieggen AG,et al.The relationship between intracranial pressure and brain oxygenation in children with severe traumatic brain injury[J].Neurosurgery,2012,70(5)：1220-1231.

[13] Kochanek PM,Dixon CE,Shellington DK,et al.Screening of biochemical and molecular mechanisms of secondary injury and repair in the brain after experimental blast-induced traumatic brain injury in rats[J].J Neurotrauma,2013,30(11)：920-937.

[14] Vos PE,Lamers KJ,Hendriks JC,et al.Glial and neuronal proteins in serum predict outcome after severe traumatic brain injury[J].Neurology,2004,62(8)：1303-1310.

[15] 李俊,劉紅朝,張剛利,等.重型顱腦損傷患者血清NSE檢測及其臨床意義[J].華中科技大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2011,40(2)：225-228.

Relationship between dynamic changes of cerebrospinal fluid S100β,NSE and intracranial pressure,cerebral perfusion pressure after TBI

Yu Zeqi1,Jiang Jipeng1,Dong Xiaoyu2,Wang

Jingyi3.1Neurology and Neurosurgery Hospital,Affiliated Hospital of Logistics College of Chinese People’s Armed Police Force,Tianjin 300162,China;2Medical Unit of Three Detachment of Beijing Armed Police Corps,Beijing 100621,China;3Departmentof Clinical Laboratory of Logistics University of Chinese People’s Armed Police Force,Tianjin 300309,China.

Yu Zeqi,Email:yuzeqidick@163.com

ObjectiveTo analyze the relationship between the dynamic changes of cerebrospinal fluid S100β,neuron specific enzyme (NSE)and intracranial pressure,cerebral perfusion pressure after traumatic brain injury (TBI).MethodsThe concentrations of S100βand NSE in cerebrospinal fluid of 60 patients were determined by enzyme-linked immunosorbent assay(ELISA)at 6, 12,24,48 and 72 h after TBI.The intracranial pressure (ICP)and cerebral perfusion pressure(CPP) were monitored.The relationship between cerebrospinal fluid S100β,NSE and ICP,CPP in cerebrospinal fluid was analyzed by Spearman correlation analysis.ResultsCerebrospinal fluid S100βshowed an increasign trend at 6,12 and 24 h after admission,but at 48 and 72 h,it was lower than at 24 h.What’s more,the concentrations of S100βin cerebrospinal fluid at different time points were significantly higher than those in control group(P＜0.05).Cerebrospinal fluid and intracranial pressure showed an increasing trend,while CPP showed a decreasing trend at 6,12,24,48 and 72 h after admission.Compared with the normal group,there were significant differences(P＜0.05);Spearman correlation analysis showed that S100βwas positively correlated with ICP in cerebrospinal fluid at 24 h after traumatic brain injury,and negatively correlated with CPP(P＜0.05),while NSE levels were positively correlated with ICP at differenttime points,and negatively correlated with CPP(P＜0.05).ConclusionThe levels of S100β,NSE in cerebrospinal fluid are closely related to ICP and CPP,and the dynamic monitoring of these indexes is beneficialto the diagnosis and treatmentofsecondary brain injury.

Traumatic brain injury; S100β; Neuron-specific enolase; Intracranial pressure; Cerebral perfusion pressure

2017-05-03）

（本文編輯：張麗）

10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2017.03.002

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（31200809）；武警部隊(duì)后勤科研項(xiàng)目（WJHQ2012-20）；軍隊(duì)技術(shù)產(chǎn)品研究重大項(xiàng)目（AWS15J001）；天津市科技計(jì)劃項(xiàng)目（15ZXLCSY00040）

300162 天津，武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院腦科醫(yī)院1；100621 北京，北京武警總隊(duì)三支隊(duì)衛(wèi)生隊(duì)2；300309 天津，武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科3

于澤奇，Email：yuzeqidick@163.com

于澤奇,江繼鵬,董曉煜,等.顱腦創(chuàng)傷后腦脊液S100β、NSE動態(tài)變化與顱內(nèi)壓、腦灌注壓的關(guān)系分析[J/CD].中華神經(jīng)創(chuàng)傷外科電子雜志,2017,3(3)：132-135.